Stérols végétaux en 2012 : actualités • Le pour et le contre au … · Correspondances en...

Attention, l’objectif de cette publication est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique.Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication, qui sont garants de l’objectivité de cette publication.

Ce numéro a été réalisé avec le soutien de

• Stérols végétaux en 2012 : actualités

• Le pour et le contre au travers des récentes études

Rédaction :Dr Jean-Philippe Madiou

(Paris)

D’après le colloque scientifi que Les stérols

végétaux en 2012 (27 janvier 2012,

Maison de la recherche - Paris)

Société éditrice : EDIMARK SASCPPAP : 0417 T 81756 - ISSN : 2100-9619

Suppl. au Vol. XVI - n° 7septembre 2012

S U P P L ÉM E N T

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Supplément au vol. XVI - n° 7 - septembre 20122

S o m m a i r e

Correspondancesen MétabolismesHormones Diabètes et Nutrition

Directeur de la publicationClaudie Damour-Terrasson

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• Stérols végétaux en 2012 : actualités

• Le pour et le contre au travers des récentes études

3 Avant-propos

4 Prise en charge de l’hypercholestérolémie : quelles actualités ?D’après la communication du Pr E. Bruckert

5 Quels niveaux de preuve de l’intervention nutritionnelle sur les lipides circulants ? D’après les communications du Pr S. Czernichow et du Pr P. Legrand

7 Effets des stérols/stanols dans les modèles animauxD’après les communications du Dr J.M. Lecerf et du Dr B. Hansel

9 Effets des phytostérols/stanols sur les lipides circulantsD’après la communication du Dr E.A. Trautwein

11 Stérols végétaux et risque cardiovasculaireD’après les communications du Dr B. Genser et du Dr O. Weingärtner

12 Les stérols végétaux sont-ils à recommander dans la prise en charge du patient hypercholestérolémique ?D’après les communications du Pr J. Ferrières et du Pr B. Vergès

14 Faisabilité d’une étude d’intervention avec les stérols/stanols. Quels critères de jugement ? Quels effectifs ?D’après la communication du Dr J. Dallongeville

16 Conclusion

Les articles publiés dans “Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.

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© octobre 1997 - Edimark SASImprimé en France – SPEI - 54272 Essay-lès-Nancy – Dépôt légal : à parution

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Supplément au vol. XVI - n° 7 - septembre 2012 3

A v a n t - p r o p o s

S ous la présidence du Pr J. Chapman (Institut de cardiologie-métabolisme-nutrition, Inserm-UPMC UMR-S939, CHU

de la Pitié-Salpêtrière, Paris), ce colloque scien-tifi que, organisé avec le soutien de Danone, Unilever et Lesieur, a eu lieu le 27 janvier 2012, à la Maison de la recherche, à Paris. Du fait de son public composé de cardiologues, de diabétologues et d’endocrinologues-nutrition-nistes, ce colloque a permis de faire un point complet sur les données disponibles en 2012 pour les stérols végétaux. Afi n de favoriser l’interactivité avec les participants, les débats

(“pour” ou “contre”) ont été privilégiés : niveaux de preuve de l’intervention nutritionnelle sur les lipides circulants, eff ets des stérols/stanols dans les modèles animaux, stérols végétaux et risque cardiovasculaire, intérêt dans la prise en charge du patient hypercholestérolémique. Un point a également été fait sur la prise en charge de l’hypercholestérolémie, les eff ets des stérols/stanols sur les lipides circulants et la faisabilité d’une étude d’intervention (bénéfi ce des stérols/stanols sur la survenue d’événements coronaires majeurs).

Under the chairmanship of Prof. John Chapman (Institute of Cardiology-Metabolism-Nutrition, INSERM-UPMC UMR-S939, Pitié Salpétrière, Paris), this scientifi c symposium organised with the support of Danone, Unilever and Lesieur took place in Paris on 27 January 2012 in the Maison de la Recherche (Paris 7th district). With an audience comprised of cardiologists, diabetologists, endo-crinologists and nutritionists, this symposium made a complete update on infor-mation on plant sterols/stanols in 2012. To promote interactivity with attendees, debates (“for” or “against”) were organised: levels of evidence of nutritional intervention on blood lipids, eff ects of plant sterols/stanols in animal models, plant sterols and cardiovascular risk, and their utility in the management of patients with hypercholesterolaemia. An update was also provided on management of hypercholesterolaemia, the eff ects of plant sterols/stanols on blood lipids and on the feasibility of an interventional trial (benefi t of plant sterols/stanols on the occurrence of major coronary events).


D epuis une trentaine d’années, le rôle du choles-térol dans la genèse de l’athérothrombose a été établi pas à pas, grâce aux modèles génétiques

humains, aux données de l’épidémiologie observation-nelle et – surtout – grâce aux études d’intervention, avec un impact majeur des résultats de l’étude 4-S. La prise en charge de l’hypercholestérolémie est un élément central de la prévention cardiovasculaire qui repose sur une stratégie coordonnée, associant des recomman-dations nationales ou internationales pour améliorer le style de vie et une prise en charge médicamenteuse. Les arguments justifi ant la lutte contre l’hypercholes-térolémie proviennent de données épidémiologiques ayant démontré un lien fort et indépendant entre LDL-cholestérol (LDL-c) et risque cardiovasculaire, des études sur les maladies génétiques (rôle protecteur des hypocholestérolémies familiales et rôle athérogène des formes monogéniques hypercholestérolémiques) et de

Prise en charge de l’hyper-cholestérolémie : quelles actualités ?D’après la communication du Pr E. Bruckert, Inserm UMR-S939, CHU de la Pitié-Salpêtrière, Paris.

