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RVU – Diurétiques et inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone

08/04/2015Lucile MONTEIL L3CR : Claire MARIEReins et voies urinaires – Appareil génital masculinPr Bertrand Dussol14 pages

Les diurétiques et les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone

Plan :

A. Les diurétiques

Le rein est le seul organe impliqué dans la régulation du bilan hydrique et sodique.

De façon générale, ce qu'on appelle un diurétique est une substance qui augmente la diurèse. En fait, un diurétique est une substance qui augmente la natriurèse, c'est un natriurétique. Elle augmente l'excrétion urinaire de sodium, et par abus de langage, on dit diurétique alors qu'on devrait dire natriurétique. En augmentant l'excrétion de sodium, on augmente la diurèse puisque l'eau suit le sodium.Les diurétiques inhibent la réabsorption tubulaire du sodium à différents niveaux du néphron suivant leur classe chimique.

Les aquarétiques sont des substances qui augmentent l'excrétion d'eau uniquement : sur le marché, ce sont les vaptans. On les utilise beaucoup moins que les natriurétiques.

I. Élimination et réabsorption du sodium

A l'équilibre, la quantité de sodium excrétée est égale à la quantité de sodium ingérée tous les jours. Quand on mange du sel, on mange le plus souvent du NaCl ou parfois du bicarbonate de sodium.Les quantités de sel absorbées varient beaucoup suivant les personnes. On peut savoir combien de grammes de sel un patient absorbe par jour si on recueille les urines de 24h. Si un sujet mange 1g de sodium, on va recueillir dans ses urines 17 mmol de sodium et 17 mmol de chlore.

La fraction excrétée (FE) du sodium est le pourcentage de NaCl filtré par le glomérule et éliminé dans les urines. C'est la clairance du sodium divisée par le débit de filtration glomérulaire. Il suffit de faire le ratio sodium urinaire/sodium sanguin lui même divisé par le ratio créatinine urinaire sur créatinine sanguine.

La FE de Na+ est entre 1 et 10%. On excrète seulement 1 à 10% du sodium filtré par le glomérule.

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FENA+ = Na+u/Na+sg / Creatu/Creatsg

A. Les diurétiques I. Elimination et réabsorption du sodium II. Physiologie et mécanismes d'action des diurétiques III. Les diurétiques

B. Le système rénine-angiotensine-aldostérone et ses inhibiteurs I. Le système RAA II. Les inhibiteurs du système RAA


Il existe plusieurs types de diurétiques :-Les inhibiteurs de l'anhydrase carboniques agissent au niveau du tube proximal. C'est le segment qui réabsorbe le plus de sel (60 à 65%). Il n'y en a qu'un seul dans cette classe : l'Acétazolamide.-Au niveau de l'anse de Henlé on a les diurétiques de l'anse. A ce niveau est réabsorbé environ 20% du sodium réabsorbé. Ce sont les diurétiques les plus puissants qu'on puisse utiliser.-Les thiazides bloquent la réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal (environ 5% du sel réabsorbé).-Les diurétiques épargneurs de potassium ou antagonistes du récepteur minéralocorticoïdes agissent au niveau du tube collecteur (1 à 2% du sodium). Il en existe deux classes : *Amiloride : blocage du canal épithélial sodique *Anti-aldostérone : blocage du récepteur à l'aldostérone.-Enfin il en existe un cinquième, à part, qui n'est plus du tout utilisé : le mannitol.

On réabsorbe du sel parce qu'on en filtre d'énormes quantités : la concentration en sodium extracellulaire est d'environ 140 mmol/L. Pour savoir combien de sodium nous filtrons par jour :140 x 120 x 60 x 24 = 25 000 mmol/j120 mL/min : débit de filtration normal60 minutes dans une heure, 24 heures dans une journée.Sans réabsorption, on se viderait de son sel et de son eau très rapidement. On excrète seulement 1 à 10% du sodium filtré, ce qui correspond exactement à la quantité de sodium qu'on a ingéré.

II. Physiologie et mécanismes d'action des diurétiques

• Acétazolamide : C'est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique au niveau du tube proximal. La réabsorption de sel à ce niveau est de 65%. Si on bloque totalement la réabsorption de sodium, on pourrait en théorie avoir une FE du sodium qui augmenterait de 65%. Ce pourrait être un diurétique très puissant, même dangereux.En pratique, il n'est pas très puissant car si on bloque l'absorption dans le tube proximal, on a une réabsorption dans les segments du néphron situés en aval.

