Présentations cliniques Classification des diabètes Le ...

Présentations cliniques

Classification des diabètes

Le diabète MODY

Jean-Pierre Riveline Paris 7 L2 UE8 13 décembre 2019

Objectifs du cours :

- définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2 - diabète MODY : comprendre le MODY 2 -savoir identifier les présentations atypiques pour savoir quand rechercher des formes rares

Mme R 35 ans, consulte suite à la découverte d’une hyperglycémie à 2,56 g/l à la médecine du travail…

Quelle est le diagnostic ?

Diabète de type

2

Diabète de type

1

MODY

Mitochondrial

DEFINITION Diabète = hyperglycémie chronique

Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer

- chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydipisie Si les urines étaient sucrées : diabète sucré SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide (maladie liée à défaut de concentration des urines)

1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas

1921 Banting et Best isolent l'insuline. Pour la culture

DEFINITION : hyperglycémie chronique

Statut

Normal

Diabète

Anomalies

de la glyco-

régulation

Glycémie à Jeûn

< 110 mg/dl

≥ 126 mg/dl

≥ 110 et < 126

(hyperglycémie

à jeûn)

Glycémie 2h HGPO 75 g

< 140 mg/dl

≥ 200 mg/dl

≥ 140 et < 200

(intolérance au

glucose)

• Le diabète est affirmé si : - symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg/dl (11.1 mM) - ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg/dl (7 mM) - ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl • Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes • Le Gp à jeûn est préférable

Niveau 1

TAILLE DU PROBLEME

• Une progression

constante

Evolution de plus de 38 % en 7 ans

• De fortes disparités

géographiques

Prévalence particulièrement

marquée dans les régions du Nord

et du Nord Est et en Outre-Mer

•Données ENTRED 2007 BEH 12 novembre 2008/n°43 : 409-420.

En France, le taux de prévalence du diabète de type 2

s’élève à 3,95 %*

Pour la culture

Une hausse importante prévue dans les prochaines

décennies

Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14.

*Adultes âgés de 20 à 79 ans

Connaître les évolutions

Taux de prévalence estimé en 2030*

Nombre de diabétiques estimé en 2030*

France 11% 5 millions 201 000

Monde 7,7 % 438 millions 700 000

Pour la culture

Niveau 1

Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Group

www.jdfcure.org

Le problème du diabète : les complications

Pour la culture

Les symptômes d’hyperglycémies (>2,5g/l)

Polyurie

Amaigrissement

Polydipsie

Asthénie

Polyphagie

Autres: Troubles visuels, infections (phimosis….)

PAPAP

Niveau 1

Signes de l'hyperglycémie chronique (communs à tout diabète DESEQUILIBRE)

Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le

glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se

voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal

env. 1,8 g/l

Polydipsie (pour compenser la polyurie)

Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie)

Asthénie

Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat

néoglucogénèse)

Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser,

infections fongiques

Vision floue... Niveau 1

Signes de l'hyperglycémie chronique

Niveau 1

Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré (par exemple oscillant entre 1 et 2 g/l), et il est alors

ASYMPTOMATIQUE

Diabète de type 1 : destruction des cellules ß

- type 1a : origine autoimmune

(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)

- type 1b : idiopathique

Classification : types de diabète

Niveau 1

Diabète de type 2 : association variable

- d’un défaut de l’insulinosécrétion

- et d’une insulinorésistance

jadis “diabète de la maturité »

Maladies génétiques de la fonction beta

Maladies pancréatiques

Diabète secondaire à une endocrinopathie

Iatrogènes, médicaments

Infections virales

Diabète gestationnel

Classification : autres types de diabète (non type 1, non type 2)

Niveau 1

Mme R 25 ans, consulte suite à la découverte d’une hyperglycémie à 2,56 g/l à la médecine du travail…

Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime ne prend pas de traitement,

Sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg.

Elle n'a pas d'antécédent personnel.

diabète

sain

1,53 g/l Dec. 17 ans

1,61 g/l Dec. 15 ans

Défauts génétiques de l’insulinosécrétion :

- diabètes MODY

- diabète mitochondrial

savoir y penser

Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :

- Syndrome d’insulinorésistance de type A

(mutation Récepteur de l'insuline, obésité,

acanthosis)

- Lepréchaunisme, Syndrome Rabson Mendenhall

- diabète lipoatrophique congénital, sporadique

exceptionnel

Autres types spécifiques de diabète

Niveau 2

Diabète secondaire à pancréatopathie :

- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non

- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition

- cancer du pancréas exocrine

- mucoviscidose

Diabète secondaire à endocrinopathie :

- hypercorticisme (Cushing)

- acromégalie

- hémochromatose

- autres (rares): phéo, glucagonome, ..

