Rhumatologie pédiatrique, quelles pathologies,

FS AJI , syndromes auto-inflammatoires

maladies auto-immunes, interféronopathies,

Quelle organisation de la prise en charge

Pierre Quartier

Unité d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatrique

Necker-Enfants Malades, Paris

Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies ?

Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)

– Formes non systémiques / Formes systémiques (“Still”)

Connectivites et vascularites “classiques”

– Lupus Erythémateux Disséminé, dermatomyosite juvénile, sclérodermie,

connectivites de chevauchement

– PAN de l’enfant, Kawasaki, vascularites à ANCA, Takayasu, …

Syndromes auto-inflammatoires avec participation prédominante de l’IL-1

– Fièvres récurrentes et assimilé : FMF, TRAPS, Sd hyper-IgD / MVK,

CINCA/Muckle Wells/Urticaire familial au froid, DIRA, DITRA …

– ± ostéomyélite multifocale et SAPHO, péricardites, myocartides récurrentes

– ± maladies granulomateuses inflammatoires de l’enfant (Blau, …)

Maladies monogéniques à expression mixte (inflammation, DI, auto-immunité, …) :

– Interferonopathies : AGS/Lupus engelure, SPENCD, STING, …

– CANDLE (lipodystrophie, inflammation), NLRC4 (auto-inflammation, SAM, …), …

Arthrites juvéniles idiopathiques

Début avant 16 ans, présence d’une arthrite ≥ 6 semaines

Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite

• infection +++

• Arthrite réactionnelle

• arthrite s’intégrant dans une pathologie connue

Diagnostics différentiels : MICIs, Lupus/Rhupus,

Hépatites auto-immunes, vascularite systémique, …

Rarement néoplasie a expression articulaire (plus souvent

arthralgies, douleurs métaphysaires) et systémique

AJI : principales entités

La forme systémique (« maladie de Still »)

L’oligoarthrite (< 4 articulations touchées au cours des 6

premiers mois, peut être étendue ensuite) ou la polyarthrite

débutant < 6 ans

– Souvent présence de FAN sans spécificité

– Risque d’uvéite à œil blanc = lampe à fente /3 mois 5 ans

L’arthrite non systémique du plus grand enfant :

– Tableaux d’ « oligoarthrite » révélant une spondylarthropathie

(± enthésite) ou liée au psoriasis (ongles / ATCDs familiaux)

– Polyarthrite rhumatoïde (facteur rhumatoïde, anti-CCP) ou non

– Polyarthrites sèches

Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique =

présentation classique et parfois SAM

• AJI: arthrite, début < 16 ans,

durée > 6 semaines, autres

diagnostics exclus

• fièvre 15 jours, avec pics

caractéristiques 3 jours

• Rash cutané ± adénopathies ±

hépato-splénomegalie ± péricardite ± syndrome d’activation

macrophagique (SAM)

Phase initiale : prise en charge

Hospitalisation à décider en fonction de la gravité

Traitement anti-inflammatoire adapté (douleur, état général,

signes éventuel de SAM) :

– Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à fortes doses,

avec une efficacité particulière pour certains experts de

l’indométacine (3 mg/kg par jour en 2 ou 3 prises) …

attention tolérance, risque de SAM

– Parfois nécessité d’une corticothérapie d’emblée … ou

d’un traitement biologique précoce ? … *

*Contact précoce avec un centre expert

Formes évolutives, la vision « classique »

Formes monocycliques :

– Une seule grande poussée, après quelques mois rémission

complète définitive … 10-40% des patients

Formes polycycliques :

– Plusieurs poussées avec rémission complète entre deux

poussées … 2 à 35% dans la littérature … assez rare si l’on

exige une biologie intercritique normale

Formes persistantes :

– Activité de la maladie durable sur plusieurs années

– Classiquement > 50% des FSAJI, pronostic réservé

– Profil évolutif modifié par traitements récents ?

