Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.
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Elimination des médicaments
Alain Bousquet-Mélou
Mars 2014
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Elimination des médicaments
Organisme
Foie
BiotransformationsExcrétion biliaire
Reins
Excrétion urinaire
clairancehépatique
clairancerénale
clairance totale
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La clairance totale ou clairance corporelle
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concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100temps
Vitesse de décroissancedes concentrations
La clairance
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• vitesse instantanée (X est la quantité de substance)
Clairance =vitesse d'élimination
concentration
Clairance =dX / dt
C(t)
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance
Définition (1) :
La clairance
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La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale
La clairance
Définition (2) :
!capacité n'est pas synonyme de vitesse
d'élimination
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ClairanceMasse Temps
Masse VolumeVolume Temps
1
11
• La clairance a la dimension d'un débit• Elle s'exprime en : mL.min-1
ou L.h-1
La clairance
Dimension
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http://www.icp.org.nz/icp_t1.html
click
click
La clairance
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Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
une administration IV est requise!
La clairance
Méthode de mesure (1) :
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concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
temps
La clairance
Méthode de mesure (2) :
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Un modèle général pour la clairance
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Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la vitesse d’extraction
Organe épurateurinC Q
organel' desanguin débit Q
outC Q
outin C-C Q
outin C-C Qextractiond' Vitesse
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1. par rapport à la vitesse d'entrée :
1 1-E
E
Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction
inC Q
Organe épurateurinC Q
outC Q
outin C-C Q
in
outin
C
C-CE extractiond't Coefficien
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2. par rapport à la concentration d'entrée :
Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction
inC
Organe épurateurinC Q
outC Q
outin C-C Q
EQCl Clairance
Q
E Q
E-1 Q
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Coeur
organes épurateurs(foie, rein, autres)
Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la clairance corporelle
globalcardiaquetotale EQCl Clairance
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Un modèle général pour la clairance
Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique
Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces
globalcardiaquetotale EQCl
organeorganeorgane EQCl
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Relation entre clairance et temps de demi-vie
Distribution importante faible
Clairance forte faible
demi-vie identique
t 1/2 = Ln2 . Vd
ClTOTALE
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Utilisation de la clairance corporelle
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Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
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cibleCF
Cl
24h
Dose
Déterminée pardes études de
pharmacodynamie
Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent
les concentrations sanguines
Dosejournalière
La détermination d’une dose
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http://www.icp.org.nz/icp_t1.html
click
click
Doses et clairance
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Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
L’adaptation individuelle des posologies
L’extrapolation interspécifique des posologies
référenceréférence
leindividuel
leindividuel τ
Dose
Cl
Cl
τ
Dose
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Espèce Dose proposéeen clinique
(mg/kg)
Clairance(mL/kg/min)
Dose calculée(mg/kg)
Homme 0.17 14.7 -
Chien 0.5 - 2 85 1
Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1
Morphine, IM
Les doses sont proportionnelles aux clairances
Extrapolation interspécifique des doses Exemple d’extrapolation de l’Homme à l’animal
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Extrapolation interspécifique des doses :
La première dose chez l’Homme
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Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour
l'espèce cible ?
Approche allométrique
La première dose chez l’Homme
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Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …
Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire
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Baleine bleue: >108 g
Musaraigne 2 g
Eléphant: 106 -107
Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format
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Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie
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Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance diférentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Dose(mg/kg/24h)
176 105 84 62 58 54 36
Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL
Des paramètres physiologiques différents
Allométrie : applications en pharmacologieAllométrie : applications en pharmacologie
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Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
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Ajustement de doses par le rapport des clairances :
Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses
à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale
Créatininémie(en µmol/l)
Azotémie(en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par
70 à 100 8 à 17 0,6101 à 200 17,1 à 25 0,3201 à 400 25,1 à 33 0,15
VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE®
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Ajustement de doses par le rapport des clairances :
Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses
à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale
à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien