Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou

Elimination des médicaments

Alain Bousquet-Mélou

Février 2012

Elimination des médicaments

Organisme

Foie

BiotransformationsExcrétion biliaire

Reins

Excrétion urinaire

clairancehépatique

clairancerénale

clairance totaleou corporelle

La clairance totale ou clairance corporelle

concentrations

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100temps

Vitesse de décroissancedes concentrations

La clairance

• vitesse instantanée (X est la quantité de substance)

Clairance =vitesse d'élimination

concentration

Clairance =dX / dt

C(t)

constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance

Définition (1) :

La clairance

La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale

La clairance Définition (2) :

!capacité n'est pas synonyme de vitesse

d'élimination

ClairanceMasse Temps

Masse VolumeVolume Temps

1

11

• La clairance a la dimension d'un débit• Elle s'exprime en : ml.min-1

ou l.h-1

La clairance Dimension

http://www.icp.org.nz/icp_t1.html

click

click

La clairance

Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)

une administration IV est requise!

La clairance Méthode de mesure (1) :

concentrations

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100

temps

La clairance Méthode de mesure (2) :

AUC(plasma, sang)

Un modèle général pour la clairance

Un modèle général pour la clairance Modélisation de la vitesse d’extraction

Organe épurateurinC Q

organel' desanguin débit Q

outC Q

outin C-C Q

outin C-C Qextractiond' Vitesse

1. par rapport à la vitesse d'entrée :

1 1-E

E

Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction

inC Q


outC Q

outin C-C Q

in

outin

C

C-CE extractiond't Coefficien

2. par rapport à la concentration d'entrée :

Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction

inC


outC Q

outin C-C Q

EQCl Clairance

Q

E Q

E-1 Q

Coeur

organes épurateurs(foie, rein, autres)

Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle

globalcardiaquetotale EQCl Clairance

Un modèle général pour la clairance

Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction

La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique

Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

globalcardiaquetotale EQCl

organeorganeorgane EQCl

Echangesgazeux

Inhalationexhalation

Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Comparaison interspécifique des clairancesMammifères

Débitcardiaque(ml/kg/min)

244 146 116 86 80 75 55

Clairance(ml/kg/min)

Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%

122 73 58 43 40 37.5 27.5

Des paramètres physiologiques différents

Comparaison interspécifique des clairances

Clairance totale(ml/kg/min)

Coefficientd'extractionglobal (%)

Temps de demi-vie (min)

Penicilline

3.6

3.1

30

Gentamicine

3.1

2.7

75

Oxytetracycline

4.0

3.4

360

Tylosine

22

19

54

Comparaison entre clairances et temps de demi-vie

Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance

Distribution importante faible

Clairance forte faible

demi-vie identique

t 1/2 = Ln2 . Vd

ClTOTALE

Utilisation de la clairance corporelle


La détermination d’une dose

cibleCF

Cl

24h

Dose

Déterminée pardes études de

pharmacodynamie

Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent

les concentrations sanguines

Dosejournalière


http://www.icp.org.nz/icp_t1.html

click

click

Doses et clairance



L’adaptation individuelle des posologies

L’extrapolation interspécifique des posologies

référenceréférence τ

Dose

Cl

Cl

τ

Dose

Débitcardiaque(ml/kg/min)

244 146 116 86 80 75 55

Clairance(ml/kg/min)

Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%

122 73 58 43 40 37.5 27.5

Dose /24h(mg/kg)

176 105 84 62 58 54 36

Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL

Des paramètres physiologiques différents

Extrapolation interspécifique des posologies

Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets

Cas 1Cas 2 AUCAUC Cas 1Cas 2 ExpositionExposition

Cas 1Cas 2 ClClCas 1Cas 2 DoseDose

Cas 1

Cas 2Cas 1Cas 2

Cl

ClDoseDose

Espèce Dose proposéeen clinique

(mg/kg)

Clairance(mL/kg/min)

Dose calculée(mg/kg)

Homme 0.17 14.7 -

Chien 0.5 - 2 85 1

Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1

Morphine, IM

Les doses sont proportionnelles aux clairances

Extrapolation interspécifique des doses

: 3 mg/kg/24 h

: ?


Dose chèvre = Dose bovin (3mg/kg) x Cl chèvre (0.74L/kg/h)

Cl bovin (0.17 L/kg/h)

Dose chèvre = 13 mg/kg/24h

Cl = 0.74 L/kg/h

Cl = 0.17 L/kg/h

Quelle dose de kétoprofène chez la chèvre ?

Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs

brouteur

Espèce “mineure” Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Echecs thérapeutiques / Résistance aux

ivermectines

Extrapolation interspécifique des doses Pourquoi la chèvre élimine plus que les bovins

Concentrationsen

alcaloïdes toxiques

Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ?

Approche allométrique


Echangesgazeux


Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …

Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Baleine bleue: >108 g

Musaraigne 2 g

Eléphant: 106 -107

Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format

Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format

L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

Log clairance

Log PoidsLog clairance = a + b Log Poids

clairance = constante x Poidsb

?

L’allométrie : extrapolation entre espèces animales

Allométrie : applications en pharmacologieAllométrie : applications en pharmacologie

Log clairance

Log PoidsLog clairance = a + b Log Poids

clairance = constante x Poidsb

?

L’allométrie : extrapolation de l’animal à l’Homme

Allométrie : applications en pharmacologieAllométrie : applications en pharmacologie

De la clairance corporelle au clairances d’organes

Echangesgazeux


Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

De la clairance corporelle aux clairances d’organes

Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle

Les clairances hépatique et rénale sont additives

foiereinsorganisme extractiond' Vitesseextractiond' Vitesseextractiond' Vitesse

in

foie

in

reins

in

organisme

C

extractiond' Vitesse

C


C


hépatiquerénaletotale ClClCl

La clairance rénale

Elimination: place des reins et du foie

Molécule hydrophile

Reins

Urine

Molécule hydrophobe

Foie

Métabolite plus hydrophile

Filtration

Secretion(active)

Reabsorption (passive)

Anse de Henle

Glomerule

Tubule proximal

Tubule distal

Tubule collecteur

La clairance rénale Mécanismes physiologiques

V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption

V excrétion rénale

C

V filtration

C=

C

V sécrétion - V réabsorption+

ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption

La clairance rénale Mécanismes physiologiques

DEBITS

ULTRAFILTRATION

La clairance rénale La filtration glomérulaire

Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Seule la fraction libre est filtrée

Le débit sanguin rénal : 20-25 % du débit cardiaque Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin

rénal

• Clfiltration =Vitesse de filtration

C

• Vitesse de filtration = DFG.Cu

Clfiltration = DFG.fu


Clrénale = Clglomérulaire

QRénal . ERénal = DFG . fu

• si fu = 1 ER = DFG

QRénal

EFILTRATION = 0.10


Estimation de la capacité d’épuration par filtration

Si :

Cl créatinine = DFG


Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale

Conditions Molécules à élimination uniquement Molécules filtrée, non sécrétées ni ré-absorbées Absence de fixation aux protéines plasmatiques


La sécrétion tubulaire

CARACTERISTIQUES

Transport actif Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide

Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles


La ré-absorption

ACTIVE

PASSIVE

Eau : suit le Na+concentration de l’urine primitive

Xénobiotiques

Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na+, Ca++, K+

pH urine 5 6 6.5 8 8.5

Régime alimentaire et pH urinaire Ré-absorption tubulaire et persistance dans l’organisme

t 1/2 vie (h) 37 9 6 1 0.5

Acide salicylique

Acides faibles

Bases faibles

Vitessed’élimination

-

+

+

-

La ré-absorption

ClR =dXU / dt

Cplasma(t)

• ClR =XU / T

Cmoyenne, T

Recueil du plasmaRecueil des urines


Méthodes de mesure

temps

Conc


Méthodes de mesure

Recueil des urines XU / T

Cmoyenne, TRecueil du plasma

ClR =dXU / dt

Cplasma(t)