la démonstration du fait que les mesures thérapeutiques diminuant le LDL-c entraînent une diminution du risque vasculaire (1), avec un niveau de preuve très élevé pour les statines. Les dernières Recommandations propo-sées à la fois par la Société européenne de cardiologie (ESC) et la Société européenne d’athérosclérose (EAS) [tableau I] représentent un niveau considérable de mise à jour sur l’épidémiologie, la diététique et la prise en charge médicamenteuse. Ces Recommandations insistent tout particulièrement sur l’importance de la diététique (diminution des apports en sel, intérêt des apports en oméga 3, aliments enrichis en phytostérols/stanols, etc.) et des modifi cations des habitudes de vie (activité physique, arrêt de l’alcool, etc.). Elles mettent également au centre de la stratégie l’évaluation du risque cardiovasculaire calculé par l’équation de SCORE, avec un calcul pour les pays à haut risque (Nord de l’Europe) et ceux à bas risque (dont la France). Le haut risque correspond à un risque calculé de mortalité supérieur à 5 % à 10 ans (entre 1 et 5 % pour le risque intermédiaire, et inférieur à 1 % pour le bas risque). Pour les patients à risque intermédiaire, ce niveau cible de LDL-c est désormais à 1,15 g/l.Enfi n, une méta-analyse très récente des données indi-viduelles de 257 384 personnes ayant eu une mesure des facteurs de risque à 45, 55, 65 et 75 ans montre que la probabilité de survenue d’événements cardiovascu-laires sur la vie d’un homme de 45 ans ayant plus de 2 facteurs de risque majeurs est de 49,5 % (3). ■

Tableau I. Recommandations européennes EAS/ESC 2011 (d’après [2]).

Risque Cible thérapeutique Classe de recommandation

Niveau de preuve

Très haut risque LDL-c ≤ 0,70 g/l ou une baisse d’au moins 50 % doit être obtenue si la cible n’est pas atteignable

I A

Haut risque LDL-c ≤ 1,00 g/l IIa A

Risque modéré LDL-c ≤ 1,15 g/l IIa C

1. Law MR et al. Br Med J 2003;326(7404):1423. 2. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemia. Eur Heart J 2011;32(14):1769-818.

3. Berry JD et al. N Engl J Med 2012;366(4):321-9.

R é f é r e n c e s


S. Czernichow a rappelé que plusieurs interven-tions nutritionnelles modifi ant les habitudes alimentaires ont montré un bénéfi ce sur le

développement des maladies coronariennes. Chez les enfants, l’étude randomisée STRIP (Special Turku coro-nary Risk factor Intervention Project), réalisée auprès de 1 062 enfants, a montré qu’une intervention précoce, dès l’âge de 7 mois, ciblée sur la diminution des apports en acides gras saturés (AGS) et du cholestérol (apports < 200 mg/j) apporte un bénéfi ce sur le taux sanguin de cholestérol et de LDL-c à l’âge de 14 ans (fi gure 1) [1].Concernant les eff ets de la perte de poids, une méta-analyse de 14 études (cohortes ou essais randomisés) montre, pour un suivi maximum de 2 à 3 ans, une baisse de 1,3 % de la cholestérolémie totale par kilo de poids (2). Les pertes de poids maintenues pendant plus de 3 ans n’étaient en revanche pas associées à un bénéfi ce sur la cholestérolémie… L’analyse des don-nées de perte de poids après chirurgie bariatrique dans l’obésité sévère ou massive réalisée dans l’étude SOS (Swedish Obese Study) retrouve à 2 ans un important bénéfi ce sur la cholestérolémie (mais qui n’est plus retrouvé à 10 ans de suivi…) [fi gure 2, p. 6] (3).Une méta-analyse récente portant sur 559 sujets et évaluant le bénéfi ce d’une activité physique encadrée ainsi que d’une modifi cation des habitudes alimentaires (apports en cholestérol ramenés à moins de 300 mg/jour, régime riche en fi bres et pauvre en AGS) a quant à elle montré une baisse de 7,5 % du cholestérol total et de 7,2 % du LDL-c, sans eff et sur le HDL-c (4). Enfi n, une méta-analyse portant sur 2 650 sujets en surpoids ou obèses a montré que le régime “méditerranéen” était plus effi cace à 2 ans que les régimes pauvres en lipides sur le contrôle de l’hypercholestérolémie, mais avec une variabilité interindividuelle élevée (5).Dans la communication suivante, le Pr Philippe Legrand est revenu sur les diffi cultés rencontrées dans l’établis-sement des recommandations en nutrition lipidique et sur les limites du “tout RCT” (Randomized placebo Controlled Trials). Un exemple en est représenté par les besoins en acide linoléique, âprement débattus actuellement aux États-Unis. L’usage exclusif des RCT

Figure 1. Évolution des taux de cholestérol total et de LDL-c dans les diff érents bras de l’étude (d’après [1]).

4,0

Intervention fillesContrôle fillesIntervention garçonsContrôle garçons

Sexe p < 0,001Groupe p < 0,001Âge p < 0,001Sexe groupe p = 0,043Sexe âge p < 0,001Groupe âge p < 0,001

7 mois

13 mois

2 ans3 ans4 ans5 ans

7 ans

9 ans10 ans11 ans12 ans13 ans14 ans

3,5

Âge

Sérum cholestérol total

mm

ol/l 4,5

5,0

2,50

Intervention fillesContrôle fillesIntervention garçonsContrôle garçons

Sexe p < 0,001Groupe p < 0,001Âge p < 0,001Sexe âge p = 0,015

5 ans

7 ans

9 ans10 ans11 ans12 ans13 ans14 ans

2,25

Âge

LDL

mm

ol/l

3,25

3,00

2,75

3,50

Quels niveaux de preuve de l’intervention nutritionnelle sur les lipides circulants ?D’après les communications du Pr S. Czernichow, CHU Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, et du Pr P. Legrand, INRA, Rennes.

pour établir des recommandations et la non-prise en compte des études épidémiologiques (cohortes), des études chez l’animal et des études expérimentales ne sont pas appropriés au domaine de la nutrition, où l’usage d’un groupe no intake contrôle n’est pas pos-sible – ni éthique – pour démontrer une relation de cause à eff et (du type carence ou défi cit). Appliquer une logique de médicament à un nutriment (fi gure 3, p. 6) revient à ignorer une grande partie de sa biologie et à se limiter à une approche thérapeutique ciblée alors que les nutriments ont de nombreuses autres fonctions dans l’organisme.


Figure 2. Évolution du bilan lipidique à 2 et 10 ans dans l’étude SOS (d’après [3]).