• Diurétique de l'anse :Ils bloquent un cotransporteur Na+/K+/2Cl-. Ils rentrent en compétition avec le Cl- au niveau du cotransporteur, et bloquent ainsi la réabsorption du sel. Théoriquement, un diurétique de l'anse peut augmenter la portion d'excrétion du sodium de 20-25%. Là aussi, en pratique,une partie du sel sera réabsorbé en aval de la branche ascendante du tube de Henlé. Mais cette réabsorption est limitée.Ce sont les diurétiques les plus puissants que l'on ait actuellement.

• Diurétiques thiazidiques :Ils bloquent un cotransporteur Na+/Cl- par compétition avec le Cl- au niveau du segment de dilution du tube distal, la FE devrait augmenter de 5-10%. Mais on aura une réabsorption augmentée au niveau du tube collecteur donc ils augmentent de maximum 5% la FE du sodium.

• Diurétiques épargneurs de potassium ou antagonistes des récepteurs à l'aldostérone : Ils agissent au niveau du tube collecteur.Il y a 2 classes :

– l'amiloride : elle ferme le canal épithélial sodique– les antagoniste des récepteurs de l'aldostérone : l'aldostérone est impliquée dans la réabsorption du

sel.Ils sont très peu puissants. La FE est augmentée de 2-3%.

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Un diurétique qui n'est plus utilisé est le mannitol :C'est une substance qui crée une force osmotique dans le fluide tubulaire et empêche la réabsorption de sel et d'eau. Il n'est plus utilisé.

a. Cellule du tube contourné proximal

Cette cellule est responsable de 60-65% de la réabsorption grâce à la sodium/potassium-ATPase à la membrane basolatérale qui agit en permanence pour maintenir la concentration du cytosol en sodium basse, d'où l'action au pôle apical de contre-transports sodium/glucose, sodium/phosphate, sodium/H+ (sur le schéma).

Le sodium rentre le long de son gradient électrochimique et l'énergie qu'il génère permet de faire sortir du glucose, du phosphate,... Puis il est éliminé des cellules par la pompe à sodium ce qui entraîne une baisse de l'osmolalité du fluide tubulaire et l'eau va être réabsorbée et entraîne avec elle les anions et cations qui sont dilués ce qui va permettre la réabsorption de sodium, d'eau et d'autres ions comme le Ca2+, le K+... → on appelle cela le solvant d'ultrafiltration.

Grâce aux contre-transports, les protons H+ rentrent dans la lumière du fluide tubulaire, rencontrent le bicarbonate HCO3

- filtré par le glomérule et cela forme du H2CO3 clivé par l'anhydrase carbonique en H2O + CO2. L'eau soit continue son trajet, soit est réabsorbée. Le CO2, lui, rediffuse dans la cellule. Il y rencontre à nouveau de l'eau et sous l'action de l'anhydrase carbonique, on a proton + bicarbonate qui passe dans le fluide tubulaire. On réabsorbe donc à la fois le sel et les bicarbonates dans le tube proximal.

Lorsqu'on utilise l'acétazolamide qui est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique : Si on bloque l'action de l'anhydrase carbonique avec l'acétazolamide, on n'a plus de réabsorption de Na+ car plus de production de H+ dans la cellule pour faire fonctionner le contre-transport, et on bloque la

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réabsorption de bicarbonate puisqu'on bloque la dissociation du H2CO 3 dans la lumière tubulaire.→ augmentation de la FE du sodium et acidose métabolique

b. Cellule de la branche ascendante large de l'anse de Henlé

Le sel est réabsorbé grâce à une pompe à sodium à la membrane basolatérale qui maintient basse la concentration en sodium du cytosol. Au pôle apical, on a un cotransport particulier Na+/K+/2Cl- . L'énergie du sodium qui rentre le long de son gradient électrochimique permet la réabsorption du K+ et du Cl-. Le chlore peut ressortir à la membrane basolatérale soit grâce à un cotransport K+/Cl-, soit grâce à des canaux, et le K+ ré-entre dans la cellule grâce à la pompe Na+/K+-ATPase puis est rejeté dans la lumière tubulaire par des canaux.

Avec un diurétique de l'anse (ex : Lasilix® = Furosémide, le plus connu) : Ces diurétiques rentrent en compétition avec le chlore. Ils empêchent le chlore d'être réabsorbé et donc tout le système est bloqué, le sel et le potassium ne peuvent plus être réabsorbés non plus. On a une fuite de sodium et de potassium du fait du blocage du cotransport.

