MISE AU POINT

Figure 1 A et B. Exemples d’angio-œdème (iconographie du Dr L. Bouillet, CHU de Grenoble, centre de référence national des angio-œdèmes).

A B

16 | La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011

Angio-œdème, bloqueurs du système rénine-angiotensine et inhibiteurs de la DPP-4 : vigilanceAngioedema, blockers of the renin -angiotensin system and DPP-4 inhibitors: caution

R. Roussel*

* Assistance publique-hôpitaux de Paris, hôpital Bichat-Claude-Bernard, service de diabétologie, endocrinologie et nutrition, Paris, France ; université Denis-Diderot, Paris 7, Paris ; Inserm U695, Genetic determinants for type 2 diabetes and its vascular complications, Xavier Bichat School of Medicine, Paris.

Parmi les effets secondaires des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), l’angio-œdème, ou œdème de Quincke, est l’un des

plus graves. Cet œdème concerne la peau et les muqueuses, mais aussi les tissus sous-jacents : cela le distingue de l’urticaire qui touche les couches

cutanées superficielles. Cliniquement, l’angio-œdème est pâle, blanc, et l’urticaire typiquement rouge (figure 1). L’angio-œdème était appelé parfois œdème angioneurotique selon l’hypothèse finale-ment écartée d’une origine nerveuse. Il peut toucher toute partie du corps, l’atteinte du larynx est la plus

Microtraumatisme

Prékallicréine

Facteur XII

Facteur XII

Facteur XIIa

Facteur XIIa

Kallicréine

Formation de la thrombine

Substance PInhibiteur de la C1 estérase

Enzyme de conversion de l’angiotensineEndopeptidase neutre

DPP-4+

+

–

–

Kininogène

Bradykinine

Kinine

Peptides inactifsPeptides inactifs

Figure 2. Voies d’activation du système kallicréine-kinines par le microtraumatisme vasculaire initial et voies de catabolisme des médiateurs vaso-actifs de l’angio-œdème.

La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 | 17

Points forts

dangereuse, celle de l’intestin est la moins connue des cliniciens qui peuvent ne pas la reconnaître devant une douleur abdominale récidivante pendant des années. Divers cadres physiopathologiques et étiologiques sont décrits : le plus fréquent est l’angio-œdème histaminique, allergique et sensible aux corticoïdes, que nous ne ferons que mentionner ici. Bien plus rares, les angio-œdèmes à bradykinine comptent donc parmi les effets indésirables des IEC. La bradykinine est un puissant vasodilatateur, dont les IEC inhibent la dégradation (figure 2). Les angio-œdèmes à bradykinine ne sont cepen-dant pas exclusivement iatrogènes : certains sont héréditaires ; la génération de bradykinine est alors provoquée par l’activation anormale du système du complément, par déficit génétique en l’un de ses principaux inhibiteurs, l’inhibiteur de la C1 esté-rase (figure 2). Il existe également une forme auto-immune, par formation d’anticorps anti-inhibiteur de la C1 estérase.

Bradykinine, vasodilatateur puissant et acteur de l’angio-œdème

La bradykinine est un petit peptide (9 acides aminés) qui induit une vasodilatation importante et augmente la perméabilité vasculaire. La brady-kinine est issue du clivage du kininogène par la kallicréine (figure 3). Elle est très rapidement cata-bolisée (demi-vie inférieure à 1 minute) par plusieurs enzymes, dont l’enzyme de conversion de l’angio-tensine (ECA), l’endopeptidase neutre (NEP) et la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) qui joue un rôle quantitativement mineur en physiologie, mais bien plus important lorsque l’ECA est bloquée par un IEC. D’autres peptides, dérivés de la bradykinine, ou encore la substance P partagent avec la brady-kinine ces enzymes de dégradation et cet effet sur la perméabilité vasculaire.