20

30

10

02 ans

Contrôle Chirurgie

22

8

27

17

10

26

3

2427 27

30

10 ans 2 ans 10 ans 2 ans 10 ans

Hypertriglycéridémie HDL-c bas Hypercholestérolémie

Incid

ence

(pat

ient

s, %

)

40

50

Nombre de patients

Contrôle 801 281 1 174 440 596 188

Chirurgie 731 225 1 293 431 504 135

Odds-ratio 0,29 0,61 0,21 0,57 1,27 1,16

IC95 0,21-0,41 0,39-0,95 0,14-0,32 0,29-1,15 0,95-1,69 0,69-1,95

p < 0,001 0,03 < 0,001 0,12 0,11 0,57

Face à ces diffi cultés récurrentes, la récente expertise collective menée par l’ANSES pour défi nir les apports nutritionnels conseillés (ANC) en acides gras propose une démarche novatrice qui cible les sujets en bonne santé et vise le maintien de celle-ci. Les besoins phy-siologiques en acides gras ont tout d’abord été consi-dérés, puis leur intérêt en termes de prévention des pathologies a été évalué : les ANC sont la synthèse de ces 2 étapes. La démarche qui a guidé ce travail implique l’examen sans exclusion de tous les types d’études, allant des études d’intervention et des études épidémiologiques (cohortes) chez l’homme aux études chez l’animal et aux modèles cellulaires, afi n de garantir le support scientifi que le plus complet et de réduire le risque d’erreur nutritionnelle. Les stérols végétaux constituent un cas d’école intéressant pour alimenter ces débats médicament/nutriment : vu la dose massive non nutritionnelle requise pour un eff et modeste sur un marqueur (LDL-c), ils se rattachent plus à une logique de médicament et devraient donc être évalués parl’AFSSAPS et distribués en pharmacie… Ils représentent un cas unique de surdosage, avec des doses multipliées par 10 ou 20 par rapport aux apports naturels, pour un bénéfi ce qui demeure à prouver sur les événements cliniques (critères durs). Demeurent également de nombreuses questions quant aux risques à plus long terme de l’administration de telles doses. ■

Figure 3. Les diffi cultés de l’application d’une logique de médicament à un nutriment.

Pharmacologie

Statines Facteurs nutritionnels multiples

Cholestérol LDL Cholestérol LDL

Événements cliniques (y compris mortels)

Nutrition

?

?

1. Niinikoski H et al. Circulation 2007;116(9):1032-40.

2. Aucott L et al. Obesity Reviews 2011;12(5):e412-25.

3. Sjöström L et al. N Engl J Med 2007;351(8):748-52.

4. Kelley GA et al. BMC Med 2011;9:74.

5. Nordmann AJ et al. Am J Med 2011;124(9):841-51.



Eff et délétère ?D’après la communicationdu Dr J.M. Lecerf, Institut Pasteur, Lille.Plusieurs études ont évalué l’eff et des phytostérols/stanols sur le développement de l’athérosclérose dans des modèles animaux : dans un modèle d’athérogenèse (souris défi ciente en apo E), l’adjonction de phytostérols a permis une réduction allant jusqu’à 50 % de la taille des lésions aortiques, le plus souvent associée à une diminution marquée (30 à 50 %) des concentrations de cholestérol total, VLDL et LDL (1). Dans ce même modèle, les phytostérols ne permettent pas une régres-sion de l’athérosclérose installée, mais une moindre progression de la taille des lésions (2). Des observa-tions comparables ont été réalisées chez la souris ou le lapin défi cients en récepteurs aux LDL et chez le lapin ou le hamster devenus hypercholestérolémiques par l’alimentation. En revanche, l’eff et sur les marqueurs intermédiaires ou sur les mécanismes impliqués dans l’athérosclérose (oxydation des LDL, infl ammation, dys-fonction endothéliale) est inconstant ou absent. Dans un modèle expérimental de sitostérolémie animale (souris knock out pour ABC G5/G8) avec des concentra-tions 20 fois plus élevées de phytostérols plasmatiques, aucune lésion aortique n’a été observée, quelle que soit l’alimentation, et il n’y avait pas de diff érence en termes de surface aortique lésionnelle avec les animaux ayant en plus une hypercholestérolémie par défi cit en récepteurs aux LDL (3). Pourtant, chez l’homme porteur d’une sitostérolémie avec des concentrations plasmatiques 50 fois supérieures à la normale dans sa forme homozygote, le risque cardiovasculaire est très élevé, avec une athérosclérose précoce. Il s’agit là d’un exemple de modèle animal non transposable à l’homme (fi gure 4).Les données sur la déformabilité et la fragilité des globules rouges par remplacement partiel du choles-térol des membranes cellulaires mis en évidence dans des modèles particuliers (rats HSRSP spontanément hypertendus et à risque d’accident vasculaire céré-bral) ont montré une augmentation nette de la rigidité membranaire des globules rouges et une réduction de l’espérance de vie des animaux liées à une augmenta-tion des accidents cérébraux hémorragiques (4-6). Ces résultats ne peuvent certes pas non plus être extrapolés

à l’homme, mais incitent toutefois à la prudence. Enfi n, les données sur l’accumulation cérébrale des phyto-stérols chez l’animal (7, 8) nécessitent également des recherches complémentaires. Elles pourraient concer-ner des sujets porteurs de défi cits en récepteurs aux LDL, de mutations et/ou de polymorphismes pour ABC G5/G8.

Eff et bénéfi que ?D’après la communication du Dr B. Hansel, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.L’effet d’une supplémentation en phytostérols sur l’appareil cardiovasculaire a été étudié chez l’animal de manière extensive, et plus de 30 études ont été publiées, réalisées avec diff érents modèles expérimen-taux (modèles traditionnels dès le début du XXe siècle, puis animaux génétiquement sélectionnés, et enfi n génétiquement modifi és) [fi gure 5, p. 8].Les données initiales obtenues dans des modèles de lapins et de poulets montraient, dans la plupart des cas, une inhibition de l’athérogenèse associée à la consom-mation de phytostérols (9). Des travaux plus récents réalisés chez le rat, la souris, le lapin ou le hamster (1, 2) ont confi rmé ces résultats, même si certaines études aboutissent à des résultats contradictoires. Une étude

Figure 4. Modèle expérimental de sitostérolémie animale (d’après [3]).