Physiologiquement, le fait que le sodium soit réabsorbé, ainsi que le potassium avec une partie du K+ recyclé qui revient dans la lumière tubulaire, permet d'avoir une lumière tubulaire avec une différence de potentiel positive par rapport à l'interstitium, ce qui permet la réabsorption du calcium (et du magnésium). Diurétique → hypercalciurie (car la lumière est encore plus positive).

c. Cellule du tube distal

On a toujours la pompe à sodium au niveau de la membrane basolatérale qui maintient la concentration du cytosol très basse en sodium. On a un cotransport Na+/Cl- à la membrane apicale grâce à l'énergie du gradient électrochimique du Na+.

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Avec un diurétique thiazidique :Si on bloque la réabsorption du chlore par compétitivité, on bloque l'entrée de sodium aussi.En bloquant la réabsorption du sodium, on augmente la réabsorption du calcium (par des mécanismes complexes sous l'action de la parathormone) → hypocalciurie.

d. Cellule du tube collecteur cortical

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On a toujours une pompe 2K+/3Na+-ATPase au pôle basal, on a au pôle apical un canal particulier pour la réabsorption du sodium, le canal épithélial sodique qui ne fonctionne que si la concentration cytosolique en calcium est basse. On a également un canal potassique apical.Comme le sodium est réabsorbé rapidement, on a une lumière tubulaire plutôt négative. Avec des diurétiques épargneurs de potassium :

– L'amiloride ferme le canal épithélial sodique, on a donc plus réabsorbtion le sodium et par conséquent, on n'a plus de possibilité d'éliminer le potassium : c'est pour ça qu'on appelle cela un diurétique épargneur de potassium qui aura plutôt tendance a entraîner une hyperkaliémie.

– Les anti-aldostérones qui bloque le récepteur au minéralocorticoïdes : L'aldostérone ouvre le canal épithélial sodique, ouvre le canal potassique, et stimule la pompe Na+/K+-ATPase. Elle fait réabsorber du sel et uriner du potassium. Si on bloque son action, le canal épithélial sodique et le canal potassique sont fermés, la pompe à Na+/K+-ATPase est moins active, le Na+ n'est pas réabsorbé → effet natriurétique, et le potassium ne peut plus sortir dans la lumière tubulaire → épargneur de potassium, avec diminution de la kaliurèse et un risque d'augmentation de la concentration en K+ dans le secteur extracellulaire.

III. Les diurétiques

a. Molécules disponibles

Site d'action Molécules (DCI) Nom commercial

Diurétiques proximaux

Acétazolamide Diamox®

Diurétiques de l'anse

FurosémideBumétamide

Lasilix®Burinex®

Diurétiques thiazidiques

HydrochlorothiazideChlortalidone (plus d'AMM en France mais utilisé en association avec d'autres hypotenseurs)Indapamide

Diurétiques distaux(épargneurs de potassium)

Spironolactone (antialdostérone)Amiloride

Aldactone ®

Modamide ®

b. Indications des diurétiques

• Les indications principales :

Dans l'insuffisance cardiaque aiguë (= OAP) : on utilise des diurétiques de l'anse+++. C'est une indication en urgence des diurétiques.

Le syndrome œdémateux : diurétiques de l'anse, thiazidiques, anti-aldostérone. On trouve ce syndrome

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dans :– l'insuffisance cardiaque chronique gauche et droite,– le syndrome néphrotique et le syndrome néphritique, – la cirrhose hépatique

La HTA essentielle : diurétique thiazidiques +++, antialdostérone.Les thiazidiques sont une des 5 classes d'anti-HTA qui réduisent la morbidité et la mortalité cardiovasculaire avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les sartans, les βbloquants, et les anticalciques. Les thiazidiques sont très efficaces, surtout dans certaines populations où on a tendance à avoir une rétention hydrosodée : les sujets de race noire et les sujets agés

• Les indications moins fréquentes :

L'HTA du syndrome de Conn (tumeur bénigne sécrétant de l'aldostérone au niveau de la surrénale) : on utilise la spironolactone

L'HTA de l'insuffisance rénale chronique : diurétiques de l'anse.

En traitement de l'hypercalcémie : diurétiques de l'anse puisqu'ils augmentent la calciurie.

Dans la lithiase calcique avec hypercalciurie : thiazides qui augmentent la réabsorption de Ca2+ et donc diminuent la calciurie.

L'acétazolamide est utilisé dans le traitement du glaucome.

Dans le Mal des montagnes, l'acétazolamide est efficace et utilisé par les montagnards, mais on ne connaît pas vraiment les mécanismes.

c. Effets secondaires des diurétiques

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Le prof a dit que ça ne servait à rien d'apprendre tout le tableau, qu'il fallait juste savoir les endroits où il y avait des + (ce qui pour moi revient un peu au même mais si jamais quelqu'un saisit la nuance... ^^)

SIADH = Sécrétion Inappropriée d'Hormone Anti-Diurétique.