» Il y a un risque d’angio-œdème sous bloqueur du système rénine-angiotensine. » Ce risque est majoré lors de la prise concomitante d’inhibiteurs de la DPP-4, une nouvelle classe

d’antidiabétiques oraux. » Le pronostic vital peut être engagé dans les atteintes laryngées. » Comme ces classes thérapeutiques sont de prescription de plus en plus fréquente dans le diabète

de type 2, la vigilance s’impose, comme l’information des patients.

Mots-clésAngio-œdèmeSystème rénine-angiotensineInhibiteurs de la DPP-4

Highlights » There is a risk of angioedema

with blockers of the system renin-angiotensin system.

» This risk is increased during the concomitant use of DPP-4, a new class of antidiabetic drug.

» The side effect may be life-threatening in laryngeal involv-ment.

» As these drug classes are prescribed more and more frequently in type 2 diabetes, caution and patient information are required.

KeywordsAngioedema

Renin angiotensin system

DPP4-inhibitor

MISE AU POINT Angio-œdème, bloqueurs du système rénine-angiotensine et inhibiteurs de la DPP-4 : vigilance

SKK SRAA

Kininogène

Kallicréine

Kinines

B1

B2

ECA

Peptidesinactifs

AngiotensineRénine

Angiotensine I

Angiotensine II

RécepteurAT2

RécepteurAT1

Celluleendothéliale

+Vasodilatation

Fibrinolyse

Inhibition de l’agrégation plaquettaire

Figure 3. Connexions entre le système kallicréine-kinines (SKK) et le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

18 | La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011

Chaque étape de la formation de l’angio-œdème est physiologique, c’est leur réaction en chaîne incontrôlée qui posera problème. Le point de départ est une activation de la phase de contact de la coagulation (facteur XII, Hageman) par un microtraumatisme vasculaire (figure 2). Elle va induire une cascade protéolytique sous le contrôle de l’inhi biteur de la C1 estérase, dont on comprend que le déficit facilitera l’angio-œdème. La cascade aboutit à générer plus de kinines. Sous IEC, le système est amplifié, car l’ECA assure la majeure partie du catabolisme de la bradykinine.

Angio-œdème sous IEC

Dans un centre de référence des angio-œdèmes, 11 % étaient d’origine médicamenteuse (IEC) [1]. Inversement, les angio-œdèmes diagnostiqués dans un vaste essai évaluant un IEC (énalapril, entre 5 et 20 mg/j) dans l’hypertension avaient une incidence cumulée de 0,68 % au terme de l’essai (24 semaines). Les trois quarts des cas étaient diagnostiqués avant 8 semaines d’ex-position : c’est donc essentiellement un effet précoce, mais on ne peut l’exclure ultérieurement. Aucun décès n’a été associé à ces angio-œdèmes.

Une autre étude dans l’hypertension, observa-tionnelle celle-ci, a évalué le risque à 1,57 pour 1 000 patients-années sous IEC, contre 0,51 avec les autres antihypertenseurs considérés dans leur ensemble, soit un risque multiplié par 3 à 4 sous IEC. Certains facteurs de risque ont été identi-fiés : la race noire et les antécédents atopiques (érythème cutané, allergies), peut-être parce que certains angio-œdèmes étaient histaminiques et non à bradykinine, peut-être par conjonction de plusieurs voies altérant la perméabilité vasculaire. En revanche, le diabète était un facteur protecteur : pas d’explication définitive pour cette observation, mais la dysfonction endothéliale du diabète et une moindre réactivité de la paroi vasculaire aux stimuli impliqués dans l’angio-œdème sont des hypothèses.