Sur l’athérosclérose dans le modèle de défi cit en ABC G5/G8

Souris KO pour ABC G5/G8

Modèle expérimental de sitostérolémie animale

Concentrationsde phytostérolsplasmatiques

Mais pas de lésion aortique

Alors que chez l’homme : sitostérolémie associée à une athérosclérose

Le modèle animal n’est pas toujours transposable à l’homme

> 20 fois / type sauvage

ATVB 2004;24:2326-32

Effets des stérols/stanols dans les modèles animaux


Figure 5. Les modèles animaux de l’athérosclérose.

Les modèles animaux de l’athérosclérose

Modèles traditionnelsDès le début du XXe siècle

Peu d’athérosclérosePigeon, cochon, lapin… Animaux génétiquement

sélectionnésLapin Watanabe : défi cit du LDL-R

Modèle d’hypercholestérolémie familiale

Souris C57BL/6“ressemblances avec l’athérosclérose humaine”

Souris défi citaire en apo EAthérosclérose proche de la forme humaine

Animaux génétiquement modifi és

Souris KO apo E

Buja et al. Eur Heart J 1990

a évalué l’impact d’une augmentation plasmatique des phytostérols associée ou non à une statine sur la taille et la sévérité des lésions athérosclérotiques de souris très hypercholestérolémiques défi cientes pour le LDL-récepteur (10). Les résultats montrent une baisse du cholestérol plasmatique semblable dans les groupes stérols + statine et stanols + statine (– 39 % et – 41 %) et supérieure à celle observée dans le groupe statine seule (– 22 %). L’augmentation des phytostérols plas-matiques était plus marquée dans le groupe stérols + statine, atteignant des taux 4 à 11 fois supérieurs à ceux du groupe stanols + statine (fi gure 6).Une moindre formation ou progression des lésions a été observée dans tous les groupes de souris, mais elle était plus prononcée en cas d’association d’une statine avec des stérols ou des stanols végétaux : – 57 % sous atorvastatine, – 99 % sous atorvastatine + phytostérols et – 99 % sous atorvastatine + phytostanols (p < 0,05

Figure 6. Eff et des stérols végétaux sur l’athérosclérose chez la souris défi ciente en LDL-R : taux plasmatiques de phytostérols/stanols (d’après [10]).

1,0

0Contrôle

Sitostérol

Stanols végétaux

Stérols végétaux

Statine Stanols végétaux

+ statine

Stérols végétaux

+ statine

2,0

3,0

11 fois plus élevé vs contrôle

2,0

0Contrôle

Campestérol

Stanols végétaux

Stérols végétaux


+ statine

Stérols végétaux

+ statine

Contrôle Stanols végétaux

Stérols végétaux


+ statine

Stérols végétaux

+ statine

Contrôle Stanols végétaux

Stérols végétaux


+ statine

Stérols végétaux

+ statine

4,0

6,0


0,02

0

Sitostanol

0,04

0,06


0,03

0

Campestanol

0,06

0,09



versus statine seule). L’association de phytostérols/stanols apporte ainsi un bénéfi ce supplémentaire à celui de la statine. Sur la question de la régression des plaques préexistantes, les résultats sont plus nuancés : la même équipe, dans une seconde série d’expérimen-tations, a montré une réduction des lésions et de la sévérité des lésions induites par une alimentation athé-rogène de 33 semaines sous l’association phytostérols/stanols + atorvastatine (10). Une autre étude réalisée chez la souris apo E défi ciente a en revanche montré que la supplémentation en phytostérols ne fait pas signifi cativement régresser l’athérosclérose induite en 25 semaines (2). Enfi n, certains travaux récents ne confi rment pas le rôle protecteur des phytostérols sur

la paroi vasculaire, avec, chez des souris sauvages, une altération de la fonction endothéliale et une aggra-vation des lésions artérielles cérébrales provoquées expérimentalement, même si, dans cette étude, la cholestérolémie des souris supplémentées en stérols végétaux n’était pas modifi ée par rapport aux animaux témoins, ce qui est inhabituel dans ce type de modèle animal (11). Au total, l’ensemble des données dispo-nibles est plutôt en faveur d’un eff et anti-athérogène de la supplémentation en stérols végétaux chez l’animal : l’extrapolation de ces résultats à l’homme demeure délicate car, contrairement à ce dernier, la plupart des espèces animales étudiées ne développent pas spon-tanément d’athérome. ■

1. Moghadasian MH et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17(1):119-26.

2. Moghadasian MH et al. Life Sci 1999;64(12):1029-36.

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10. Plat J et al. J Lipid Res 2006;47(12):2762-71.

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Effets des phytostérols/stanols sur les lipides circulantsD’après la communication du Dr E.A. Trautwein, Unilever Recherche & Développement, Vlaardingen, Pays-Bas.

L es phytostérols/stanols (PS) sont naturellement retrouvés dans les huiles végétales, les céréales, les noix, les légumes, les fruits et dans certains

aliments enrichis en PS (margarines, produits laitiers). La consommation journalière moyenne dans une alimenta-tion classique (Ouest de l’Europe) est de 200 à 300 mg, et de 500 mg à 1 g pour un régime de type végétarien. Pour obtenir un eff et hypocholestérolémiant, la dose recom-mandée se situe aux alentours de 2 g/jour. L’action des PS sur le cholestérol est connue depuis les années 1950, où ils ont été utilisés comme traitement médicamenteux de l’hypercholestérolémie, mais ce n’est que depuis le milieu des années 1990 qu’ils sont présents dans de nombreux aliments enrichis en PS. Plus de 120 études cliniques ont démontré chez l’homme leur eff et sur le cholestérol total et le LDL-c, sans que cela se traduise par un eff et sur le HDL-c. Récemment, plusieurs méta-analyses ont montré qu’une dose d’environ 2 g/jour permettait de diminuer de 9 à 10 % les concentrations plasmatiques de LDL-c (1-3) [fi gure 7].

Figure 7. Une diminution de 9 à 10 % des concentrations plasmatiques de LDL-c est observée avec une dose moyenne de 2,15 g/jour de phytostérols (d’après [3]).