Diurétiques distaux → hyperkaliémie car ils empêchent le potassium d'être sécrété, ils sont contre-indiqués dans l'insuffisance rénale, ils entraînent aussi une acidose métabolique.

Autres effets secondaires :

– hyperglycémie : due à l'hypokaliémie chronique (induite par les diurétiques) qui diminue la sécrétion d'insuline car bloque l'action des cellules β des îlots des Langerhans

– dyslipidémie : uniquement à des posologies élevées, transitoire– dysfonction érectile, surtout avec les thiazides (vrai avec tous les anti-HTA) : c'est un effet secondaire

embêtant car fréquent et les patients n'osent pas en parler à leur médecin.– allergies : tous mais surtout avec les diurétiques thiazidiques et de l'anse– gynécomastie chez l'homme et troubles menstruels chez la femme :

avec les antialdostérones car ils sont censés bloquer seulement les récepteurs aux minéralocorticoïdes mais bloquent aussi un peu les récepteurs aux androgènes

– Attention au patients sous Lithium (utilisé dans les troubles bipolaires): substance proche du sodium et sa réabsorption est couplée à celle du sodium. Il faut donc faire des dosage sériques réguliers à ces patients car on a un risque soit de baisse des taux sériques de Lithium si on bloque la réabsorption du Na+ et du Lithium, soit d'augmentation des taux sérique si par effet de déshydratation le Na+ et Lithium sont plus réabsorbés.

Chez l'insuffisant rénal : On ne peut utiliser que les diurétiques de l'anse.

On n'utilise pas de thiazides dès que le débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30mL/min.

Pas de diurétiques épargneurs de potassium car il y a risque d'hyperkaliémie et les insuffisant rénaux ont déjà spontanément un risque d'hyperkaliémie :

– pas de contre-indication si le DFG > 60mL/min– prudence si le 30mL/min < DFG < 60mL/min – contre-indication si le DFG < 30mL/min

d. Conséquences de l'utilisation de diurétique

Lors de l'administration aiguë, on a une augmentation de la natriurèse, donc une hypovolémie qui entraîne une hypotension.Ceci entraîne la mise en jeu de mécanismes compensateurs : - l'hypovolémie entraîne une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone et du système synpathique qui augmentent la réabsorption du Na+ ce qui diminue la natriurèse.- l'hypovolémie entraîne une baisse du débit cardiaque, on a donc une vasoconstriction qui fait remonter la TA.

Au long cours :

On a une baisse chronique du volume extracellulaire : on a un nouvel équilibre avec un bilan sodium équilibré mais un volume extracellulaire diminué.Pour maintenir la volémie basse et garder l'effet de déplétion, il faut maintenir des apports en Na+ faibles et une action diurétique permanente pour empêcher les mécanismes compensateurs.

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B. Le système rénine-angiotensine et ses inhibiteurs

I. Le système RAA

L'angiotensinogène synthétisé par le foie est clivé par la rénine (enzyme sécrétée par l'appareil juxtaglomérulaire) en angiotensine I, elle-même clivée en angiotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou la chymase et cette angiotensine II va se fixer sur ses récepteurs AT1 et entraîne à court terme la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone (augmente la réabsortion de Na+ et l'excrétion du K+ au niveau du tube distal) par la surrénale.

A long terme, l'angiotensine II entraîne :– sur les vaisseaux du stress oxydant, de la fibrose vasculaire...– sur les reins, la fibrose du glomérule– sur le cœur, l'hypertrophie cellulaire, l'apoptose des myocytes, la fibrose mycardique– sur le cerveau, des lacunes cérébrales et la démence vasculaire

C'est la rénine qui régule tout le système.L'angiotensine II réalise un feed-back négatif sur la sécrétion de rénine.

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Rappel sur l'appareil juxtaglomérulaire :

On a :

- une artériole afférente qui donne des capillaires

- une artériole efférente, c'est l'artériole de sortie du glomérule

- des cellules mésangiales au niveau du mésangium,

- des cellules du laci,

- des cellules de la macula densa au niveau de la zone de contact entre le pôle vasculaire du glomérule et le

tube distal. Elles analysent le contenu en Na+ et en Cl2- du fluide tubulaire : ce sont des chémorécepteurs.

