Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Février 2014.
Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou...
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Quantification des effets des médicamentsLes modèles pharmacodynamiques
Alain Bousquet-Mélou
Mars 2012
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Les objectifs de la quantification
Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition)
associée à un effet
Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations
sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une
exposition donnée
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Population Dose-Response
Mild Extreme
Many
Few
Nu
mb
er o
f In
div
idu
als
Response to SAME dose
Sensitive Individuals
Maximal
Effect
Resistant Individuals
Minimal
Effect
Majority of Individuals
Average Effect
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Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet
Le modèle à effet fixé
Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Les modèles d’effet directsLes modèles d’effet indirects
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Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini
Notion de concentration seuilLa concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient la concentration seuil sera variable entre les individus,
on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population
il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet
Exemple : effets indésirables de la digoxine
Le modèle à effet fixé
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Histogramme
20
40
60
80
100
120Fréquenceapparition effet indésirable
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
% cumulé
Concentrations de digoxineC10% C50%
Le modèle à effet fixé
Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique
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Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet
Le modèle à effet fixé
Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Les modèles d’effet directs Les modèles d’effet indirects
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Les modèles d’effet directs
Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action
Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet
Modèle Emax Des simplifications du modèle Emax :
Modèle linéaire Modèle log-linéaire
Une extension du modèle Emax: Modèle Emax-sigmoïde
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La relation concentration-effet
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concentration
Effet /réponse
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concentration
Effet /réponse
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concentration
Effet /réponse
Emax
Emax / 2
EC50
PUISSANCE
EFFICACITE
E =Emax . C
EC50 + C
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Le modèle Emax
Justifications théoriques Interaction ligand-récepteur
Justifications empiriques description mathématique simple de l’apparition d’un maximum :
fonction hyperbolique
Relation décrite par deux paramètres Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum
PUISSANCE /POTENCY
E =Emax . C
EC50 + C
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[L] + [R] [RL] Effet
relations KD / EC50
EC50 KD
Effet
Liaison récepteur
amplification
Le modèle Emax Bases théoriques : la théorie des récepteurs
100 %
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http://www.icp.org.nz/icp_t7.html
click
click
Représentations graphiques
Le modèle Emax
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concentrations Log [concentrations
Représentations graphiques
Le modèle Emax
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Moins puissant, plus efficace
Plus puissant, moins efficace
A
B
EC50,AEC50,B Log (concentrations)
Efficacité et puissance
Effet
Emax,A
Emax,B
Le modèle Emax
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Le modèle Emax Efficacité et puissance
Usagemarketingdu terme
puissance
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Inhibition d’un effet :Emax-inhibitionEmax fractionnel
Exemples in vivo : concentrations plasmatiquespropranolol et diminution de la fréquence cardiaque
E = E0 -Imax . C
IC50 + C
Le modèle Emax-inhibition
E = E0.(1 - C
IC50 + C)
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Simplifications du modèles Emax
Modèle linéaire Modèle log-linéaire
Les premiers apparus en pharmacologie
Ne sont plus utilisés actuellement
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conc
Effet /réponse
Emax
Emax / 2
CE50
Modèle linéaire
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Log conc
Effet /réponse
Emax
Emax / 2
CE50
Modèle log-linéaire
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Extension du modèle Emax
Modèle Emax – sigmoïde
Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets
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Même Emax, même CE50, mais profil différent
Sensibilité de la relation concentration-effet
E =Emax . C n
EC50n + C n
Le modèle Emax-sigmoïde
Log[conc.]
Effet
E80
E20
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Modèle empirique la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité »
Influence de n sur la relation conc. - effetn = 1: hyperbolen < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après
n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après
E =Emax . C n
EC50n + C n
Le modèle Emax-sigmoïde
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Modèle empirique introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-
oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de
sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques
n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.