Formes non monocycliques, évolution

Phase initiale

Inflammatoire

± polyarthrite

Profil évolutif

« auto-inflammatoire »

Peu d’arthrite

Profil évolutif

systémique

et polyarthrite

Profil évolutif

polyarticulaire

sans signes

systémiques cliniques

REMISSION sans traitement ni séquelles

Formes particulières

Formes avec inflammation persistante sur la durée

– risque d’amylose secondaire

– risque d’HTAP

Formes évoluant d’un profil auto-inflammatoire à un profil

auto-immun

– apparition d’auto-ACs variés (FAN, FR, ANCAs, …)

– atteintes multi-organe possible (reins, poumons …)

Formes avec SAM et ferritine le plus souvent élevée

– ± présence de mutations/polymorphismes fonctionnellement

non neutres dans gènes de perforine, Munck 13.4, …

– Formes frontières avec des lymphohistiocytoses familiales ?

Courbe thermique typique

Pics x 1 à parfois 2 ou 3/jour

Température < 37°C entre les pics

Interleukine-1 et Interleukine-6 dans la forme systémique d’AJI

L’interleukine-6, cytokine clé dans la FS-AJI

Association de taux élevés d’IL-6 dans le sérum et le liquide

articulaire avec l’inflammation systémique, l’érosion

articulaires, le retard de croissance

Modèles murins transgéniques pour l’IL-6 ou son récepteur

– Arthrite érosive

– Inflammation systémique et petite taille

Traitements par un AC anti-récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab) =

très efficace chez la plupart des patients sur manifestations

systémiques et articulaires

IL-1b

IL-1b

IL-1R1

IL-1Ra (Anakinra)

SJIA: une maladie médiée par l’IL-1 ?

Sujets sains PBMCs

Sujets sains sérum FSAJI sérum

Pascual J Exp Med 2005

AMM / essais en cours

FS-AJI évolutive, échec des AINS et corticostéroïdes :

– Anti-IL-6 :

• Tocilizumab : AMM voie IV 12 mg/kg toutes les 2 semaines

si poids < 30 kg, sinon 8 mg/kg toutes les 2 semaines

• Essai pédiatrique en cours avec le tocilizumab SC

– Anti-IL-1

• Utilisation hors AMM de l’anakinra

• Etudes récemment publiées pour le rilonacept

• AMM pour le canakinumab 4 mg/kg (maxi 300 mg) SC /4

semaines … mais prise en charge par l’assurance maladie

en attente (très cher)

Expérience acquise avec le tocilizumab

Phase initiale

Inflammatoire

± polyarthrite

Profil évolutif

« auto-inflammatoire »

Peu d’arthrite

Profil évolutif

systémique

et polyarthrite

Profil évolutif

polyarticulaire

sans signes

systémiques cliniques

peu de

données

Essais randomisés

Expérience acquise avec les anti-IL-1

Phase initiale

Inflammatoire

± polyarthrite

Profil évolutif

« auto-inflammatoire »

Peu d’arthrite

Profil évolutif

systémique

et polyarthrite

Profil évolutif

polyarticulaire

sans signes

systémiques cliniques

Essais

randomisés

Expériences

pilotes

Bilan pré-thérapeutique (MTX ou biologique)

Viscéral à minima : biologie rénale, hépatique, NFS plaquettes

Infectieux

Optimiser la situation vaccinale :

– Compléter en amont vaccins vivants importants comme

ROR, varicelle

– Vacciner et faire rappel régulier pour DTP, hémophilus,

pneumocoque, méningo C, grippe

– Egalement conseillés : hépatite B, papillomavirus, autres

selon situation géographique/voyages

Et s’assurer de la bonne information/éducation

parents/patient

Le revers de la médaille des biologiques

Infections

Allergies (dont chocs anaphylactiques sous tocilizumab IV)

Atteintes hépatiques variées

Atteintes ± liées en tout ou partie à la maladie (SAM, HTAP, …)

Atteintes dysimmunes

– Atteintes psoriasiques

– Atteintes neurologiques démyélinisantes

– Atteintes intestinales inflammatoires (de type Crohn ou

colite indifférentiée

Risque de néoplasie ?