Angio-œdème sous antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Contrairement à une idée répandue, les antago-nistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) doivent une partie de leur effet thérapeutique à une stimulation de la voie de la bradykinine, complémentaire du blocage de l’action de l’angio-tensine II sur son récepteur de type 1 qui médie l’essentiel des actions vasculaires de l’angio-tensine. Cela est secondaire à l’interaction du récepteur de type 2 à l’angiotensine II – qui n’est pas bloqué et même, au contraire, surstimulé par l’angiotensine II qui s’accumule par rétrocontrôle après le blocage de sa liaison au récepteur de type 1 – et du récepteur B2 de la bradykinine (figure 3). Le récepteur de type 2 à l’angiotensine a également un effet direct sur la production de la bradykinine par interaction avec la kallicréine. Ce rôle de la bradykinine dans l’effet des ARA II n’est probablement pas anecdotique : des souris déficientes en kallicréine, et donc en bradykinine, sont insensibles à l’effet thérapeutique bénéfique des ARA II dans un modèle d’ischémie-reperfu-sion myocardique (2). En conséquence, il est légitime d’envisager que les ARA II puissent favo-riser l’angio-œdème. De fait, une méta-analyse d’études décrivant la tolérance d’un relais par un ARA II après angio-œdème sous IEC retrouve un risque évalué à 9 % de récidive de l’angio-œdème (3).

MISE AU POINT

La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 | 19

Angio-œdème, blocage du système rénine-angiotensine et inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une nouvelle classe thérapeutique d’antidiabétiques oraux (sitagliptine, vildagliptine). Leur mode d’action est d’inhiber une hormone produite lors de la prise alimentaire par des cellules neuro-endo-crines du tube digestif, le glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Le GLP-1 est une incrétine, c’est-à-dire une hormone qui amplifie la réponse insulinosé-crétoire des cellules bêta au stimulus habituel, l’élévation de la glycémie. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont donc des insulinosécréteurs, comme les sulfamides ; une différence importante est qu’ils n’induiront pas d’insulinosécrétion si la glycémie est basse : les hypoglycémies ne sont pas plus fréquentes sous inhibiteurs de la DPP-4 que sous placebo. Un autre avantage est qu’ils n’induisent pas de prise de poids. Ils semblent globalement bien tolérés, mais il n’est pas exclu qu’ils augmen-tent le risque de pancréatite.La DPP-4 ne dégrade pas seulement le GLP-1 : elle catalyse aussi la dégradation de kinines, ainsi que celle de la substance P, un autre médiateur vaso-actif impliqué dans l’apparition de l’angio-œdème. Une étude récente n’a cependant pas montré de modulation de la réponse à l’injection expérimen-tale de substance P sous sitagliptine (4). Quoi qu’il en soit, la surveillance après la mise sur le marché de la sitagliptine et de la vildagliptine a reporté des cas d’angio-œdème, la plupart survenant dans les 3 premiers mois d’utilisation, parfois même après la première dose. Comme on pouvait l’anticiper, l’association – fréquente chez les diabétiques – d’un IEC et d’un inhibiteur de la DPP-4 est asso-ciée à un risque supplémentaire, la fréquence de l’effet indésirable étant multipliée par 4,6 dans une analyse colligeant les données de sécurité issues des essais randomisés comparant la vildagliptine à une autre classe d’antidiabétiques oraux chez près de 14 000 diabétiques de type 2 (5). Au total, dans ce travail, 27 cas d’angio-œdème ont été identifiés (cas certains), dont 19 chez des sujets exposés à la vildagliptine. Parmi ces derniers, 14 prenaient aussi un IEC. Dans une analyse de registre postmar-keting de la vildagliptine, les cas d’angio-œdème répertoriés correspondaient tous à une associa-tion vildagliptine/ IEC. Le risque semble associé au niveau d’inhibition de la DPP-4, car seule la dose

maximale de 100 mg de vildagliptine était observée dans les cas rapportés d’angio-œdème (5). Au total, le risque d’angio-œdème sous IEC et vildagliptine était multiplié par 9 environ. Cette observation rappelle, avec une moindre ampleur, les effets d’une autre double inhibition des voies du catabolisme des kinines mise en évidence il y a quelques années : le développement d’un nouvel antihypertenseur, l’omapatrilat, un inhibiteur à la fois de l’ECA et de la NEP, avait été interrompu en raison d’un risque excessif de survenue d’angio-œdèmes (6).Qu’en est-il de l’association ARA II/gliptine ? L’équipe de N.J. Brown ne retrouve pas de surrisque dans l’analyse postmarketing portant sur la vilda-gliptine déjà citée (5). Cependant, le premier cas avec un degré pertinent d’imputabilité des molé-cules (récidive des symptômes à la nouvelle intro-duction de la sitagliptine chez un patient traité par ARA II), a été rapporté par une équipe de Grenoble il y a un an, et a justifié une pharmacovigilance attentive (7).