Le modèle Emax-sigmoïde
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Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité
Index thérapeutiques :DE50
DT50
DE99
DT1
vs
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20
40
60
80
100
120Fréquenceapparition effet indésirable
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
% cumulé
Concentrations de digoxineC10% C50%
Le modèle à effet fixé
Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique
Sensibilité de la relation concentration-effet
![Page 29: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/29.jpg)
Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité
Sensibilité de la relation=
variabilité de la réponse dans la population
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Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet
Le modèle à effet fixé
Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Les modèles d’effet directsLes modèles d’effet indirects
![Page 31: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/31.jpg)
La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique
Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné
Conc.plasma
temps
Conc. biophase
Effet
temps
effet
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Modélisation PK-PD
a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?
La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique
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conc
temps
temps
effet
Décalage effets - concentrations ?
Absence de décalage entre Cp et effet
E(t) =Emax . Cp(t)
EC50,plasma + Cp(t)
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conc
temps
temps
effet
Décalage effets - concentrations ?
Existence d’un décalage entre Cp et effet
![Page 35: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/35.jpg)
Présence d’un décalage entre Cp et effet On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle
pharmacodynamique
Origine du décalage Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action :
Exemple : LSD et performances mentales
fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires Délai lié au mécanisme d’action
Exemple : anticancéreux et neutropénie
La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique
![Page 36: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/36.jpg)
Les modèles d’effet indirects
Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet
Modèles mécanistiques ou « physiologiques »
![Page 37: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/37.jpg)
Réponse(R)
Kin Kout
= Kin - Kout*RdR
dt
Diminution de la réponse
Augmentation dela réponse
+-
-+
Les modèles d’effet indirects
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Diurèse
DFG Kreab
Augmentation dela réponse
-
RCIC
C1KoutKin
dt
dR
50
Le furosémideDiurétique
IC50
![Page 39: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/39.jpg)
Jonctionneuro-musculaire
acétylcholine
Kin Kout
Augmentation dela réponse
-
RCIC
C1KoutKin
dt
dR
50
La pyridostigmineAnticholinestérasique
IC50
![Page 40: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/40.jpg)
ActivitéComplexe
prothrombine
Ksyn Kdeg
Diminution dela réponse
-
La warfarineAnticoagulant
RKoutCIC
C1Kin
dt
dR
50
IC50
![Page 41: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/41.jpg)
Relâchementmuscles lisses
AMPc
Kin Kout
Augmentation dela réponse
La terbutalineAgoniste beta2-AD
RKoutCEC
CE1Kin
dt
dR
50
max
EC50
+
![Page 42: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/42.jpg)
Exploitation : AINS et effet antipyrétique
39
39
40
40
41
41
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Temps (h)
Te
mp
éra
ture
re
cta
le (
°C)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Co
nc
en
tra
tio
ns
(n
g/m
L)
CE50 1134 ng/mL
DE50 0.17 mg/kg
dRdt
= Kin - Kout ( 1+Emax * Cn
CE50n + Cn
) R
Meloxicam
5050 CEF
ClDE
Calcul de doses
![Page 43: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/43.jpg)
37.5
38.0
38.5
39.0
39.5
40.0
0 24 48 72 96 120 144
Time (Hours)
BO
DY
T
EM
PE
RA
TU
RE
(°
C)
5 mg/kg/24h
2.5 mg/kg/12h
Exploitation : AINS et effet antipyrétique
Simulations de schémas posologiques
![Page 44: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/44.jpg)
Relationpharmacocinétique /pharmacodynamie
cibleCF
Cl
τ
Dose
= intervalle d’administrationPharmacodynamie
Etudes PK/PD
Calculs de doses, simulations de schémas posologiques Aide à la planification des essais cliniques de
confirmation de doses
![Page 45: Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9d8c497959293b8c0a8d/html5/thumbnails/45.jpg)
CONCLUSION :Relations concentration-effetet fenêtre thérapeutique
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Log[conc.]
Effet% de répondeurs
80%
20%
Objectif : définir une gamme de concentrations cibles
Effet désiré Effet indésirable
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Log[conc.]
Effet
Temps
Conc.
FenêtreThérapeutique
Objectif :une gamme
de concentrations cibles