• ClR =XU,totale

AUCplasma, IV

• ClR =XU / T

Cmoyenne, T

Recueil du plasmaRecueil des urines


Méthodes de mesure

Utilisation de la clairance rénale


L’adaptation individuelle des posologies chez les insuffisants rénaux (IR)

L’utilisation de marqueurs de la fonction rénale avec des méthodes appropriées à la clinique

référenceréférence

IR

IR τ

Dose

Cl

Cl

τ

Dose

La clairance hépatique

veine hépatique

veine porte hépatique(sang désoxygéné)

artère hépatique(sang oxygéné)

ORGANISATION GENERALE

canalicular


L’excrétion biliaire

sang foie bile

xénobiotique xénobiotique xénobiotique

métabolite métabolite

1

23

1 : clairance biliaire du xénobiotique2 : clairance métabolique du xénobiotique3 : clairance biliaire du métabolite


Veine porte

X X X

M M M

excrétion

Foie Bile Intestin

Le cycle entero-hépatique



CARACTERISTIQUES

GLUCURONOCONJUGUES

Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300

Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250

Mécanismes physiologiques

Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8

(10 kg)

0.05-0.33

L’excrétion biliaire La clairance biliaire

plasma

bilebiliairebiliaire C

CDébitCl

La clairance métabolique

• débit sanguin hépatique

• mécanisme enzymatique (métabolisme)

• débit sanguin hépatique

• liaison aux protéines plasmatiques

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique

HHH EQCl

• In vitro

E : enzymes

- Clairance intrinsèque

Diffusion

analyteE

E

E


concentration

Vitesse de métabolisation

Vmax

Vmax / 2

KM

V =Vmax . C

KM + C

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

Vmax : relatif à la quantité d’enzymesKM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

conc

vitesse

Clairance intrinsèque

Graphique : pente de la tangente

CCK

V VitesseM

max

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

• In vitro

• In vivo

Diffusion

analyte

Débit (Q)°E

EE

E : enzymes


Diffusion

analyteE

E

E

E : enzymes


- Approvisionnement en analyte

: protéines plasmatiques

: débit sanguin hépatiqueQ°


avec


ClfQ

ClfEintuH

intuH

HHH EQCl

fu . Clint << Qh

Extraction hépatiqueforte

Extraction hépatiquefaible

fu . Clint >> Qh

Le modèle de clairance hépatique

)Clintf u(H

intuH

Q

ClfE

Clf

ClfEintu)Q( H

intuH

Classification des médicaments

ClfQ

ClfQCl intu

)Clintf u(H

intuHH

QClf

ClfQCl

Hintu)Q( H

intuHH

LE DEBIT SANGUIN

Eh Qh Eh Clh

E > 0.7

E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques

LES CAPACITES ENZYMATIQUES

Eh Clint Eh Clh

E > 0.7

E < 0.3


LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Eh fu Eh Clh

E > 0.7

E < 0.3


Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

Lumièreintestinale

Paroiintestinale

Veine porte

Circulationgénérale

intestinal hépatique

fèces

La biodisponibilité par voie orale

foiefoie

METABOLISME

ABSORPTION

Forale,max = Fh

Forale,max = 1 - Eh

Forale = fabs . Fg . Fh


F% = fabs x Ffirst-pass

Ce que le foie « laissera passer » :

ClfQ

QF

intuH

Hmax orale,

fu . Clint << Qh

Extraction hépatiqueforte

Extraction hépatiquefaible

Biodisponibilité élevéeinsensible aux variations de Qh, fu, Clint

fu . Clint >> Qh

Biodisponibilité faiblesensible aux variations de Qh, fu, Clint


)Clintf u(H

HH

Q

QF

Clf

QF

intu)Q( H

HH

Utilisation de la clairance hépatique

Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes

d’induction ou d’inhibition enzymatique

Prédiction de la biodisponibilité par voie orale

Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicamentsVariabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses

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