Stimulation de l’ovulation en FIV

Dr AFRI - Pr MEDJTOH

• Le polyrecrutement folliculaire est obtenu en administrant des hormones gonadotropes (FSH, LH) à des doses supra-physiologiques en phase folliculaire. • souvent, un agoniste de la GnRH leur est associé• les mécanismes physiologiques de l’ovulation sont

bloqués.

AGONISTE DE LA GNRH : structure et mécanisme d’action • L a substitution de la Gly en position 6 par un autre acide aminé

a augmenté la durée de vie• La substitution de la glycine en position 10 (site de fixation au

récepteur) accroît son affinité pour le récepteur hypophysaire. • demi-vie des agonistes du GnRH : quelques heures.

supérieure à celle du décapeptide natif qui est de 3 à 6 minutes. • mime l’action d’une administration continue et non pulsatile de

GnRH.

•période initiale de 48 heures de stimulation gonadotrope hypophysaire puis une désensibilisation hypophysaire . • L’activité biologique de la LH est effondrée.

• désensibilisation durable pendant toute la période d’administration des agonistes et réversible à l’arrêt du traitement, après une période réfractaire

Intérêts

• évitent un pic de LH endogène en cours de stimulation.• Ils ont permis d’éviter l’annulation de 15 % des cycles de

stimulation pour pic prématuré de LH.

•une programmation des cycles de traitement en agissant sur la durée d’administration des analogues. • les protocoles utilisant conjointement des agonistes

du GnRH et des hormones gonadotropes aboutissent à un recueil ovocytaire +++ et indirectement à l’obtention d’un nombre d’embryons plus grand.

Inconvénients des agonistes de la Gnrh

• la qualité des ovocytes et des embryons pourraient se trouver altérée par l’utilisation des agonistes.

• la responsabilité unique des agonistes n’est pas clairement établie• l’hyperstimulation ovarienne, les hormones gonadotropes pourraient être impliquées .

• nombre d’ampoules d’hormones gonadotropes souvent supérieur lors des protocoles avec agonistes entraînant un surcoût.• Cet accroissement est variable en fonction de la

capacité de blocage de l’analogue utilisé et de sa forme galénique (forme retard ou journalière).

Inconvénients des agonistes de la Gnrh

•libération initiale des hormones gonadotropes hypophysaires, dans les 48 premières heures , peut initier le développement de kystes fonctionnels, si des follicules résiduels sont présents sur les ovaires.

•La mise en évidence d’un kystes nécessitera soit une prolongation de l’administration d’agonistes, soit même une ponction évacuatrice du kyste.

• les effets secondaires les plus fréquents, dans le cadre de la FIV : bouffées de chaleur, céphalées, nausées, troubles de la mémoire et du caractère.

Différents produits utilisés: decapeptyl• Les différentes formes galéniques ont été testées dans

des protocoles d’induction de FIV. Aucune différence significative n’a pu être montrée en termes de grossesses obtenues en fonction de la forme utilisée (forme retard, forme journalière).

• chaque forme galénique possède un pouvoir de blocage gonadotrope différent qui peut être plus ou moins adapté à la fonction ovarienne de la patiente.

•Un blocage intense en préstimulation recommandé chez les patientes ayant une réponse hyperpulsatile (OPK) à forts risques de d’hyperstimulation ovarienne. •Les formes retards (qui possède une capacité intense de blocage) seront préconisées

• réserve folliculaire diminuée : forme moins suppressive (triptoréline journalière ).•Les doses journalières d’agonistes peuvent également être modulées.

•efficacité sur la suppression du pic de LH de demi-doses, voire de quart de doses de triptoréline avec un potentiel de recrutement folliculaire meilleur chez les mauvaises répondeuses.

•D’autres études sont nécessaires pour évaluer le bénéfice réel de ces protocoles « allégés » par rapport aux protocoles classiques, en termes d’ovocytes et de grossesses obtenues et d’économies d’hormones gonadotropes .

HORMONES GONADOTROPES FSH ET LH

Rappel physiolosique• Les gonadostimulines FSH et LH : glycoprotéines• 2 sous-unités alpha et bêta.• sous-unité alpha commune aux deux gonadostimulines

comprenant 92 acides aminés identiques• sous-unité bêta est différente et confère à l’hormone

gonadotrope sa spécificité d’action.

•L’hormone n’est active que si les deux sous-unités sont liées.

En début de cycle menstruel:• seule la FSH est essentielle à la croissance et à la maturation folliculaire. • initie le développement folliculaire, Les cellules de la granulosa prolifèrent et se différencient de façon dose dépendante de la FSH.