– 20

– 15

– 25

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Dose (g/j)

Variation estimée du LDL-cVariation observée du LDL-c

Méta-analyse sur 84 études chez l’humain – 141 bras d’étude

Diminution du LDL-c (données poolées) : – 0,34 mmol/l (IC95

: – 0,36 à – 0,31) ou – 9 % pour une dose moyenne de phytostérols de 2,15 g/j (extrêmes : 0,45-9 g/j)

Varia

tion

du L

DL-c

(%)

– 10

– 5


1. Katan MB et al. Mayo Clin Proc 2003;78(8):965-78.

2. Abumweiss SS et al. Food Nutr Res 2008;52.doi:10.3402/fnr.v52i0.1811. Epub 2008 Aug 18.

3. Demonty I et al. J Nutr 2009;139(2):271-84.

4. Moruisi KG et al. J Am Coll Nutr 2006;25(1):41-8.

5. Baker WL et al. Diabetes Res Clin Pract 2009;84(2):e33-7.

6. Talati R et al. J Am Diet Assoc 2010;110(5):719-26.

7. Scholle JM et al. J Am Coll Nutr 2009;28(5):517-24.

8. Nigon F et al. Clin Chem Lab Med 2001;39(7):634-40.

9. Lin X et al. Circulation 2011;124(5):596-601.

10. Doornbos AM et al. Eur J Clin Nutr 2006;60(3):325-33.

11. Wolfs M et al. Food Chem Toxicol 2006;44(10):1682-8.

12. DeJong A et al. Eur J Clin Nutr 2008;62(2):263-73.

13. Jenkins DJ et al. Am J Clin Nutr 2005;81(2):380-7.

14. Jenkins DJ et al. Am J Clin Nutr 2006;83(3):582-91.

15. Demonty I et al. Eur J Nutr 2012;in press.


Figure 8. Un eff et comparable sur le LDL-c, qu’il s’agisse de phytostérols ou de phytostanols (d’après [6]).

0 25

DeJong, 2008Kratz, 2007

Hallikainen, 2006Noakes, 2005

Ketomaki, 2004O’Neill, 2004 (stanol bas)

O’Neill, 2004 (stanol haut)Noakes, 2002

Vanstone, 2002Nestel, 2001

Hallikainen, 2000Jones, 2000

Weststrate, 1998Miettinen, 1994 (stanol)

Miettinen, 1994 (stanol ester)

Différence moyenne pondérée poolée = – 0,354562 (IC95

= – 2,984949 ; 2,275826)

LDL-cholestérol

Méta-analyse de 14 études réalisées chez l’humain comparant stérols et stanols végétaux (531 sujets ; 3 à 16 semaines ; 0,6 à 3,3 g de phytostérols par jour)

50– 50 – 25

analyse de 5 études) [5]. Une méta-analyse de 14 études (531 patients, durée de 3 à 6 semaines avec des doses de PS de 0,6 à 3,3 g/jour) a par ailleurs montré un eff et comparable sur le LDL-c, qu’il s’agisse de phytostérols ou de phytostanols (fi gure 8) [6].Leur eff et hypocholestérolémiant est additif lorsqu’ils sont administrés en association avec les statines (7) et les fi brates (8), mais la synergie d’action avec l’ézétimibe n’a pu être démontrée (9). Il est également préférable de consommer les PS au moment des repas, avec une meilleure effi cacité sur la diminution du LDL-c (10). On dispose actuellement d’études d’intervention réa-lisées sur des eff ectifs importants (cohortes de 2 379 et 4 505 sujets) avec un recul allant jusqu’à 5 ans et qui ont montré une diminution à long terme de 5 % du cholestérol total et de 6 % du LDL-c pour une consom-mation estimée de 1,3 g de PS/jour (11, 12). L’étude PORTFOLIO, qui évaluait un régime enrichi en PS (2 g/j), en fi bres (20 g/j), en protéines végétales (42 g/j) et en noix (28 g/j), a quant à elle montré des diminutions du LDL-c allant jusqu’à 30 % en 1 mois et de 13 à 20 % à 1 an en fonction du degré de compliance des sujets (13, 14). L’eff et des PS sur la diminution des triglycé-rides demeure en revanche modeste (– 0,12 mmol/l en moyenne), avec une diminution fonction du niveau initial de la triglycéridémie, allant de – 0,006 (niveau initial à 0,99 mmol/l) à – 0,18 mmol/l (niveau initial à 1,90 mmol/l) [15]. Il est par ailleurs constaté une augmentation des concentrations plasmatiques en sitostérol et en campestérol après prise de PS (aug-mentations de 60 à 100 %). D’ores et déjà, plusieurs Recommandations internationales (NCEP ATP III, AHA et ESC/EAS) ont intégré la prise d’aliments enrichis en PS dans leur approche diététique. ■

Cet eff et bénéfi que a également été démontré dans les formes familiales d’hypercholestérolémie, avecdes diminutions de 10 à 15 % du LDL-c dans une méta-analyse de 4 études (4) ainsi que chez les patients diabétiques (diminution de 10 % dans une méta-


Stérols végétaux et risque cardiovasculaire

Revue systématique et méta-analyse des études épidémiologiquesD’après la communication du Dr B. Genser, Heidelberg, Allemagne.Une revue systématique et une méta-analyse des études épidémiologiques évaluant l’impact des concentra-tions plasmatiques de sitostérol et de campestérol sur le risque cardiovasculaire ont été présentées (1). Une recherche systématique a été réalisée dans les bases de données Medline (de 1950 à avril 2010), Embase (de 1996 à avril 2010) et Cochrane : 17 études ont été retenues pour un total de 11 182 participants. Deux méta-analyses ont été eff ectuées selon un principe conceptuel :

✓ une analyse du ratio de risque (RR) de maladie car-diovasculaire portant sur 8 études, en respectant les quartiles de distribution des concentrations en stérols plasmatiques ;

✓ une analyse portant sur 15 études et concernant les diff érences moyennes standardisées (SMD) entre les cas de maladie cardiovasculaire et les contrôles. Les résul-tats (tableau II) ne montrent pas de relation évidente entre les concentrations plasmatiques de sitostérol et de campestérol (concentrations absolues ou ratios par rapport au cholestérol total – CT) et le risque accru de survenue de maladies cardiovasculaires.