Les inhibiteurs de la DPP-4 modulent-ils les effets hémodynamiques des IEC ou des ARA II ?

Dans la mesure où une partie importante des effets des IEC et des ARA II sont médiés par les kinines, peut-on envisager que leurs effets thérapeutiques, comme ci-dessus leurs effets indésirables, soient amplifiés lors d’une coprescription à un inhibiteur de la DPP-4 ? La situation n’est pas si simple, car la DPP-4 catabolise aussi le neuropeptide Y, un vasoconstricteur. Cette hypothèse a néanmoins été testée récemment, en exposant à des doses croissantes d’énalapril des sujets soumis ou non à la sitagliptine, un inhibiteur de la DPP-4. Les courbes dose-réponse (jugée sur la pression artérielle) à l’énalapril étaient altérées : la sitaglip-tine amplifiait la réponse à la dose intermédiaire de 5 mg d’énalapril, mais atténuait la réponse à la dose maximale, une atténuation probablement liée à une activation sympathique réactionnelle. La pertinence clinique de ces observations reste à étudier, mais une vraie question se pose, car ces résultats expérimentaux peuvent être reformulés ainsi : à pleine dose, la combinaison IEC/sitagliptine serait sans bénéfice sur la pression artérielle par rapport au double placebo !

MISE AU POINT Angio-œdème, bloqueurs du système rénine-angiotensine et inhibiteurs de la DPP-4 : vigilance

1. Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, Maggioni L, Pappa-lardo E, Cicardi B, Cicardi M. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ 2006;175(9): 1065-70.2. Messadi-Laribi E, Griol-Charhbili V, Pizard A et al. Tissue kallikrein is involved in the cardioprotective effect of AT1-receptor blockade in acute myocardial ischemia. J Pharmacol Exp Ther 2007;323:210-6.3. Haymore BR, Yoon J, Mikita CP, Klote MM, DeZee KJ. Risk of angioedema with angiotensin receptor blockers in

patients with prior angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:495-9.4. Grouzmann E, Bigliardi P, Appenzeller M, Panna-tier A, Buclin T. Substance P-induced skin inflammation is not modulated by a single dose of sitagliptin in human volunteers. Biol Chem 2011;392(3):217-21.5. Brown NJ, Byiers S, Carr D, Maldonado M, Warner BA. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitor use associated with

increased risk of ACE inhibitor-associated angioedema. Hypertension 2009;54:516-23.6. Messerli FH, Nussberger J. Vasopeptidase inhibition and angio-oedema. Lancet 2000;356:608-9.7. Skalli S, Wion-Barbot N, Baudrant M, Lablanche S, Benhamou PY, Halimi S. Angio-oedema induced by dual dipeptidyl peptidase inhibitor and angiotensin II receptor blocker: a first case report. Diabet Med 2010;27(4): 486-7.

Références bibliographiques

Conclusion

Le risque d’angio-œdème sous bloqueur du système rénine-angiotensine n’est pas négligeable, et il est encore majoré lors de la prise concomitante d’in-hibiteur de la DPP-4, une nouvelle classe d’anti-diabétiques oraux qui interfèrent également avec le catabolisme des kinines et de la substance P, les médiateurs moléculaires de l’angio-œdème. Les bloqueurs du système rénine-angiotensine et

les inhibiteurs de la DPP-4 sont d’usage extrême-ment répandu chez les diabétiques de type 2 : des centaines de milliers de patients vont être soumis en France à ce risque, justifiant la vigilance des pres-cripteurs, en particulier dans les semaines qui suivent l’introduction de la combinaison thérapeutique, car le pronostic vital peut être engagé dans les atteintes laryngées. ■

Conflit d’intérêts. L’auteur déclare avoir un conflit d’intérêts avec MSD, Novartis et Sanofi-Aventis.

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