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ADNOMES HYPOPHYSAIRES Professeur Philippe Chanson

Les adnomes hypophysaires, tumeurs bnignes dveloppes aux dpens de

lhypophyse, en fonction de leur taille et de leur caractre fonctionnel (scrtant) ou non,

peuvent tre responsables de trois grands types de signes :

- un syndrome tumoral hypophysaire, rvl par des troubles visuels (lis la

compression du chiasma optique situ quelques mm au-dessus de lhypophyse) ou

des cphales, ou par un syndrome caverneux, ou fortuitement, loccasion dune

imagerie de la rgion hypothalamo-hypophysaire faite pour une raison

indpendante ( incidentalome hypophysaire )

- des syndromes dhyperscrtion hormonale (hyperprolactinmie, acromgalie

secondaire une hyperscrtion dhormone de croissance, ou encore

hypercorticisme (syndrome de Cushing) secondaire une hyperscrtion dACTH

stimulant la production surrnalienne de cortisol, ou enfin, plus rarement,

hyperthyrodie secondaire une hyperscrtion de TSH par un adnome

thyrotrope)

- enfin, un syndrome dinsuffisance ant-hypophysaire, portant gnralement sur

toutes les hormones hypophysaires (panhypopituitarisme)

Bien videmment ces 3 grands cadres pathologiques ne sexcluent pas, ils sont

souvent mme associs.

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DCOUVERTE DE LADNOME HYPOPHYSAIRE DEVANT UN

SYNDROME TUMORAL

I LE SYNDROME TUMORAL HYPOPHYSAIRE CLINIQUE

A - CPHALES, classiquement rtro-orbitaires, localises.

B - TROUBLES VISUELS par compression des voies optiques. Ils sont responsables

d'une gne visuelle, d'une impression de voile devant les yeux, d'une difficult fixer un

point ou d'une sensation qu'il manque un mot la lecture. L'acuit visuelle est le plus

souvent normale du fait de l'absence d'atteinte du champ visuel central ; parfois elle est

diminue en cas de lsions trs volumineuses, ngliges. L'examen du fond d'il est

normal le plus souvent.

C'est l'atteinte du champ visuel bien individualise par l'tude du champ visuel

l'appareil de Goldman ou la primtrie automatise qui voque le diagnostic devant une

quadranopsie temporale suprieure ou, un stade plus tardif, devant une hmianopsie

bitemporale. Cependant, les troubles du champ visuel peuvent tre moins typiques :

scotome, hmianopsie temporale suprieure priphrique et para-centrale, simple

agrandissement de la tache de Mariotte, etc.....

C- PLUS RAREMENT TABLEAU DAPOPLEXIE HYPOPHYSAIRE, dbut brutal :

cphales violentes, syndrome mning, parfois paralysie oculo-motrice (par compression

des nerfs crniens passant dans le sinus caverneux), syndrome confusionnel voire coma,

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troubles visuels par compression chiasmatique aigu. Limagerie faite en urgence permet

le diagnostic en montrant un adnome en voie de ncrose ou dhmorragie.

II LIMAGERIE TUMORALE HYPOPHYSAIRE

A - LES RADIOGRAPHIES DE FACE ET DE PROFIL DE LA SELLE TURCIQUE NE

SONT PLUS UTILISES.

B - LE SCANNER CRBRAL.

a- Les microadnomes sont des lsions intrasellaires de moins de 10 mm de diamtre. Ils

apparaissent hypodenses ou isodenses par rapport au reste de l'hypophyse avant

injection, le caractre hypodense se majorant aprs injection du produit de contraste qui

rhausse la glande hypophysaire normale.

Ces microadnomes peuvent augmenter le volume global de l'hypophyse, faire bomber

son bord suprieur qui apparat alors convexe, faire dvier latralement la tige pituitaire

dans le sens oppos de la lsion et s'accompagner d'un amincissement localis du

plancher osseux de la selle en regard de l'adnome (signes indirects).

b- Les macroadnomes (adnomes hypophysaires de plus de 10mm de diamtre)

agrandissent le volume de la selle turcique, apparaissant sous la forme d'une lsion

isodense par rapport au parenchyme crbral, se rehaussant et devenant hyperdense

aprs injection de produit de contraste. Le scanner permet d'analyser leurs expansions

latrales, suprieures, infrieures de la tumeur.

C - L'IMAGERIE PAR RSONANCE MAGNTIQUE (IRM)

C'est maintenant l'examen de rfrence qui tend remplacer le scanner.

a- Les microadnomes (Figure 1) : Ils apparaissent sous la forme d'une image arrondie,

homogne, discrtement hypo-intense en T1 par rapport l'hypophyse saine. En T2, ils

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peuvent tre hypo-, iso- ou plus souvent hyperintenses. Aprs injection, le microadnome

apparat hypo-intense au reste de l'hypophyse qui prend le contraste de faon homogne

en T1. Des signes indirects (cf scanner) peuvent aider. Les clichs dynamiques permettent

d'analyser la diffrence de prise de contraste de l'adnome (retarde) par rapport

l'hypophyse saine.

b-

Lesmacroadnomes(Figure2

):

Ils sont dfinis par leur taille, suprieure 10mm de diamtre. Ils apparaissent

gnralement iso-intenses au reste du parenchyme crbral en T1 avant injection et

hyper-intenses par rapport au reste du parenchyme crbral aprs injection.

On tudie l'ventuelle expansion supra-sellaire en haut vers la citerne opto-chiasmatique

(contact ventuel avec le chiasma optique qui peut tre comprim, refoul voire lamin, ou

avec les bandelettes optiques ou les nerfs optiques), ventuellement vers le 3me

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ventricule. On analyse l'extension infrieure vers le sinus sphnodal, l'expansion latrale

vers le sinus caverneux.

c- Les diagnostics diffrentiels en imagerie :

a- Le crniopharyngiome intrasellaire : Le crniopharyngiome apparat souvent sous la

forme d'une masse htrogne composantes multiples : tissulaire, kystique,

hmorragique. En T1, il est en hypo- ou en hypersignal, en T2 en hypersignal souvent

associ un hyposignal. Les calcifications ne sont pas vues en IRM mais sont bien

visibles au scanner.

b- Le mningiome intrasellaire : Une condensation anormale de l'os en regard de la lsion

est bien visible au scanner. La prise de contraste est intense en IRM. La dure-mre

voisine de la tumeur est souvent paissie et prend de faon trs intense le contraste.

L'aspect spicul de la dure-mre accole la lsion est caractristique.

c- Les autres tumeurs ou infiltrations : mtastases, sarcodose, histiocytose, tuberculose,

hypophysite auto-immune...

DCOUVERTE DE LADNOME HYPOPHYSAIRE DEVANT UN

SYNDROME DHYPERSCRTION

1- HYPERPROLACTINEMIE

Lhyperprolactinmie est une pathologie frquente (1 1.5 % des adultes). La

dcouverte dune hyperprolactinmie fait chercher (et parfois trouver) un adnome

hypophysaire (quil sagisse dun adnome prolactine ou quil sagisse dun adnome

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dune autre nature responsable dune hyperprolactinmie dite de dconnection). Mais,

noublions pas que, dans la majorit des cas, lhyperprolactinmie est d'origine

mdicamenteuse.

I- SIGNES AMENANT CHERCHER UNE HYPERPROLACTINMIE.

A. CHEZ LA FEMME.

1- Galactorrhe. Spontane, ou plus souvent (80 % des cas), uniquement provoque, elle

n'est significative que si elle est faite de liquide lactescent et qu'elle survient distance du

postpartum. La dcouverte d'une galactorrhe n'est pas synonyme d'hyperprolactinmie :

la grande majorit des femmes consultant pour une galactorrhe ont mme une

prolactinmie normale. Toutefois toute galactorrhe impose un dosage de PRL (10 % des

femmes hyperprolactinmiques ont une galactorrhe isole sans troubles des rgles).

2- Perturbations du cycle menstruel ou infertilit

L'amnorrhe est le signe le plus frquent : > 90 % des femmes ayant une

hyperprolactinmie ont une absence totale de rgles (amnorrhe) ou une oligomnorrhe

(moins de 4 cycles par an) et, dans la moiti des cas, des irrgularits menstruelles ou un

allongement progressif des cycles (spaniomnorrhe) avaient t nots dans les mois ou

annes prcdents.

L'hyperprolactinmie, en inhibant de faon plus ou moins complte la scrtion pulsatile

de GnRH hypothalamique et, par voie de consquence, la scrtion de LH et de FSH,

perturbe l'ovulation et le dveloppement du corps jaune. Il existe souvent une baisse de la

libido et parfois une dyspareunie lie la scheresse vaginale.

Parfois, les rgles sont bien rgulires et le tableau clinique se limite une anovulation (5

% de cas environ) avec courbe de temprature plate, absence de scrtion de

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progestrone et strilit (20 % des infertilits d'origine hormonale sont lies une

pathologie de la PRL). Tout trouble des rgles, type d'amnorrhe ou

d'oligoamnorrhe, toute infertilit justifient donc un dosage plasmatique de la PRL.

B. CHEZ L'HOMME.

L'hyperprolactinmie peut provoquer une galactorrhe ou une gyncomastie (rare).

Plus frquemment, elle est l'origine de troubles sexuels : baisse de la libido, voire

troubles de l'rection. En fait, ces signes sont souvent ngligs par le patient ou son

mdecin et, si c'est une tumeur volumineuse qui est l'origine de l'hyperprolactinmie,

c'est plus souvent un syndrome tumoral (troubles visuels par compression du chiasma

optique, cphales...) qui amne suspecter le diagnostic. Quoi qu'il en soit, l'exploration

d'un hypogonadisme chez l'homme impose un dosage de PRL.

C- DANS LES DEUX SEXES.

A long terme, la persistance d'une hyperprolactinmie, du fait des consquences de

lhypogonadisme, est responsable d'une dminralisation osseuse et dun risque

dostoporose.

II - STRATGIE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE HYPERPROLACTINMIE.

L'hyperprolactinmie, lorsqu'elle dpasse 20 ng/ml chez l'homme comme chez la femme,

impose une stratgie diagnostique assez strotype, rsume sur la Figure 3.

FIGURE 3 . HYPERPROLACTINEMIE

Vrifier le chiffre de PRL

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Grossesse? (hCG), Mdicaments ? (cf. tableau) Hypothyrodie priphrique? (TSH), Insuffisance rnale ?

OUI NON - Pas de traitement Imagerie hypoprolactinemiant hypothalamo-hypophysaire - Traitement de la (Scanner ou IRM) cause ou arrt du mdicament hyper- prolactinmiant.

Microadnome Tumeur hypophysaire volumineuse de la rgion hypothalamo-hypophysaire

PRL > 200 ng/ml

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Un contrle de la prolactinmie dans un laboratoire d'hormonologie spcialis est

indispensable. En effet, des fausses hyperprolactinmies sont souvent observes tenant

aux kits de dosage utiliss dans certains laboratoires non spcialiss.

Parfois, alors mme qu'il n'existe aucun symptme en rapport avec une

hyperprolactinmie, le dosage de PRL (fait de faon systmatique ) trouve une

valeur leve, en rapport avec une "macroprolactinmie", c'est--dire des agrgats

de PRL, perturbant le dosage et donnant ce rsultat de fausse-hyperprolactinmie.

La chromatographie de la PRL, en sparant la PRL monomrique de la PRL prsente

sous forme polymrique (agrgats de PRLpar des immunoglobulines), permet de corriger

l'erreur de dosage (on ne doit tenir compte que de la PRL monomrique).

B- 2nde TAPE, SI LA RALIT DE L'HYPERPROLACTINMIE EST CONFIRME, :

CARTER LES HYPERPROLACTINMIES DE CAUSE GNRALE ET LES

HYPERPROLACTINMIES D'ORIGINE MDICAMENTEUSE.

1- La grossesse (hCG), l'hypothyrodie priphrique (TSH, cause classique mais rare

d'hyperprolactinmie), l'insuffisance rnale chronique sont facilement cartes

4- Un interrogatoire soigneux doit permettre enfin de s'assurer de l'absence de prise

mdicamenteuse susceptible d'lever la prolactinmie (Tableau). L'hyperprolactinmie

peut dpasser 200 voire 350 ng/ml, en particulier chez les patients traits par

neuroleptiques-retard.

C- 3me TAPE, LORSQUE LES CAUSES MDICAMENTEUSES OU GNRALES

D'HYPERPROLACTINMIE SONT LIMINES : ENVISAGER LA POSSIBILIT D'UNE

TUMEUR DE LA RGION HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE.

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Non pas la classique radiographie de crne,centre sur la selle turcique (abandonne)

mais un scanner hypophysaire ou mieux, une imagerie par rsonance magntique

(IRM) qui permettent de dcouvrir des lsions tumorales de taille trs variable (voir

paragraphe Syndrome tumoral ).

Il peut s'agir d'un microadnome intra-sellaire (diamtre

150-200ng/ml, c'est obligatoirement un prolactinome, mais si elle est < 150-200ng/ml, ce

peut tre un prolactinome comme une tumeur non prolactinique !) et le test la TRH est

gnralement ngatif (en sachant qu'il est parfois positif !).

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- L'valuation des autres fonctions hypophysaires est indispensable en cas de lsion

hypophysaire tumorale (cf paragraphe Insuffisance ant-hypophysaire ).

2- ACROMGALIE (EXCS DHORMONE DE CROISSANCE, GROWTH HORMONE,

GH)

A- LE SYNDROME DYSMORPHIQUE DE LACROMGALIE PEUT AMENER

VOQUER LE DIAGNOSTIC.

Les extrmits (mains, pieds) sont largies, en "battoir", les doigts sont largis, paissis,

boudins, la peau de la paume des mains et de la plante des pieds est paissie. Le patient

a d faire largir bague ou alliance et a chang de pointure (Figure 4).

Le visage est caractristique : le nez est largi, paissi. Les pommettes sont saillantes, le

front bomb, les lvres paisses, les rides sont marques. Il existe une tendance au

prognathisme (Figure 5).

La comparaison avec des photographies antrieures met en vidence la

transformation lente, insidieuse sur plusieurs annes ( l'anamnse, les premiers troubles

de la maladie remontent gnralement 5-10 ans auparavant) ce qui explique que

l'entourage ou le mdecin traitant n'aient rien remarqu.

Si l'acromgalie est ancienne, les dformations peuvent aussi toucher le reste du

squelette : cyphose dorsale, sternum projet en avant, voire exceptionnel aspect du

polichinelle.

B- AU SYNDROME DYSMORPHIQUE, SASSOCIENT DES SIGNES FONCTIONNELS

ET GNRAUX.

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Sueurs, surtout nocturnes, malodorantes, cphales (que l'adnome hypophysaire en

cause soit volumineux ou non), paresthsies des mains voire authentique syndrome du

canal carpien, douleurs articulaires peuvent conduire consulter.

L'asthnie est frquente, il existe parfois un syndrome dpressif. Une HTA est trouve

chez prs d'un acromgale sur deux. Le patient (ou surtout son entourage!) se plaint

parfois d'un ronflement nocturne et l'interrogatoire de l'entourage amne parfois

voquer un authentique syndrome d'apnes du sommeil avec pauses respiratoires

nocturnes et endormissement diurne qu'il faut authentifier par une polysomnographie.

C- LES COMPLICATIONS DE LACROMEGALIE PEUVENT REVELER LA MALADIE

ET DOIVENT TRE RECHERCHES

a-Complications cardiovasculaires : Hypertrophie myocardique (septum et paroi

postrieure du VG) l'chographie avec parfois simple dysfonctionnement diastolique

(trouble de la compliance) et dbit cardiaque basal augment (syndrome hyperkintique)

sont constants. Si l'atteinte cardiaque volue, se constitue un tableau d'insuffisance

cardiaque congestive, responsable de signes fonctionnels survenant d'abord l'effort puis

permanents. Les complications cardiovasculaires sont la premire cause de mortalit des

acromgales.

b- L'arthropathie acromgalique priphrique touche typiquement les grosses

articulations : genoux, paules, mains et poignets, et hanche. Les arthralgies sont de

rythme mcanique mais aussi parfois inflammatoire. la radio les interlignes articulaires

sont largis, on note la prsence d'ostophytes exubrants, d'ossifications des insertions

tendineuses.. Le rhumatisme acromgalique touche surtout le rachis : lombalgies de

type mcanique le plus souvent avec, la radio, la classique spondylose d'Erdheim

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(coules ostophytiques antrieures et latrales des corps vertbraux, aspect biconcave

des vertbres et concavit exagre du mur vertbral postrieur.

c- Le diabte ou lintolrance au glucose sont frquents.

d- Un syndrome d'apnes du sommeil est prsent chez plus des deux-tiers des

malades. Les apnes sont obstructives ou mixtes.

d- Autres : les goitres, souvent multinodulaire, sont frquents. Des polypes du clon sont

trouvs de faon plus frquente (coloscopie rgulire)

D - LE DIAGNOSTIC DE L'HYPERSECRTION DE GH

Il repose sur le dosage de GH qui doit tre effectu dans des conditions particulires. En

effet la scrtion de GH chez le sujet normal est variable dans le nycthmre : la

concentration de GH est tantt basse, indtectable, tantt (et cela de faon brve, durant

quelques minutes), trs leve (le pic pouvant atteindre 10-20 ng/ml). Le diagnostic

repose donc sur la mise en vidence dune absence de freinage de la GH lors de

lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO), complte par un dosage

d'insulin-like growth factor-I (IGF-I).

1- Chez l'acromgale, la GH reste suprieure 1 ng/ml aprs HGPO, alors quelle

sabaisse toujours au-dessous de 1 ng/ml (voire mme moins de 0,4 ng/ml quand on

utilise un dosage trs sensible de la GH comme cest le cas pratiquement partout en

France) chez un sujet normal. On note mme parfois une rponse paradoxale de la GH

(stimulation).

2- La concentration plasmatique d'IGFI est augmente, au-dessus des valeurs

normales pour l'ge.

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3- Autres : Une rponse anormale type de stimulation de la GH est observe au

cours du test la TRH ( 25 % des cas).

E - UNE FOIS LE DIAGNOSTIC TABLI UN TRIPLE BILAN EST NCESSAIRE

a - Bilan tumoral, afin de mettre en vidence si ladnome responsable de

lhyperscrtion est un microadnome ou un macroadnome (voir paragraphe Syndrome

tumoral )

b- Retentissement fonctionnel hypophysaire de la tumeur, afin de vrifier si, en

plus de lhyperscrtion de GH, ladnome nest pas responsable dune altration

des autres fonctions hypophysaires (voir paragraphe Insuffisance ant-

hypophysaire ).

c - Bilan du retentissement de l'acromgalie, la recherche des complications de la

maladie.

3- HYPERCORTICISME (OU SYNDROME DE CUSHING)

Le syndrome de Cushing est lensemble des manifestations cliniques et biologiques

engendres par un excs chronique de glucocorticodes. En dehors des causes

iatrognes (corticothrapie) les adnomes hypophysaires corticotropes (maladie de

Cushing) sont la cause la plus frquente de syndrome de Cushing.

A LE TABLEAU CLINIQUE FAIT VOQUER LE DIAGNOSTIC (Figure 6)

1- Ces anomalies sont acquises (comparaison avec des photographies antrieures).

2- Les signes spcifiques sont les signes secondaires leffet catabolique des

glucocorticodes: Lamyotrophie prdomine au niveau des ceintures et de labdomen et

peut tre responsable dune fatigabilit la marche. Elle est parfois discrte (manoeuvre

du tabouret). Latrophie cutane et sous-cutane est responsable dune lenteur la

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cicatrisation. La peau (mains) est amincie. Des ecchymoses surviennent au moindre choc

(signes trs spcifique). Les vergetures cutanes, sont larges (de plus dun centimtre),

pourpres, orientes horizontalement sur les flancs et la racine des membres ou

disposition radiaire dans la rgion mammaire et priombilicale. La peau du visage est

rythrosique, congestive avec varicosits et tlangiectasies.

3- Les signes non spcifiques : La prise pondrale est modre, gnralement dune

dizaine de kg et prsente une topographie particulire, faciotronculaire (modification de la

rpartition des graisses) respectant les extrmits. Le visage devient arrondi, bouffi avec

une hypertrophie des boules de Bichat. On note un comblement des creux sus-

claviculaires et un aspect en bosse de bison au niveau de la nuque et une augmentation

du rapport taille/hanche. Enfin, cette obsit contraste avec une amyotrophie des

membres .

4- Autres anomalies morphologiques, moins spcifiques :

- Les symptmes dhyperandrognie. se limitent gnralement un hirsutisme modr

(duvet de la lvre suprieure, poils fins parsems au niveau du menton, bauche de

favoris) et une sborrhe du visage et du cuir chevelu avec des lsions acniques.

- Des dmes des membres infrieurs sont parfois nots.

B- DAUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES PEUVENT TRE ASSOCIES AUX

ANOMALIES MORPHOLOGIQUES :

1- Ostoporose, le plus souvent asymptomatique (ostodensitomtrie) mais parfois

responsable de fractures pathologiques, volontiers costales ou vertbrales.

2- Troubles gonadiques : spaniomnorrhe voire amnorrhe secondaire, sans

bouffes de chaleur chez la femme; baisse de la libido, impuissance chez lhomme

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3- Hypertension artrielle, gnralement modre

4-Troubles psychiatriques: ils sont de nature variable type dirritabilit, anxit,

insomnie nocturne, tendance dpressive. Exceptionnellement, le tableau psychiatrique est

aigu type de psychose hallucinatoire et tendance suicidaire.

C- ANOMALIES BIOLOGIQUES NON SPCIFIQUES

Lintolrance aux hydrates de carbone est frquente, le diabte sucr est plus rare. La

NFS peut objectiver une hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles avec relative

lymphopnie. Une alcalose hypokalimique est parfois rencontre. Une

hypercalciurie modre parfois responsable de lithiases est parfois note.

D- LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : AFFIRMER L'HYPERCORTICISME (Figure 7)

FIGURE 7 HYPERCORTICISME ?

CLU et/ou freinage-minute et/ou cortisol minuit

CLU normal, CLU lev Freinage-minute positif Freinage-minute ngatif, Cortisol 0h < 1.8 g/dl Cortisol 0h >1.8 g/dl

Vrifier hypercorticisme par freinage standard la dexamthasone

Pas dhypercorticisme Hypercorticisme prouv Dosage ACTH ACTH bas ACTH normal ou lev

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Hypercorticismes IRM hypophysaire

ACTH-indpendants Freinage-fort Dex (adnomes surrnaliens, Test la CRH corticosurrnalomes malins) Test la mtopirone

()

IRM : normale microadnome* Freinage-fort Dex : ngatif positif* Test la CRH : ngatif positif* Test la mtopirone : ngatif positif* Scrtion ectopique Maladie de

dACTH Cushing (adnome corticotrope)

*En cas de doute (IRM normale + tests discordants) : cathtrisme des sinus ptreux

a - Mise en vidence de la scrtion excessive de cortisol :

1- Le dosage plasmatique du cortisol matinal est peu utile (chevauchement des valeurs

normales et de celles rencontres dans le syndrome de Cushing). Une cortisolmie

normale le matin nlimine pas le diagnostic.

2- La mesure du cortisol libre urinaire (CLU) est lexamen de choix car elle permet

dapprcier indirectement la quantit de cortisol produit sur lensemble du nycthmre (doit

tre faite sur plusieurs jours conscutifs car la scrtion peut tre fluctuante dun jour

lautre).

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b- Rupture du rythme circadien de scrtion du cortisol:

Le dosage du cortisol minuit, moment o la concentration est physiologiquement

minimale est plus discriminatif que le dosage de cortisol le matin mais ne peut tre ralis

que dans le cadre dune hospitalisation. Une cortisolmie minuit infrieure 1,8 g/dl (50

nmol/l) limine un hypercorticisme ; linverse, une cortisolmie minuit suprieure 7,2

g/dl (200 nmol/l) l'affirme.

c - Perte du rtrocontrole des glucocorticodes exognes sur la scrtion dACTH

hypophysaire (et donc de cortisol) (freinages ngatifs):

Plusieurs modalits de freinage surrnalien peuvent tre proposes. Elles utilisent un

glucocorticode de synthse trs puissant, la dexamthasone (Dex) qui nest pas reconnue

lorsque lon dose le cortisol dans le sang ou dans les urines.

1- Le test de freinage minute est le plus simple et peut tre fait en ambulatoire.

- La cortisolmie est mesure le matin entre 6 et 8 heures aprs la prise orale de 1

mg de Dexamthasone la veille 23h.

- Ce test permet de dpister la trs grande majorit des syndromes de Cushing

(grande sensibilit) mais sa spcificit est moins satisfaisante, des faux-positifs

(cest--dire un freinage ngatif) survenant chez 10 20 % des sujets indemnes de

syndrome de Cushing.

- Le seuil de cortisol au-del duquel le freinage est considr comme ngatif est

variable selon les quipes : 5 g/dl (140 nmol/l) classiquement, 3,6 g/dl (100

nmol/L) pour beaucoup, 1,8 g/dl (50 nmol/L) pour certains actuellement. Plus le

seuil choisi est bas, plus la sensibilit du test (cest--dire le nombre de personnes

ayant vraiment la maladie dpists par le test) augmente mais plus la spcificit

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(cest--dire le nombre de personnes saines considres comme malades par le

test) diminue. Dans la logique du dpistage, un seuil bas (1,8 g/dl, 50 nmol/L) se

justifie.

2- Le test de freinage faible (souvent appel freinage standard)

On recueille les urines pour la mesure du cortisol urinaire pendant 48h et le recueil se

poursuit pendant les 48 h suivantes cependant que 0,5 mg de Dexamthasone sont

administrs toutes les 6 h (soit 2 mg/j pendant 2 jours). Un CLU < 10 g/j le dernier jour du

test limine le syndrome de Cushing.

d- Stratgie dexploration paraclinique :

- Le test de freinage-minute la Dexamthasone est le plus simple des tests de dpistage

du syndrome de Cushing et sera propos de premire intention. Il est particulirement

utile pour liminer un syndrome de Cushing devant des signes non spcifiques.

- Chez des patients observants on peut envisager de raliser en premire intention le

dosage du CLU. Dans les autres cas, on rservera cette investigation aux patients non

rpondeurs lors du test de freinage-minute.

- Le test de freinage faible est utilis pour confirmer le diagnostic dhypercorticisme.

E- DIAGNOSTIC TIOLOGIQUE : AFFIRMER LORIGINE HYPOPHYSAIRE DE

LHYPERCORTICISME (Figure 7)

a - Lhypercorticisme est-il ou non ACTH-dpendant ? L'hypercorticisme tant tabli

(freinage ngatif, absence de rythme nycthmral du cortisol plasmatique et/ou CLU

lev), la premire tape de lenqute tiologique consiste tablir si

lhypercorticisme dpend ou non de lACTH. Cette tape repose sur le dosage de

lACTH plasmatique. Une ACTH effondre est en effet vocatrice dun syndrome de

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Cushing dorigine surrnalienne (adnome ou corticosurrnalome malin). Elle impose alors

la ralisation dun scanner abdominal. Des concentrations dACTH dans les valeurs

normales (non effondres en prsence dun hypercorticisme) ou leves sont en faveur

dun hypercorticisme ACTH-dpendant.

b- Si le syndrome de Cushing est ACTH-dpendant, comment affirmer quil est en

rapport avec un adnome hypophysaire corticotrope (et liminer une scrtion

ectopique dACTH) ?

Cette tape peut tre particulirement difficile car les adnomes corticotropes

responsables de la maladie de Cushing sont gnralement de petite taille

(microadnomes). Leur mise en vidence lIRM peut donc ne pas tre possible. Dautre

part, les tumeurs neuroendocrines (TNE) non hypophysaires responsables dune scrtion

ectopique dACTH sont parfois, elles-aussi, de trs petite taille et difficiles mettre en

vidence avec les moyens radiologiques conventionnels (carcinodes occultes ). Dans

la mesure o les concentrations dACTH sont souvent dans les mmes zones au cours

des 2 pathologies, il faut souvent avoir recours des tests plus sophistiqus.

En faveur de ladnome hypophysaire corticotrope, lorigine de lhyperscrtion dACTH

(maladie de Cushing) :

- Prsence dun microadnome lIRM (dans la moiti des cas) beaucoup plus

rarement dun macroadnome,

- Test de freinage fort par la dexamthasone (2mg toutes les 6h, soit 8mg/jour,

pendant 2 jours) partiellement positif : le cortisol plasmatique et le CLU diminuent

- Test la CRH explosif : lACTH et le cortisol slvent, de faon exagre.

- Test la mtopirone positif (souvent explosif) : ascension de lACTH et du compos

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S (ou des 17- OH strodes urinaires, si ceux-ci sont utiliss).

- En cas de doute un cathtrisme des sinus ptreux infrieurs coupl linjection de

CRH permet de trancher : dans la maladie de Cushing on observe avant et surtout

aprs stimulation par la CRH, une concentration dACTH leve dans les sinus

ptreux infrieurs droit et gauche (premires veines de drainage de lhypophyse)

comparativement celle dune veine priphrique (du fait de la dilution ultrieure de

lACTH dans le circuit vasculaire). A linverse, il nexiste pas de gradient dACTH

ptro-priphrique en cas de tumeur scrtante non hypophysaire (scrtion

ectopique dACTH).

F- PART LE DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL DES SYNDROMES DE CUSHING:

LIMINER LES "PSEUDO-CUSHING" PAR HYPERCORTICISME FONCTIONNEL

a-Ce sont : le stress intense, les dpressions svres et psychoses, lalcoolisme qui

activent laxe corticotrope et saccompagnent dune rsistance relative et rversible aux

glucocorticodes.

b- Ils sont marqus par une lvation modre du CLU et un test de freinage minute

(voire un test de freinage standard) ngatif. Ceci peut tre lorigine de problmes

diagnostiques, en particulier chez les dpressifs et les thyliques, lorsque la

symptomatologie clinique est compatible avec le syndrome de Cushing (pseudo-syndrome

de Cushing).