• Elle induit au niveau des cellules de granulosa l’aromatisation des androgènes produits par la thèque interne en œstrogènes

• induit les récepteurs de LH sur les cellules de granulosa• la sécrétion des sous-unités alpha et bêta de l’inhibine et

de l’activine par ces cellules• ces deux hormones régulent la sécrétion hypophysaire de

FSH et exercent une action ovarienne paracrine.

•L’inhibine stimule la production d’androgènes par la thèque interne induite par IGF-1 et LH. •L’activine augmente la sensibilité des cellules de la granulosa à l’action de la FSH. Elles facilitent le développement final du follicule dominant.

•La LH est active en fin de phase folliculaire du fait de la présence de ses récepteurs induit par la FSH sur les cellules de granulosa.•Elle stoppe la croissance du follicule et agit sur la maturation finale du follicule.

•La sécrétion et libération massive de LH induit l’ovulation.• En phase lutéale, la LH stimule la production de progestérone par le corps jaune pour favoriser et maintenir la nidation.

•La FSH peut à elle seule assurer une maturation folliculaire complète chez la femme • la LH pourrait avoir une action positive sur l’étape finale de la maturation. Son apport en fin de phase folliculaire conjointement à la FSH pourrait peut avoir une action bénéfique sur la qualité ovocytaire.

FSH RECOMBINANTE (Rec FSH)

•synthétisée à partir de cellules ovariennes de hamster chinois transfectées par les gènes codant pour les sous-unités alpha et bêta de la FSH.

•La structure tridimensionnelle de la FSH recombinante et la répartition des hydrates de carbone sont très proches de l’hormone native. •La FSH synthétisée est ensuite purifiée par immunochromatographie sur anticorps monoclonaux permettant d’obtenir une activité FSH spécifique.

• hormone extrêmement purifiée • efficacité biologique constante d’un lot à l’autre. •Sa haute purification a amélioré sa tolérance locale et a diminué les réactions immunitaires.

•La FSH recombinante :2 produits sont disponibles: Gonal , Puregon•La FSH recombinante apparaît la plus purifiée et la plus proche structurellement de l’hormone native.

DIFFÉRENTS PROTOCOLES DE FÉCONDATION IN VITRO

Protocole long• le plus employé dans le monde.• Le nombre de follicules et d’ovocytes recueillis est plus

important et le taux de grossesses supérieur à ceux des autres protocoles (protocole court et protocole sans agoniste).• La programmation de la surveillance d’induction de

l’ovulation et du prélèvement ovocytaire sont simplifiés.

Principe du traitement•Désensibilisation hypophysaire complète par l’administration d’un analogue du GnRH. •Le premier jour d’administration peut être situé au 1er ou 2e jour du cycle ou en milieu de phase lutéale.

• chute de la LH plasmatique et de l’œstradiolémie est assurée en moyenne au bout de 10 à 14 jours.

• Estradiol et progestérone plasm doivent être bas :(< 60 pg/mL et 1 ng/mL, respectivement) • l’échographie: aucun follicule supérieur à 10 mm.• La stimulation par hormones gonadotropes est alors

débutée • l’analogue est poursuivi jusqu’au déclenchement de

l’ovulation

•Les doses d’hormones gonadotropes utilisées pendant les 7 à 8 premiers jours de stimulation sont variables

• l âge, les dosages hormonaux (FSH, LH, œstradiol de base • l’aspect échographique des ovaires (ovaire

polykystique, dystrophie ovarienne avec kystes fonctionnels),• les antécédents chirurgicaux ovariens ou les résultats

d’une précédente FIV.

•La surveillance hormonale et échographique de la stimulation débute vers le 7e ou 8e jour de stimulation.• La posologie des hormones gonadotropes est alors adaptée en fonction du résultat.

• Schémas d’administration de l’analogue•Deux schémas sont proposés :• - début de l’analogue au 1er ou 2e jour du cycle avec

utilisation d’une forme journalière ou retard d’analogue •programmation préalable ou non du cycle par un

progestatif (noréthistérone) ou un œstro progestatif

•début de la stimulation à partir de J10 pour la forme journalière et J15 pour la forme retard • conditions :absence de follicules supérieurs à 10 mm à l’échographie, et si les taux d’œstradiol et de progestérone sont bas

• début de l’analogue en phase lutéale (J22-J24) avec début de la stimulation à J3 du cycle •l’échographie et dosages satisfaisants ou à J12 après le début de l’analogue

• débuter l’analogue en phase lutéale pour augmenter le recrutement folliculaire et le taux d’implantation. • les deux protocoles : résultats satisfaisants.