Syndromes auto-inflammatoires

Syndromes très IL-1 dépendants

– DIRA = déficit en antagoniste du récepteur de l’IL-1

– Cryopyrinopathies (Urticaire familial au froid, Muckle-Wells,

CINCA), Fièvre méditerranéenne familiale (en échec de

colchicine), autres dont des péri ou myocardites récurrentes

Syndromes plus complexes

– Parfois répondant à l’anti-IL-1 : déficit en mévalonate kinase,

forme systémique d’AJI, ± ostéomyélite multifocale, ± Blau

– Parfois autres abords thérapeutiques nécessaires

Présentation clinique

– Episodes récurrents de fièvre

– avec inflammation localisée aux niveaux de

différents organes (peau, articulations, séreuses..)

– Formes héréditaires et acquises

Formes « aquises »

– Maladie de Still

– PFAPA

– Maladie de Behçet

Ostéomyélite chronique récurrente multifocale

Formes héréditaires

• Transmission autosomique récessive: – FMF (pyrine/marenostrine)

• Population méditerranéenne • Épisode de fièvre et DOULEUR ADBO • Bref: 48h-72h

– Hyper IgD syndrome (mévalonate kinase) • 5 à 7 j • début précoce • Aphtes, adp, rash

– DIRA (Deficiency of interleukin 1 receptor antagonist)

Une image caractéristique

Plaque érysipélatoïde

Sièges les plus fréquents

– Cheville

– Dos du pied

– Région prétibiale

Syndrome Hyper IgD (AR)

Déficit en mévalonate kinase

• Fièvre: 4 à 6 jours +++

• Signes accompagnateurs: adenop,

HSM, aphtes +++

• Atteinte cutanée +++

• Atteinte articulaire modeste

• Atteinte séreuse: douleurs abdominales

Déficit en mévalonate kinase

• Acidurie mévalonique en poussée

• Dosage des IgD: peu utile

• Activité mévalonate kinase sur lymphocytes ou fibroblastes

• Génétique: séquençage du gène de la mévalonate kinase

• 9 patients décrits (Aksentijevich et al, NEJM;360, 2009)

• Début très précoce

• Maladie à expression cutanée et articulaire

DIRA (Deficiency of interleukin 1 receptor antagonist)

Pustulose localisée à généralisée Biopsie cutanée: infiltration du derme et de l’épiderme par des neutrophiles, formation de pustules le long des follicules pileux, hyperkératose

•Élargissement des extrémités costales (bouchon de champagne) •Apposition périostée •Ostéolyse •Modification des épiphyses des os longs (ballooning)

•Biopsie: osteomyelite purulente stérile

Syndrome Hyper IgD (AR)

Déficit en mévalonate kinase

• Fièvre: 4 à 6 jours +++

• Signes accompagnateurs: adenop,

HSM, aphtes +++

• Atteinte cutanée +++

• Atteinte articulaire modeste

• Atteinte séreuse: douleurs abdominales

Déficit en mévalonate kinase

• Acidurie mévalonique en poussée

• Dosage des IgD: peu utile

• Activité mévalonate kinase sur lymphocytes ou fibroblastes

• Génétique: séquençage du gène de la mévalonate kinase

• Transmission autosomique dominante: – TRAPS

– FCAS/MWS/CINCA (CIAS1-cryopyrine)

– Fièvre périodique associé à mutation de NALP12

– Syndrome de Blau (NOD2) – PAPA syndrome (Pyogenic arthritis pyoderma

gangrenosum acne) (CD2BP1, CD2 binding prot 1)

TRAPS: histoire naturelle

• Age de début plus tardif: enfance ou adolescence

• Fréquence des accès fébriles variables: 2-3/an

• Épisodes de fièvre prolongés: 14-21 jours

• Risque d’amyloidose à long terme

Accès de TRAPS

fièvre 100%

myalgies 80%

douleurs abdominales 88%

pleurésie 40%

arthralgies 52%

céphalées 68%

conjonctivite 44%

ou œdème orbitaire

peau 88%

Toro, 2000 Drenth JP, 2001

Pseudo-érysipèle du bras

E Mc Dermott

Rash migratoire centrifuge

Oedeme périorbitaire

FCAS/MWS/CINCA

FCAS

•Rash

•Fièvre

•Conjonctivite

•Arthralgie

Pas de surdité, pas

d’amylose

MWS

•Rash

•Fièvre inconstante

•Conjonctivite

•Arthralgies/arthrites

•+/-surdité

•+/-amyloidose

CINCA

sévérité

•Rash

•Fièvre rare

•Conjonctivite, uvéite

•Arthrites

/arthropathies

•Méningite chronique

•+/-surdité; +/-amylose

+/-

Cyclique Cyclique

+/-

permanent

AD AD

AD/de novo de novo/AD

• Triade Polyarthritis + Uveitis + Dermatite Granulomateuse

• Granulomes sans nécrose caséeuse

• Formes familiales et sporadiques

• Mutations NOD2/CCARD15

Granulomatoses pédiatriques dont le syndrome de Blau

PAPA syndrome: Pyoderma gangrenosum, Acne,

Pyogenic sterile Arthritis

• (Fièvre)

• Atteinte cutanée +++

• Atteinte articulaire +++

• CD2BP1 → monocytes et

macrophages

Dermatose neutrophilique:

Pyoderma gangrenosum

Acnée kystique

Arthrite purulente aseptique

En pratique…

• Anamnèse : ethnie, consanguinité, type de fièvre, … âge de début: – MVK/ CAPS: début précoce+++ < 1 an

– FMF : petite enfance

– TRAPS: enfance/adolescence

• Diagnostics différentiels: infection/tumeur

Examens complémentaires syndrome inflammatoire en poussée

normal en dehors dosage de l’acidurie mévalonique en poussée

génétique …

Connectivites / Vascularites

Lupus « classiques »

Sclérodermies

Myosites juvéniles

Maladies monogéniques à expression auto-immune /

inflammatoire

Myosite inflammatoire de l’enfant

Dermatomyosite: 85%

2 à 3 / 106 enfants (UK, USA)

Myosite de chevauchement:3-10%

Polymyosite: 2-5%

Diagnostic

Critères de Bohan et Peter

Signes musculaires

Déficit proximal

Elévation d’au moins un enzyme musculaire:

CPK, ASAT, LDH, aldolase

Atteinte myogène à l’EMG

Biopsie musculaire

+

Signes cutanés

Signes cutanés + ¾ critères: diagnostic certain

Capillaroscopie

Critère majeur: mégacapillaire= SS, CM, DM Hémorragies: connectivites

Atteinte musculaire

A: Normal; B: atteinte musculaire hétérogène; C: atteinte musc. homogène

Quand réaliser une biopsie musculaire ?

« facile »,

systématique en l’absence de signes cutanés

Deltoïde (à distance d’un site d’injection vaccinale++)

Expertise anapath nécessaire

Atteinte inflammatoire

Infiltrat CD3, macrophage endomysial, périmysial, périvasculaire

Atteinte vasculaire

Perte capillaire ++

Epaississement, oblitération artérielle, infarctus

Atteinte musculaire

Hyperexpression HLA I

Atrophie périfasciculaire

Dégérérescence/

régénération

Atteinte tissu conjonctif

Fibrose endomysiale, périmysiaale

Atteintes histologiques

Evolution, Pronostic

3 complications particulières

-Calcinoses

-Ostéopénie

-Lipodystrophie

Lipodystrophie Bingham, Medicine 2008

28/353 patients (8%)