Résultats d’HomburgD’après la communication du Dr O. Weingärtner, Homburg, Allemagne.La sitostérolémie est une maladie autosomale récessive caractérisée par une mutation des transporteurs ABCG5/ABCG8 responsable d’une augmentation de l’absorption

et d’une diminution de l’excrétion des stérols végétaux, avec des concentrations plasmatiques multipliées par 20 environ (2, 3). Cette maladie a pour conséquences l’apparition de xanthomes et d’une athérosclérose pré-coce et sévère avec sténoses serrées de l’aorte et décès précoce d’origine cardiovasculaire. Une étude épidémio-logique récente, réalisée selon le principe des genome wide association studies chez 13 764 patients coronariens versus 13 860 sujets contrôle, a mis en évidence une association entre des concentrations plasmatiques élevées de campestérol (sujets porteurs de mutation du transporteur ABCG8) et la survenue d’événements cardiovasculaires (4). Les sujets consommateurs régu-liers de phytostérols présentent une augmentation des concentrations de phytostérols plasmatiques et au niveau des valves cardiaques (5). Dans une étude réalisée chez 82 patients porteurs d’une sténose ser-rée de l’aorte, une association signifi cative (r = 0,524 ; p < 0,0005) a été retrouvée entre des concentrations de stérols dans les valves aortiques et des concentrations plasmatiques élevées en campestérol chez 10 patients consommateurs réguliers de margarine enrichie en PS (5). Enfi n, l’étude PROCAM a montré, dans l’analyse d’un sous-groupe de 159 hommes coronariens versus 318 hommes témoins, une augmentation du risque d’événement coronaire à 10 ans chez des patients pré-sentant des concentrations plasmatiques élevées en sitostérol (> 0,21 mg/dl) [fi gure 9, p. 12] : le RR est de 1,8 (p = 0,014) pour les sujets dans le quartile supérieur de sitostérolémie versus les 3 autres quartiles. Chez les sujets avec un risque cardiovasculaire supérieur à 20 % à 10 ans, les taux élevés de sitostérol sont associés à un surrisque (RR = 3 ; p = 0,032) [6].Pour le Dr Weingärtner, la prudence doit rester de mise avec les stérols végétaux : il en veut pour preuve la posi-

Tableau II. Résultats de la méta-analyse (d’après [1]).

Exposition Nombre d’études

RR IC95 p Nombre d’études

SMD IC95 p

CampestérolConcentrationsRatio/CT

26

1,021,19

0,94-1,090,94-1,50

0,6750,150

715

0,090,02

– 0,10-0,28– 0,10-0,14

0,3680,770

SitostérolConcentrations Ratio/CT

38

1,060,94

0,84-1,340,68-1,31

0,6440,730

614

0,090,01

– 0,12-0,29– 0,09-0,12

0,4000,837


tion du NHS (National Institute for Health and Clinical Excellence) au Royaume-Uni, qui, à la diff érence des Recommandations américaines et européennes, ne les préconise pas en prévention primaire chez les patients dyslipidémiques et demande des études complémen-taires sur une durée d’au moins 2 ans et avec des critères de jugement clinique appropriés. ■

Figure 9. Étude PROCAM – risque d’événement coronaire à 10 ans en fonction de la sitostérolémie plasmatique (d’après [6]).

5,0

10,0

0,0< 10 10-20 > 20

Sitostérolémie bassse(< 0,21 mg/dl)

Sitostérolémie élevée(> 0,21 mg/dl)

* p = 0,032

1,0 1,42,9

4,25,8

17,2*

Haza

rd-ra

tios

15,0

20,0

1. Genser B et al. Eur Heart J 2012;33(1):444-51.

2. Bhattacharyya AK et al. J Clin Invest 1974;53(4):1033-43.

3. Stalenhoef AF. N Engl J Med 2003;349(1):51.

4. Teupser D et al. Circ Cardiovasc Genet 2010;3(4):331-9.

5. Weingärtner O et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51(16):1553-61.

6. Assmann G et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006;16(1):13-21.


Les stérols végétaux sont-ils à recommander dans la prise en charge du patient hypercholestérolémique ?

Figure 10. Les stratégies de prévention – stratégie populationnelle et stratégie des sujets à haut risque.

Stratégie populationnelle(après avant )

Ferrières J. Comment faire de la prévention. Dans Médecins de Santé Publique 2006. Editions ENSP

Limite des“valeurs normales”

Stratégie des sujets à “haut risque”(après : quasi-élimination de la zone orange)

APRÈS

APRÈS AVANT

Distribution de la variable dans la population

Facteur de risque

Le pourD’après la communication du Pr J. Ferrières, CHU Rangueil, Toulouse.Les stratégies de prévention comportent à la fois une approche populationnelle et une approche ciblant les sujets à “haut risque” (fi gure 10).L’approche populationnelle pure montre qu’une dimi-nution de 10 % du cholestérol total se traduit par une diminution de 19,7 % de la mortalité coronaire à 10 ans (1). L’équipe de Toulouse a montré que 76 % des cas de maladie coronaire aiguë en population générale fran-çaise peuvent être expliqués par les facteurs de risque principaux (tabagisme, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémies) et que 16 % des cas pourraient être évités si l’on ramenait le LDL-c en dessous de 1,6 g/l (fi gure 11).Dans un échantillon représentatif de la population générale française, après avoir éliminé les patients traités pour maladie cardiovasculaire ou par hypoli-pémiants, il reste 30 % de sujets adultes présentant une hypercholestérolémie (2). Sur la période 1996-


1997/2006-2007, le taux de LDL-c a diminué en France de 5,7 % en population générale et de 4,1 % chez les sujets non traités par hypocholestérolémiants (3). La stratégie populationnelle est donc hautement sou-haitable, et toutes les mesures susceptibles d’abaisser, même modérément, le LDL-c peuvent modifi er pro-fondément l’évolution des maladies cardiovasculaires en France. Sur le plan individuel, une méta-analyse (14 études randomisées totalisant 90 856 patients traités par statines) a démontré une corrélation entre la baisse du LDL-c et celle des maladies cardiovasculaires (4). Par extrapolation, une baisse de 0,34 mmol/l du LDL-c associée à une consommation quotidienne de 2,15 g de phytostérols pourrait diminuer de 7,95 % la fréquence de survenue d’événements coronaires majeurs et de 7,35 % celle des événements vasculaires majeurs (5). Enfi n, chez les sujets à haut risque (16,7 % de la popu-lation générale adulte en France) [2], près de la moitié des diabétiques ou des patients cumulant plusieurs facteurs de risque ne sont en pratique pas traités par hypolipémiants (données AFSSAPS 2005). Chez les sujets traités par statines, environ 52 % présentent des valeurs de LDL-c au-dessus de 1 g/l : des thérapeutiques additionnelles sont par conséquent nécessaires. Les phytostérols pourraient ainsi, en association avec les statines ou les fi brates, permettre d’atteindre les objec-tifs fi xés, et ce sans intensifi cation médicamenteuse propice aux interactions ou aux eff ets indésirables.