(pour se rappeler ce sont chacune une hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie)


Niveau 2

Diabète induit par toxique ou médicament :

- glucocorticoides

- asparaginase, interféron alpha, pentamidine

- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases

(HIV)

- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide

- thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima,

pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète

- traitements immunosuppresseurs

Diabète secondaire à infection :

- rubéole congénitale

- coxsackie B, CMV

- adénovirus, oreillons


Niveau 2

Syndromes génétiques :

- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner

- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington

- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi

- Porphyrie

- Mucoviscidose

- Hémochromatose


En rouge : à retenir en niveau 2 En noir : pour la culture

Le diabète de type 1

Théo, 18 ans, sans antécédent, consulte pour un syndrome polyuro-polydipsique et un amaigrissement de 5 kg depuis 1 mois et demi, des nausées. Depuis 24 heures, des vomissements sont apparus A l’examen clinique : Il pèse 65 kg pour 1m77, il a un vitiligo. la glycémie est à 3,25 g/l, la cétonurie est de 3 croix Quel est le diagnostic le plus probable ?

Diabète de type 1:

Carence absolue en insuline liée à une destruction

des cellules beta habituellement

par un processus auto-immun

1a 1b

Les “stades” de développement du diabète de type 1

diabète

Age (ans)

Mas

se d

e ce

llule

s bet

a

C-peptide présent

C-peptide=0

Eisenbach, 1986 NEJM

100%

Prédisposition génétique

Evènement précipitant

Anomalies immunologiques

Sécrétion d’insuline normale

Diminution Progressive de la sécrétion d’insuline

Glycémie normale

Théo aujourd’hui

10-20%

Diabète de type 1

• Susceptibilité génétique

• Facteur déclenchant environnemental aujourd’hui inconnu

• Destruction des cellules beta d’origine auto-immune

• Rémission (ou « lune de miel ») à la découverte

Niveau 1

Human Leukocyte Antigen

human MHC

Protéines de la surface cellulaire

Rôle dans la reconnaissance du soi et

du non-soi

Rôle dans la présentation des

antigènes peptidiques aux

lymphocytes T

CLASSE I: A,B,C CLASSE II: DR,DQ,DP

HLA

HLA Le locus IDDM1 TERMINOLOGIE

DRB1*02

DQB1*0302 DRB1*0401

DRB1*0401

DRB1*0301

DQB1*0302

DRB1*0401

DQB1*02(DQ2)

Allele:

Haplotype:

Genotype

DR4

DR3

DR4

DR4

DQ2

DQ8

DQ8

pour la culture

Gène de l’insuline (INS)

Class I VNTR 26-63 repeats

21 alleles

Prédisposant

IDDM2

Gène de l’insuline (INS)

Class III VNTR 140-200 repeats

15 alleles

IDDM2

Protecteur

Le Locus IDDM2 Promoteur du gène de l’insuline

VNTR = Variable Number of Tandem Repeats

pour la culture

Conseil génétique Dépistage Type 1

Population générale

Population générale porteur de DQB1 201/302

Apparenté du 1er degré d ’un diabétique de type 1

Apparenté du 1er degré HLA Ident

Apparenté du 1er degré HLA Ident porteur de DR3/DR4

Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id

Apparenté du 1er degré HLA Différent

Jumeau monozygote

0.2

1.7

6 père, 2 mère

5 frère sœur

12.0

16.0

6.0

≤ 1.0

35.0

% risque

Niveau 2 (avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique)

Facteurs environnementaux

• Infectieux – Rubéole congénitale

– Enterovirus/ autres virus

• Hypothèse hygiéniste

• Alimentaires – Protéines de lait de vache

– 2 publications (JAMA) impliquent les céréales

Niveau 2

Auto-Ac

Ac anti-cellules d’îlots (ICA) Présents chez + 70 % D1

VPP = 60-80% chez apparentés 1er degré d’un D1

Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur

Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins)

+ fréquents chez patients jeunes et DR4

Persistent quelques années après Dg et diminuent

Niveau 2

Auto-Ac

Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD) Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins)

Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3

Persistent plusieurs années après le diagnostic

Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome

Ac anti Zn T8 (transporteur de Zinc, important pour la stabilité de l'insuline dans les granules)

Intérêt de la combinaison d’Ac +++ ( anti GAD et IA-2)

Niveau 2

Aggression auto-imune des îlots d’origine cellulaire

Ilot normal Insulite

Déclenchement de la maladie

Age (ans)

Genetic

Predisposition

(?Precipitating Event)

Overt immunologic abnormalities

Normal insulin release

Progressive loss insulin release

Glucose normal

diabète

C-peptide présent

C-peptide =0

Eisenbach, 1986 NEJM

rémission

Mas

se d

e ce

llule

s bet

a

Traitement du diabète de type 1 : les schémas thérapeutiques optimisés

Niveau 2

Pompe à insuline

Débit de base

Bolus

Niveau 2

• Augmentation d’incidence

> 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb

> 4000 nouveaux cas / an en France

en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ans

la majorité survient avant 12 ans

âge moyen de survenue : 10-11 ans

• 200 000 patients vs 2 millions DT2

Diabète de type 1 Quelques chiffres

Niveau 1

Les diabètes de type MODY

Les Diabètes MODY

Maturity Onset Diabetes of the Young

S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971 A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

K+

Mécanisme de la sécrétion d ’insuline

Sécrétion d ’insuline par des ilôts

de Langherans isolés et périfusés

Glucose (g/l)

1 3 1

5 min.

Ca 2+

Ca 2+

Glucose-6P

Glycolyse

Oxydation

ATP

Glucokinase

+

Insuline

AMPc

(amplification)

Glucose

Glucose

GLUT2

Sécrétion d ’insuline

Niveau 2

Les Diabètes monogéniques (MODY) début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance

Maladie autosomique dominante :

- 3 générations atteintes au moins

- 50 % des membres de la famille atteints

2 à 5 % des diabètes de type 2

Éléments d ’orientation

- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)

- adénome hépatique (mody 3)

- associations syndromiques :

kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à

cheval, rein unique, ... ou insuff rénale évolutive (mody 5)

- sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)

- pas d’insulinorésistance

15 à 30 % restent des MODY x

Niveau 1

MODY et Age

Pour la culture

MODY 2 MODY 3

Diagnostic du MODY2

• circonstances: • aucun symptôme

• hyperglycémie modérée, sans tendance à la cétose

• dosage systématique, enquête familiale, DG

• diagnostic différentiel

• DT1: histoire familiale

pas d'autoimmunité (anti-GAD, anti-IA-2)

• DT2: obésité, histoire familiale

Niveau 2

K+

Diabète MODY 2

Ca 2+

Ca 2+

Glucose-6P

Glycolyse

Oxydation

ATP

Mutation du gène

de la Glucokinase

+

Insuline

AMPc

(amplification)

Glucose

Glucose

GLUT2

Niveau 2

GLUCOKINASE

glucose

G-6-P

Insulin release

glycolysis

ATP

K’

Km glucose

enzymatic activity

metabolic flux

ATP production

insulin release

[ glucose 7 mM ]

Glucokinase activity and regulation of insulin secretion

Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase

• Mody2 : mutations hétérozygotes

• Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents)

• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes

Km glucose

activité enzymatique

flux métabolique

production d'ATP

sécrétion d'insuline

[ glucose: 7 mM ]

Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase

• Mody2 : mutations hétérozygotes

• Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents)

• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes

Km glucose

activité enzymatique

flux métabolique

production d'ATP

sécrétion d'insuline

[ glucose: 7 mM ]

1

2

3

1

2

3

Pour comprendre

Type Gene Locus Protein

#

Mutation

s % MODY

spécificités

MODY1 HNF4A 20q12-

q13.1

Hepatocyte nuclear

factor 4-alpha

12 ~5%

MODY2 GCK 7p15-p13 Glucokinase ~200 ~15% Pas de trt (sauf grossesse) Stable dans le temps Diag fortuit, dès la naissance

MODY3 HNF1A 12q24.2 Hepatocyte nuclear

factor 1-alpha

>100 ~65% ADO, puis insuline. Parfois sensibilité durable aux sulfamides. Se marque avec l'âge Révélation sur sd pupd, examen systématique, etc..;(comme type 2)

MODY4 IPF1 13q12.1 Insulin promotor

factor-1

Few

MODY5 HNF1B 17cen-

q21.3

Hepatocyte nuclear

factor 1-beta

Few <3% Associations à des malformations uro génitales

MODY6 NEURO

D1

2q32 Neurogenic

differentiation factor 1

Few

Les Diabètes MODY

A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

Recommandations pour le dépistage

Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation :

• L’absence d’obésité (IMC30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )

• La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée)

• La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)

• Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%)

PJ.GUILLAUSSEAU et al

Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72

Les Diabètes Mitochondriaux MIDD

Mutation habituelle : ARNt Leu3243

Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS

(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods)

Niveau 1

Les Diabètes Mitochondriaux MIDD

Dystrophie débutante

Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés

Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al Pour la culture

Diabète de type 2

Cadre nosologique peu précis « diagnostic

d'élimination »

Comme tout diabète, inadéquation de la

production d'insuline et de la sensibilité

des tissus insulino-sensibles (foie, muscle,

tissu adipeux)

