COURS D’ENDOCRINOLOGIE AHA

19/04/2013

REGULATIONS CENTRALE DE LA PRISE ALIMENTAIRE

I/ Bilan énergétique

II/ Tissu adipeux: notion de ‘’lipostat’’

III/ Régulation centrale de la prise alimentaire

par la leptine.

IV/ Dérégulation du comportement alimentaire

LV207: PHYSIOLOGIE CELLULAIRE ET INTEGREE

Mme Khadija EL HADRI-ZEGOUAGH

Khadija.zegouagh@upmc.fr

UR4, UPMC; Jussieu

Apport alimentaire

Besoins énergétiques

METABOLISME ENERGETIQUE ANIMAL

Permanent

discontinu

Problème Réponse adaptative Économie de substrats

énergétiques

Compartiment stockage

Compartiment circulant

Composition + constante

BILAN ENERGETIQUE

Réserves

Dépenses

Apports = Réserves + Dépenses

Équilibre énergétique : Situation où l’apport énergétique résultant de la prise alimentaire est égal à la dépense d’énergie de l’organisme. Une situation d’équilibre se traduit par la stabilité du niveau des réserves énergétiques, et donc de la masse grasse et du poids qui en sont le reflet (Poids de consigne ou Set point).

BILAN ENERGETIQUE

Apports énergétiques

Substrats énergétiques

Compartiment de réserve

• Une grande et unique vacuole lipidique (uniloculaire) • Noyau périphérique • Localisation, superficielle (sous cutanée) et profonde (viscérale)

Tissu adipeux blanc (WAT)

• Tissu adipeux majoritaire dans l’organisme • Richement innervé et vascularisé • La plus grosse réserve énergétique

Homme 70 kg, TA = environ 10 kg

réserve de 90 000 Cal!

Adipoblaste

Adipocyte mature

Jeune adipocyte

Fonctions métaboliques:

Lipogenèse

Lipolyse

Fonction endocrine

• Pathologies • Nutrition • Développement (petite enfance, puberté)

DIFFERENTIATION ADIPOCYTAIRE IN VIVO

Stroma vasculaire

Dépôts adipeux

LE TISSU ADIPEUX: GLANDE ENDOCRINE

Adipocytokines

Tissu adipeux: conditions physiologiques

Leptine

Facteurs sécrétés biologiquement actifs

30% des gènes exprimés

NOTION DE LIPOSTAT

• 1994, Zhang et al.

Gène Ob

• 1953: G.C. Kennedy Les réserves de graisse « communiquent » avec le cerveau

• 1978: expérience de parabiose

ob/ob

Leptine

16 KDa

Tissu adipeux

Estomac

Placenta

Lept

ine

Tissu Adipeux

SNC

?

LA LEPTINE (leptos = mincir)

Principales fonctions

Leptine

Angiogenèse (-) (+)

Effets centraux Effets locaux

Effets systémiques

• Néo-vascularisation

• Développement du tissu adipeux

Leptine: récepteurs et signalisation

LR LRa, LRc, LRd, LRe: formes courtes (épissage alternatif)

LRb: forme longue

Ob-Rb

Leptine

• Jak: Janus Kinase

• STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription

• CRPE: Cytokine-Responsive Promotor Element

Hypothalamus et comportement alimentaire

Expériences de lésions

Syndrome hypothalamique latéral

•Diminution de la prise alimentaire •Perte de poids •Anoréxie

•Augmentation de la prise alimentaire •Prise de poids /obésité •Hyperphagie

Syndrome hypothalamique ventromédian

Hypothalamus et comportement alimentaire

Hypothalamus latéral

Centre de la faim

Stimule la prise alimentaire

Hypothalamus Ventro-médian

Centre de la satiété

Diminue la prise

alimentaire

Hypothalamus

Noyaux ParaVentriculaires

Noyau Arqué

Noyaux Dorso-médian

Noyaux Ventro-médian

• Le noyau arqué joue un rôle fondamental dans ces processus, de part sa localisation et son accessibilité (éminence médiane) par les messages circulants (eg., Leptine) qui ne peuvent pas franchir la barrière hémato-méningée.

• Expression des récepteurs de la Leptine au niveau de l’EM faciliterait le passage de l’hormone et donc la régulation de l’appétit.

Noyau Arqué

Le système porte hypothalamo-hypophysaire

Système porte : Liaison vasculaire entre deux systèmes capillaires.

Leptine

NA

NPV

POMC: pro-opiomélanocortine a-MSH: mélanocortine

Hypothalamus

Y1R MC4R

Prise alimentaire

Dépenses énergétiques

PC: pro-hormone Convertase

Leptine: Régulation de la prise alimentaire

NPY a-MSH

POMC PC

Ob-Rb

Anorexigène

Orexigène NPY: neuropeptide Y

gènes mutés dans le système Leptine/Mélanocortine

1. mutation Leptine tronquée non fonctionnelle (souris ob/ob)

1997, deux enfants Pakistanais et en 1999, trois membres d’une famille turc

2. Mutation Ob-R tronqué (souris db/db)

1998, trois sœurs d’une famille Kabile

2008, quatre nouvelles mutations adressage à la membrane/ perte de signalisation

Mutations associées à l’Obésité chez l’Homme

Obésité sévère, hyperphagie et hypogonadisme

5 yrs

Dérégulation du comportement alimentaire

Mécanismes moléculaires

Obésité Hyperleptinémie Leptinorésistance (centrale)

SOCS3: Suppressor Of Cytokine Signaling

PTP1B: Phospho-Tyrosine-Phosphatase1B

Contrôle (PBS)

Lep (1µg/g)

Lep (3µg/g)

A

B C

1 µg 3 µg Contrôle [Leptine]

Contrôle Leptine(3 µg)

NPY

B C RT-PCR Western-blot

POMC