•La programmation préalable par un progestatif ou un œstroprogestatif : diminue l’incidence des kystes fonctionnels•Ces kystes apparaissent chez environ 5 à 10 % des patientes. Ils s’accompagnent presque toujours dans un premier temps d’une hyperœstradiolémie.

En cas de kyste ovarien

• blocage par l’analogue peut être prolongée et les kystes disparaissent le plus souvent avec la chute de l’œstradiolémie .• la patiente signale souvent des métrorragies concomitantes.

• si le kyste ne régresse pas malgré la chute des stéroïdes ovariens. Une ponction échoguidée par voie transvaginale

PROTOCOLE « STEP UP »

•utilise des doses croissantes d’hormones gonadotropes. • ne tient pas compte de la physiologie, et en particulier

du seuil de FSH à partir duquel la croissance folliculaire nécessite une quantité plus faible de FSH. • Le risque d’obtenir plus fréquemment une

hyperstimulation ovarienne et une maturation folliculaire inadéquate.

• Les taux de grossesses sont moins bons ,• Il est nécessaire chez un certain nombre de patientes

d’augmenter les doses de stimulations , même si le protocole de départ était un protocole step down) en raison d’une progression médiocre de la croissance folliculaire et de l’œstradiolémie. • En cas d’échec, le protocole suivant doit utiliser des

doses de départ supérieures.

Protocole court

• l’effet flare up de l’analogue, dans les 48 premières heures de son administration, avec libération massive de FSH et LH hypophysaires. L’analogue initie le recrutement folliculaire.

•Il est commencé entre le 1er et le 3er jour du cycle et poursuivi jusqu’au déclenchement de l’ovulation.• Ce cycle peut être spontané ou être programmé par l’administration préalable d’un progestatif (noréthistérone).

•La forme galénique de l’analogue est toujours une forme d’administration journalière • L’injection des hormones gonadotropes débute dès le 3e jour d’injection de l’analogue et assure la croissance folliculaire initiée.

•Les doses initiales de gonadostimulines varient de 150 à 450 UI. •La surveillance hormonale et échographique est assurée à partir du 7e jour du traitement.

•Ce protocole de stimulation est moins fréquemment utilisé que le protocole long. • s’adresse aux patientes mauvaises répondeuses : ATCD FIV le nombre d’ovocytes recueillis est faible (1 à 5) et l’œstradiolémie basse (< 4 000 pmol/L ou 1 300 pg/mL) le jour du déclenchement.

•La durée courte d’administration de l’analogue conjuguée à l’effet flare up de celui-ci permettent, chez un certain nombre de patientes, d’améliorer le recrutement folliculaire et la stéroïdogenèse.

• le résultat final en terme d’ovocytes recueillis et fécondés et le taux d’implantation restent inferieurs aux protocoles long• expose les patientes aux kystes fonctionnels et les montées de progestérone plasmatique supérieures à 3 ng/mL nécessitant l’arrêt du traitement.

•Le protocole court est déconseillé aux patientes présentant un recrutement folliculaire important : risque d’hyperstimulation +++

•Chez les patientes normorépondeuses : taux de grossesses supérieur pour le protocole long par rapport au protocole court

PROTOCOLE MINI-COURT

• variante du protocole court. • indiqués chez les mauvaises répondeuses • aux patientes présentant un trouble de la folliculogènèse :• cinétique de croissance folliculaire satisfaisante •Mais un recueil ovocytaire médiocre ou de mauvaise

qualité. ( effet délétère de l’analogue suspecté )

•L’analogue est débuté au 1 er ou 2e jour du cycle mais arrêté après 7 jours (diminuer l’effet nocif de l’analogue )•Le schéma d’injection des hormones gonadotropes est identique au protocole court.

• la durée d’injection suffisante pour prévenir un pic endogène de LH et permettrait l’amélioration de la réponse ovarienne. • inconvénient : chute ou une stagnation de

l’œstradiolémie est très souvent retrouvée à l’arrêt de l’analogue, nécessitant une augmentation des doses d’hormones gonadotropes. Cette constatation n’est pas actuellement clairement expliquée

• prudence ! quant à l’utilisation de ce type de protocole qui n’a pas fait la preuve de sa supériorité sur le protocole court

PROTOCOLE ULTRA-COURT

•L’administration de l’analogue est réduite à trois jours .•variante du protocole sans agoniste avec un risque de pic endogène diminué mais non nul• intéressant chez les mauvaises répondeuses.