Niveau 1

diabète de type 2

Niveau 1

Carence absolue en insuline

Résistance absolue À l'insuline

Type 1 constitué

MODY3 ancienneté

Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline

diabète de type 2

Niveau 1

Carence absolue en insuline

Résistance absolue À l'insuline

Type 1 constitué

MODY3 ancienneté

Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline

Diabète de type 2

Hyperinsulinémie Glycémie normale

Diminution de la sécrétion d’insuline Intolérance au glucose Diabète de type 2

Diabète de type 2 une carence relative de la sécrétion d’insuline

Stress métabolique

Niveau 1

Diabète de type 2 : 2 anomalies physiopathologiques

Déficit relatif de sécrétion d’insuline

Hyperglycémie

capture

du glucose

production

de glucose

Insulinorésistance Foie

Pancréas

T adipeux

Muscle

AGL

Niveau 1

Diabète de type 2

Facteurs génétiques : Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille

chez > 50 % des patients

Jumeaux homozygotes = concordance à 90 %

Facteurs environnementaux : Déséquilibre nutritionnel

Activité physique insuffisante

Obésité surtout androïde

Niveau 1

Diabète de type 2

Facteurs métaboliques : Insulinodéficience :

Réduction de la masse des cellules β

Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion

Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la

glycémie

va se dégrader…

Insulinorésistance :

Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du

glucose avec hyperinsulinisme compensatoire

Reste stable…

Niveau 1

Diabète de type 2

Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne

peut agir donc : Dans le foie : baisse de la captation du glucose et

augmentation de la néoglucogénèse

Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du

glucose et augmentation de la lipolyse

Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose

et de la glycogénèse

Niveau 1

Diabète de type 2

les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes

impliqués, avec pour chaque variant un petit effet

La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du

pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de

l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline

(sensibilité)

Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition

génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et

une révélation de cette prédisposition génétique du fait de

facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité

physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs,

de la maladie latente

Niveau 2

Révélation typique du diabète de type 2

Complications dégénératives

mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie,

néphropathie, artériopathie, pied

Infections à répétition

Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës)

Éléments d'orientation

- antécédents familiaux du même type,

- survenue après 50 ans,

- début lent et insidieux,

- facteur déclenchant souvent présent,

- surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal,

- hypertension artérielle

- dyslipidémie,

- absence de cétonurie Niveau 1

Diététique et exercice physique

Monothérapie

Bithérapie et/ou trithérapie

ADO + Insuline

Insuline

Adapted from Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34:77–98.

+ +

+

Traitement du diabète de type 2

Niveau 1

Les éléments clés du diagnostic

1. Chez l’enfant

Niveau 1

Diabète chez un jeune adulte ?

Age au diagnostic

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Type 2

Type 1

MODY

MIDD

Les éléments clés du diagnostic

2. Chez l ’adulte

Âge au diagnostic

Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement)

Antécédents obstétricaux (macrosomie)

Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée

Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline

Antécédents familiaux

Terrain personnel ou familial autoimmun

Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc

Modalités de découverte : forme aigue / dépistage

Type 1 Type 2

< 30

< 25

Non

Non

< 2

Non

Oui

Oui

aigu

> 30

> 25

Oui

Oui

> 2

Oui

Non

Non

dépis

Niveau 1

Pourquoi typer le diabète ?

On traite mieux si on connaît le mécanisme

Traitement spécifique possible devant

certains diabètes secondaires

Prédire l’évolution vers l’insulinodépendance

Conseil génétique

Ne pas se tromper de diabète

quelques pièges selon la présentation clinique

Diabète mitochondrial

Diabète de type 1 lent, ou LADA

Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute

Diabète iatrogène, diabète post-

transplantation

Hémochromatose


C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois

pendant la grossesse.

Il expose à un risque accru chez l’enfant :

mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical,

détresse respiratoire, hypoglycémie…

Il expose à un risque accru chez la mère :

diabète permanent, obésité

Il doit être dépisté : - dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes

atteintes n ’ont pas de facteurs de risque

Niveau 1


Si pas de facteurs de risque:

visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)

Si facteurs de risque:

dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA

Facteurs de risque:

obésité (IMC > 27) - glycosurie -

atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux

Quand dépister :

Niveau 2


Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard

n ’est pas sensible.

les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM)

Test de charge orale en glucose (HGPO)

• Soit HGPO 75 g sur 2 heures

Comment dépister :

Niveau 2

Cas clinique

Patiente de 42 ans, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie A été mise en évidence à la médecine du travail.

Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner.

Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois. Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92.

Elle ne prend pas de traitement.

Elle a fait il y a 12 ans une pancréatite aiguë sur calcul biliaire.

Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7).

Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux.

Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ? Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?

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