Le contreD’après la communication du Pr B. Vergès, CHU, Dijon.Les phytostérols ou leurs dérivés phytostanols sont des produits naturels d’origine végétale qui, physiologi-quement, ne sont quasiment pas absorbés par l’orga-nisme, car ils sont rapidement excrétés dans l’intestin via ABC G5/G8. Dans le tube digestif, ils entrent en compétition avec le cholestérol lors de la formation des micelles, réduisant ainsi l’absorption intestinale du cholestérol et, par conséquent, le taux plasmatique de LDL-c (fi gure 12).Des aliments enrichis en phytostérols/stanols ont ainsi été développés dans un but “thérapeutique”. Cependant, s’ils réduisent en moyenne de 10 % le LDL-c, les pro-duits enrichis en phytostérols/stanols augmentent leur absorption et entraînent une augmentation importante des taux plasmatiques de phytostérols dont le caractère athérogène ne peut pas être écarté. Dans la sitostéro-lémie, par exemple, l’élévation des taux plasmatiques de sitostérol et de campestérol est à l’origine d’une augmentation du risque cardiovasculaire liée au déve-

loppement rapide sur les parois artérielles de plaques lipidiques riches en phytostérols. Plusieurs études cas-témoin (Dallas Heart Study [6], PROCAM [7], Framingham Off spring Study) ou de cohorte (MONICA/KORA, LURIC) ont montré une augmentation de 2 à 3 fois du risque d’événements cardiovasculaires entre les sujets avec les taux les plus faibles et ceux avec les taux les plus élevés de phytostérols plasmatiques. Une analyse génomique récente a identifi é des variants génétiques associés à une augmentation des taux plasmatiques de phy-tostérols et à un accroissement signifi catif du risque d’événements cardiovasculaires (8). D’autres études cas-témoin ou de cohorte (EPIC-Norfolk, EPIC-Spanish, CORA, LASA, étude fi nlandaise) n’ont en revanche pas retrouvé d’association entre les taux plasmatiquesde phytostérols/stanols et un risque cardiovasculaire accru.

Figure 11. Risque attribuable au niveau de la population pour la maladie coronaire.

304050

2010

0

Congress of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;(Suppl.):147.

Risque augmenté de 16 % pour LDL > 1,6 g/l

Pression artérielle, LDL-c, HDL-c, triglycérides,

tabagisme et diabète

21 % inexpliqué

IMC ≥ 27 (+ 3 %)

79 %

90807060

100(%)

76 %

Figure 12 . Absorption des phytostérols.

CETG

Entérocyte

PL

AG TG

Ester de cholestérol (CE)

ACAT2

Cholestérol librestérols végétaux

Apo B-48

MTP

Lumière intestinale

Cholestérol libre,stérols végétaux

NPC1L1

ABC G5/G8

• Phytostérolsabsorbés viaNPC1L1

• mais rapidementexcrétés dans l’intestin viaABC G5/G8

• Absorption totaledes phytostérolstrès faible +++

Stérols végétaux

Vergès B., janvier 2012


En conclusion, si les données disponibles ne per-mettent pas de confirmer de façon formelle un risque cardiovasculaire lié aux phytostérols, elles ne permettent en aucun cas de l’exclure. Enfin, aucune

étude clinique prospective randomisée ayant fait la preuve de l’efficacité des phytostérols pour réduire le risque cardiovasculaire n’est actuellement dis-ponible. ■

1. Jousilahti P et al. Circulation 1998;97(11):1087-94.

2. Ferrières J et al. Arch Mal Cœur 2005;98(2):127-32.

3. Ferrières J et al. Arch Cardiovasc Dis 2009;102(4):293-301.

4. Baigent C et al. Lancet 2005;366(9493):1267-78.

5. Demonty I et al. J Nutr 2009;139(2):271-84.

6. Glueck CJ et al. Metabolism 1991;40(8):842-8.

7. Assmann G et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006;16(1):13-21.

8. Teupser D et al. Circ Cardiovasc Genet 2010;3(4):331-9.


Faisabilité d’une étude d’intervention avec les stérols/stanols. Quels critères de jugement ? Quels effectifs ?D’après la communication du Dr J. Dallongeville, Institut Pasteur, Inserm U744, Lille.

L es stérols et stanols végétaux diminuent les concentrations plasmatiques de LDL-c, ce qui leur confère a priori une légitimité importante

pour la prévention de la survenue des accidents vascu-laires coronariens. Cependant, comme pour les études pharmacologiques, la mise en évidence d’une relation entre la baisse du cholestérol et la prévention des acci-dents coronaires aigus implique de valider cette relation dans un essai de prévention avec une méthodologie rigoureuse et une puissance statistique suffi sante pour assurer une bonne précision de la mesure des taux de survenue des événements. La mise en œuvre d’essais d’intervention, notamment nutritionnels, est particu-lièrement contraignante. Ceci nécessite à la fois de faire des hypothèses sur les mécanismes de prévention, de défi nir un schéma expérimental (population cible, critère de jugement, estimation de la réponse à l’inter-vention) et de faire un calcul de puissance (estimer un taux de survenue dans la population cible, appliquer l’estimation de la réponse à l’intervention et évaluer les eff ectifs nécessaires pour obtenir un résultat sta-tistiquement signifi catif ).Dans le cas des stérols et des stanols, l’hypothèse de travail est donc la suivante : les phytostérols diminuent les concentrations plasmatiques de LDL-c, et cette réduction diminue la fréquence de survenue des évé-