Généralisée:8

Partielle: 15

Localisée: 5

Anticorps spécifiques des myosites chez l’enfant

AC anti-synthétase (cytoplasmic aminoacyl-tRNA synthetase (ARS) enzymes): anti-JO1, PL7, PL12: 1-3% Mains de « mécanicien », Gottron, fièvre, Raynaud, arthrite, PI. Patients plus âgés AC antiTIF1-g (p155)—nuclear transcription cellular differentiation: 25-30%: atteinte cutanée sévère? Evolution chronique Anti-Mi-2 (Helicase protein—nuclear transcription): <10%; atteinte cutanée classique, atteinte musculaire modérée, bonne réponse au tt Anti-MJ: crampes, dysphonie, monocyclique AC anti MDA5 (Melanoma differentiation-associated gene 5): ulcérations cutanée, papules palmaire, ulcérations buccales . fréquence et gravité de l’atteinte pulmonaire

Hétérognéité

Prise en charge (centre expert +++)

Formes classiques : corticothérapie, méthotrexate, kinésithérapie

Formes partiellement réfractaires ou trop corticodépendantes : MMF, rituximab, …

Formes particulières, digestives, ulcératives … parfois échanges plasmatiques, IGIV, ritux

Lupus syndromiques

Brigitte Bader-Meunier

Yannick Crow

LES systémique pédiatrique

• Rare : 15-20% LES

• Plus sévère que chez l’adulte : atteintes rénales, neurologiques

• Implications plus forte de facteurs génétiques ? – Porteurs d’allèles de risque de développer un LES

– Déficits en complément (fractions précoces de la voie classique)

– Autres

• LES syndromiques

LES syndromique

1. Mutations

• TREX (syndrome d’Aicardi-Goutières)

• TRAP

2. Anomalies chromosomiques

• Klinefelter et autres

Syndrome d’Aicardi-Goutières • AR essentiellement

• Hétérogénité clinique

• Atteinte précoce (premiers mois): atteinte neurologique + fièvre hépatosplénomégalie, thrombopénie précoce

• Encéphalopathie, spasticité, microcéphalie progressive

Calcifications Nx gris centraux, atteinte SB

• Association à: auto-immunité, lupus-engelure (40%)

Aicardi et Goutières 1998

Rice, Am J Hum Genet 2007

Mutations de TREX 1

(3’-repair DNA exonuclease 1)

• Syndrome d’Aicardi-Goutières

AGS1 3p21 TREX1/DNaseIII 35%

AGS2 13q14 RNASEH2B 45%

AGS3 11q13 RNASEH2C 15%

AGS4 19p13 RNASEH2A <5%

AGS5 20q11 SAMHD1/DCIP ~10%

AGS et interféron a

• INFa élevé dans LCR, élevé ou normal dans

plasma

LES et SPENCD mutation TRAP

(Tartrase-resistant acid phosphatase)

Spondylenchondrodysplasie (SPENCD) Dysplasie osseuse+auto-immunité + déficit immunitaire (?)

+ signes neurologiques

Crow, Nat Genet 2011: 10 patients

Superti-Furga, Nat Genet 2011: 14 patients

SPENCD • Dysplasie osseuse

• Signes Neurologiques – Inconstants

– Retard de développement PM, diplégie spastique,

– calcifications NGS

• Déficit immunitaire ? – Hypogammaglobulinémie post RTX

• Auto-immunité: < 12 mois-14 A – LES : atteinte rénale, cytopénie(s) auto-immune (s)

– Arthrite, PTIC, fièvre récurrente,

« Kawasaki » like, myosite, acrosyndrome,

Thyroidite

Petite taille +

Conclusion

CHU

Collaborations internationales,

PRINTO, unités de recherche

Centre de

référence

URC/CIC Kinés, ergo

Soins et recherche en

rhumatologie pédiatrique

Patients & divers

professionnels

Divers

spécialistes

Transition,

médecine

d’adultes

Industrie &

institutions

Centres de

compétence

La rhumatologie pédiatrique France / International

En France :

– 2 CMR, 18 centres de compétences (certains multi-sites :

www.cerhumip.fr)

– une filière maladies rares avec 5 CMR d’adultes

– une société savante, la SOFREMIP, avec congrès annuel

– un DIU de rhumatologie pédiatrique Paris-Lyon

International :

– une société savante, la PReS, avec congrès annuel

– Young Investigator meeting, sessions pour « trainees »

– Réseau PRINTO pour recherche / enseignement des jeunes