- des cellules musculaires lisses au niveau de l'endothélium de l'artériole afférentes surtout qui sécrètent la rénine, ce sont des cellules myoépithélioïdes. Elles sont particulières car elles ont une double différenciation musculaire (sur le diamètre des artérioles) et glandulaire (elles ont des myofilaments, un réticulum endoplasmique, un Golgi très développé, des grains de sécrétions de la rénine).On les appelle cellules juxtaglomérulaires ou « cellules granuleuses », ce sont des barorécepteurs, elles sont sensibles à la pression hydrostatique.Ces cellules musculaires lisses sont innervée par le système sympathique avec des récepteurs β-adrénergiques.

Selon la pression artérielle et le contenu des urines, il y aura sécrétion de rénine.Cette sécrétion dépend également du feed-back négatif de l'angiotensine II.

Stimulants de la sécrétion de rénine :– Diminution de la pression hydrostatique dans l'artériole afférente : vasodilatation et hypovolémie.

Toute diminution de pression entraîne une sécrétion de rénine dans le fluide tubulaire– Diminution de la concentration en sel et chlore dans le fluide tubulaire distal.– Stimulation du système sympathique au niveau de récepteurs β-adrénergique– des médicaments β-stimulants augmentent la sécrétion de rénine et des β-bloquants la diminue.

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Inhibiteurs de la sécrétion de rénine :– Augmentation de la pression hydrostatique dans l'artériole afférent soit par une vasoconstriction, soit

par une hypervolémie– Augmentation de la concentration en Na+ et Cl- dans le fluide tubulaire distal– L'usage de β-bloquants– L'angiotensine II par feed-back direct négatif

II. Inhibiteurs du système RAA

a. Effets systémiques des bloqueurs du système rénine-angiotensine

L'angiotensine II a deux effets principaux : la vasoconstriction (sur toutes les artères) et la rétention rénale de Na+ (effet rénal direct et indirect par l'aldostérone).Les bloqueurs entraînent une vasodilatation et une élévation de l'excrétion sodée.

b. Les substances bloquant le système rénine angiotensine

• Inhibiteurs de l'ECA (IEC):Leur inconvénient est qu'ils ne bloquent pas la chymase donc il y a toujours un peu d'angiotensine II et que l'absence d'angiotensine empêche le feed-back négatif, il y a donc une augmentation de la sécrétion de rénine.

• Sartans :Ils bloquent l'interaction entre l'angiotensine II et le récepteur. L'angiotensine II n'aura pas d'effet, plus de problème avec la chymase mais on aura un blocage du rétrocontrôle négatif donc augmentation de la sécrétion de rénine.

• Inhibiteurs directs de la rénine :Ils l'empêchent de métaboliser l'angiotensinogène. Le rétrocontrôle n'est pas activé donc augmentation de la rénine mais elle est inactivée.

Les effets de l'angiotensine II sur le rein :

Elle entraîne une vasoconstriction de l'artériole efférente du glomérule. Ceci diminue le flux sanguin rénal et augmente la pression dans le capillaire glomérulaire et donc favorise la filtration. Si on utilise un bloqueur de l'angiotensine II : Le flux sanguin est normal car il n'y a plus de vasoconstriction, mais ceci diminue la filtration glomérulaire car il y a moins de pression. Mais ce n'est pas un effet délétère car il met les reins au repos et les empêche de s’abîmer dans les néphropathies chroniques, c'est pour ça que ces médicaments sont beaucoup utilisés dans l'insuffisance rénale → effet protecteur du rein.

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Mécanismes de l'effet néphroprotecteur des bloqueurs du système rénine-angiotensine :– effet hémodynamique vu ci-dessus– effet antifibrosant

(+ effet moléculaire sur les gènes codant pour les protéines du glomérule à prouver)

c. Indications des inhibiteurs du SRAA

– HTA essentielle ou secondaires– Insuffisance cardiaque gauche ou globale– Post-infarctus du myocarde : améliore la survie cardiaque– Dans toutes les néphropathies chroniques avec insuffisance rénale et protéinurie (> 0,5 g/L de

créatinurie), diabétique ou non diabétique (s'il n'y a pas à la fois insuffisance rénale et protéinurie, ils ne servent à rien).

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d. Molécules disponibles

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (suffixe « prils »)

Captopril, énalapril, ramipril, périndopril, bénazépril,...

Bloqueurs des récepteurs AT1 de l'angiotensine II : les « sartans »

Losartan, candésartan, irbésartan, valsartan,...

Inhibiteur direct de la rénine Aliskiren

e. Effets secondaires

Conclusion :

Les diurétiques et les inhibiteurs du SRAA sont largement utilisés dans différentes spécialités (cardiologie, néphrologie, l'hépatologie,...). Il faut donc bien connaître ces molécules, leurs indications et leurs effets secondaires.« Sur 10 patients arrivant aux urgences, il y en aura probablement 6 ou 7 qui utilisent une de ces molécules ».

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