nements cardiovasculaires. Les données de la littérature permettent d’estimer l’eff et attendu en termes de baisse du LDL-c : baisse de – 0,35 mmol/l pour une dose de 2 g/jour de phytostérols. Les critères de jugement clinique les plus pertinents sont les événements coronaires aigus majeurs ou MACE (IDM non fatal, décès d’origine cardio-vasculaire, AVC ischémique, revascularisation). Enfi n, les données des méta-analyses permettent de relier une baisse de 0,35 mmol/l de LDL-c à une baisse escomptée des MACE de l’ordre de 7 % (fi gure 13).À partir de ces hypothèses, le calcul de puissance montre les eff ectifs nécessaires (tableau III) pour mettre en évidence un bénéfi ce des phytostérols sur les MACE dans la population française. Ces eff ectifs dépassent les 50 000 individus suivis pendant 6 ans pour un taux de survenue des MACE ≤ 3 % (prévention primaire et secondaire dans la population).Des études avec des eff ectifs plus petits sont envisa-geables en modifi ant les critères de jugement (impact sur les taux de survenue/effi cacité), mais ces études sont peu pertinentes pour l’évaluation des eff ets cardiovasculaires des phytostérols. Enfi n, les contraintes logistiques (livrer les phytostérols) pendant une longue période, l’adhé-rence au traitement, la contamination par les statines (témoin) sont autant de diffi cultés supplémentaires pour la réalisation d’un essai thérapeutique. ■


Figure 13. Dose-eff et/critère de jugement.

*

*

**

*****

*****

**** *****

************

****

********

******

***

******************** ****

**

* ***

**

*

*

******* *******

*******

*

* **

0,20,10,0

– 0,1– 0,2– 0,3– 0,4– 0,5– 0,6– 0,7– 0,8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Variation estimée du LDL-cVariation observée du LDL-c

Dose de phytostérol (g/j)

Varia

tion

du L

DL-c

(mm

ol/l)

Variation prévue du LDL-c = – 0,43 (1 – exp( – dose ) 0,83/in(2)

Phytostérols LDL-c2 g – 0,35 mmol/l1,5 g – 0,31 mmol/l

RR (IC95

) pour une diminution de 1 mmol/l du LDL-c

Statine versus contrôle (21 études)IDM non fatalDécès d’origine coronaireTous événements coronaires majeurs

Pontage aortocoronarienAngioplastieNon spécifiéToutes revascularisations coronaires

AITAVC hémorragiqueAVC d’origine inconnueTous AVC

21 études : tous événementscardiovasculaires majeurs

0,74 (0,69-0,78)0,80 (0,73-0,86)0,76 (0,73-0,79)p < 0,00010,76 (0,69-0,83)0,78 (0,69-0,89)0,76 (0,70-0,83)0,76 (0,73-0,80)p < 0,00010,80 (0,73-0,88)1,10 (0,86-1,42)0,88 (0,76-1,02)0,85 (0,80-0,90)p < 0,0001

0,79 (0,77-0,81)p < 0,0001

0,78 (0,76-0,80)p < 0,0001

0,5 0,75 1 1,25 1,5

Moins bon avec contrôleMeilleur avec statine

Critère de jugementIM non fatal, DC coronaire, pontage,

angioplastie, AVC ischémique

Tableau III. Calcul des eff ectifs nécessaires en prévention primaire.

Phytostérols (g) Risque (%) Puissance (%) Durée de l’inclusion (années)

Suivi (années)

Perdusde vue (%)

Risque annuel (%)

0,5 1 2 3

1,5 7 90 3 6 10 636 000 180 000 100 000 76 000

1,5 7 80 3 6 10 476 000 134 000 74 000 56 000

1,5 7 90 3 10 10 400 000 116 000 56 000 50 000

1,5 7 80 3 10 10 302 000 86 000 42 000 36 000


C o n c l u s i o n

E n synthèse de cette journée d’échanges, le Pr J. Chapman en a rappelé les points clés : les dernières Recommandations proposées

à la fois par la Société européenne de cardiologie (ESC) et la Société européenne d’athérosclérose (EAS) représentent un niveau considérable de mise à jour (épidémiologie, prise en charge médicamen-teuse) et insistent tout particulièrement sur l’im-portance de la diététique et des modifi cations des habitudes de vie. Concernant la prise en charge des dyslipidémies, elles mettent en avant un risque intermédiaire où le niveau de LDL-c doit être infé-rieur à 1,15 g/l. Cela est à rapprocher des résultats d’une méta-analyse parue dans le New England Journal of Medicine début 2012 qui montre que le risque d’événement cardiovasculaire “la vie durant” est de près de 50 % pour un homme de 45 ans cumulant 3 facteurs de risque cardiovasculaire.

Chez certains patients à haut risque, répondeurs partiels ou intolérants aux statines, il existe un réel besoin d’agents hypolipémiants supplémentaires permettant de diminuer le LDL-c. Les interven-tions nutritionnelles avec supplémentation en phytostérols/stanols pourraient aider à atteindre ces objectifs, et ce d’autant plus qu’ils agissent en synergie avec les statines et les fi brates. La question de leur tolérance à long terme demeure posée, et seul un essai d’intervention randomisé en double aveugle évaluant leur effi cacité sur la prévention des événements coronaires majeurs pourrait réel-lement permettre de statuer, malgré les diffi cultés de sa mise en œuvre (contraintes logistiques liées à leur mise à disposition sur une longue période, adhérence au traitement, “contamination” par les statines). ■

In the synthesis of this day’s presentations, Prof. Chapman reminded the audience of the key items: the latest Recommendations proposed both by the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) represent a conside-rable level of updating (epidemiology, pharmacological management) and in particular underline the importance of diet and changes in lifestyle. Concerning management of dyslipidaemia, they emphasise an intermediate risk where level of LDL-c should be less than 115 mg/dL. This is to be compared to results of a meta-analysis published in the New England Journal of Medicine in early 2012 which showed that the risk of a lifetime cardiovascular event is almost 50% for a 45 year old man with a total of 3 cardiovascular risk factors. In some high risk patients, partial responders or patients intolerant to statins, a real need for additional lipid-lowering agents exists, which would make it possible to decrease LDL-c. Nutritional interventions with plant sterols/stanols supplementation may help in reaching these goals and all the more so, since they act synergistically with statins and fi brates. The question of their long-term safety remains and only a double-blind, randomised, interventional trial evaluating their effi cacy on prevention of major coronary events, may really make it possible to decide, in spite of the diffi culties in setting up such a study (logistical constraints associated with making the former available during a long period, compliance with therapy, and“ interactions” with statins).

Stérols végétaux en 2012 : actualités • Le pour et le contre au … · Correspondances en...

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