SYNTHÈSE

les patientes peuvent être divisées en trois groupes en fonction de leur réponse ovarienne :• Les patientes normorépondeuses à fonction

ovarienne normale : protocole long

•La forme galénique de l’analogue du GnRH paraît indifférente et dépend des équipes

• Les patientes mauvaises répondeuses à réserve folliculaire diminuée ou présentant une folliculogenèse de mauvaise qualité : protocole court en première ou deuxième intention ou un protocole long utilisant des demi doses d’analogue et de préférence une forme galénique à capacité de blocage modérée en évitant les formes retards, ou un protocole sans agoniste ou ultra-court

• les patientes à réponse exagérée (OPK) :protocole long avec ou sans blocage préalable de la fonction ovarienne par un œstroprogestatif . • L’agoniste pourra présenter une capacité de blocage

importante ou être une forme retard. • La FSH sera utilisée à petites doses.

ADAPTATION THÉRAPEUTIQUE• Le traitement de stimulation sera adapté

journellement en fonction de chaque contrôle effectué.• Il est important que la croissance folliculaire soit

progressive et évolue parallè lement à l’augmentation de l’œstradiolémiè.

•Dans l’idéal, la maturation folliculaire finale permet aux follicules de croître de 10 à 20 mm de diamètre et doit s’effectuer en 5 à 7 jours. •La montée de l’œstradiolémie est exponentielle. •Le taux final d'œstradiolemie doit être proportionnel au nombre de follicules matures (> 14 mm)

•Ce taux est environ de 250 à 300 pg/mL (800 à 1 000 pmol/L) par follicule mature • L’intérêt du dosage de progestérone est controversé. Il peut, s’il est supérieur à 1 ng/mL en fin de stimulation témoigner d’une lutéinisation prématurée du follicule.

•Cette augmentation serait corrélée pour certains à un taux d’implantation embryonnaire diminué•D’autres, ne retrouvent aucune incidence sur le nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus, ni sur le taux d’implantation.

•Dans le cas d’une croissance harmonieuse des follicules avec évolution progressive de l’œstradiolémie, les doses d’hormones gonadotropes resteront inchangées jusqu’au déclenchement de l’ovulation

Antagonistes de la Gnrh

Protocole antagoniste doses multiples

Protocole antagoniste fixe dose unique

Protocole antagoniste dose unique flexible

Protocoles avec antagonistes de la GnRH• Les antagonistes, en entraînant une décroissance

rapide de la LH, permettent d’éviter et l’effet flare up, et la longue désensibilisation ovarienne avec son cortège d’effets indésirables potentiels. • Ils sont administrés juste avant la phase ovulatoire

présumée pour inhiber le pic de LH ovulatoire.

• Deux protocoles sont possibles : • soit des petites doses journalières d’antagonistes du sixième

au onzième jour du cycle pour bloquer la sécrétion de LH en se rapprochant ainsi d’un protocole agoniste de type court• soit injection unique vers le huitième jour du cycle d’une

dose plus forte, active pendant trois ou quatre jours, parfois suivie de quelques jours à petite dose en cas de follicule moins mature laissant craindre l’ovulation.• L’efficacité en dose simple ou en dose multiple semble

comparable.

Choix entre agonistes et antagonistes•L’utilisation des protocoles de stimulation avec recours initial d’agonistes ou d’antagonistes permet un taux de grossesse clinique après FIV autour de 40 % chez les patientes ayant le meilleur pronostic de succès.

•Dans la fécondation in vitro, le nombre d’embryons transférés améliore les chances de succès, mais augmente aussi de façon significative le nombre de grossesses multiples. •Aussi, actuellement, le transfert se limite à deux ou

trois embryons ; il n’existe pas de différence sur le taux de grossesse obtenue, mais un taux supérieur de gémellarité pour le transfert de trois embryons

•Différentes méta-analyses comparant les deux types de traitements plaident actuellement légèrement en faveur des agonistes, si l’on considère le nombre d’ovocytes produits.• La moins forte suppression de la LH avec les

antagonistes associée à des doses de gonadotrophines en général plus faibles pourrait expliquer cette différence en faveur des agonistes.

•L’utilisation d’estrogènes en préparation du cycle à l’intervention des antagonistes permettrait d’améliorer la stimulation ovarienne.• Mais, quel que soit le type de traitement, les pourcentages d’ovocytes matures obtenus et les taux de fertilité sont comparables.

• les protocoles utilisant les antagonistes pourraient avoir un intérêt particulier chez les « faibles répondeuses », chez les patientes à risque d’hyperstimulation ou en cas de recueil respectant le cycle naturel.

•L’utilisation des antagonistes pour bloquer l’ovulation dans le cycle naturel peut être utile chez des patientes ayant eu antérieurement de mauvaises réponses à différents protocoles de stimulation ou des échecs d’implantation d’embryon.

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