Un faisceau darguments cliniques (analyse critique des symptmes) et paracliniques

tels que le test dhypoglycmie insulinique permettent de sorienter (une rponse de laxe

corticotrope est prsente dans les pseudo-syndromes contrairement au syndrome de

Cushing). Surtout, lpreuve du temps et la rvaluation clinique et biologique des patients

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distance, ventuellement aprs mise en route dun traitement psychotrope adapt ou

aprs sevrage alcoolique, permet souvent de trancher.

DCOUVERTE DE LADNOME HYPOPHYSAIRE DEVANT UN

TABLEAU DINSUFFISANCE ANTE-HYPOPHYSAIRE

La prsence dun adnome hypophysaire peut-tre lorigine dune insuffisance ante-

hypophysaire. Le diagnostic est rendu difficile par le fait que son dbut est souvent

insidieux.

I- CHEZ L'ADULTE, L'ASPECT CLINIQUE DE L'INSUFFISANT ANTE-HYPOPHYSAIRE

GLOBAL (PANHYPOPITUITARISME) EST CARACTRISTIQUE :

Le facis est ple, un peu "vieillot". La dpigmentation des aroles mammaires et des

organes gnitaux externes est constante. La peau est mince, froide, sche. Les rides, au

niveau du front et de la partie externe des orbites, sont fines. Il existe une dpilation

complte au niveau des aisselles et du pubis (sujets < 60 ans) conscutive l'absence

d'andrognes surrnaliens et gonadiques.

II- SIGNES PROPRES AUX DFICITS DE CHAQUE FONCTION HYPOPHYSAIRE

A- SIGNES LIS L'INSUFFISANCE GONADOTROPE

1- Chez l'homme, linterrogatoire, on note une disparition de la libido, une impuissance.

l'examen, la pilosit du visage est rarfie, les testicules sont petits et mous la

palpation. Le patient est gnralement infertile.

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2- Chez la femme, l'amnorrhe, prcde parfois d'irrgularits menstruelles

classiquement sans bouffes de chaleur est un signe extrmement frquent. La patiente

est gnralement infertile. La carence en estradiol est responsable d'une atrophie des

muqueuses vaginales et vulvaires responsable d'une dyspareunie.

3- Dans les deux sexes, lhypogonadisme prolong, provoquera une dminralisation

osseuse.

4- Lorsque le dficit est apparu avant la pubert, au tableau clinique prcdent

s'associe la prsence d'un impubrisme (absence de pubert) ou dun retard pubertaire

(voire d'un retard de croissance si le dficit a dbut dans l'enfance).

B- SIGNES LIS AU DFICIT CORTICOTROPE

Il est responsable d'une asthnie importante et d'une tendance l'hypotension. Un

amaigrissement est souvent not, associ une anorexie. Le dficit en cortisol est

responsable d'un dficit de la noglucognse hpatique et donc d'un risque

d'hypoglycmie. Inversement, la couche glomrule de la surrnale qui est sous le

contrle de l'axe rnine-angiotensine est peu affecte par le dficit en ACTH ; il n'y a, par

consquent, pas de dficit svre en aldostrone. Il n'y a donc pas de perte de sel ni

de tendance l'hyperkalimie et l'acidose lors des dficits corticotropes contrairement

aux insuffisances surrnaliennes primitives. De mme, l'hyponatrmie observe dans

les insuffisances hypophysaires est une hyponatrmie de dilution non associe un

dficit volmique et donc sans insuffisance rnale fonctionnelle contrairement ce qui est

observ dans la maladie d'Addison. Le dficit corticotrope est parfois trs bien tolr et

celui-ci n'est alors dcouvert que lors de l'valuation hormonale d'un patient porteur d'une

lsion hypothalamo-hypophysaire. Cependant, le dficit corticotrope peut mettre la vie en

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danger dans la mesure o le patient perd sa rponse vasopressive au stress, en particulier

infectieux, traumatique ou chirurgical, qu'il dveloppe des hypoglycmies et qu'une

hyponatrmie peut apparatre.

C- SIGNES EN RAPPORT AVEC LE DFICIT THYROTROPE

Il entrane une carence en hormones thyrodiennes d'intensit variable mais trs

souvent moins svre que celui observ au cours des hypothyrodies priphriques. Les

signes d'hypothyrodie sont par consquent d'intensit modre.

D- SIGNES LIS AU DFICIT SOMATOTROPE :

1- Chez l'adulte, l'absence de scrtion de GH n'a pas de consquence clinique

vidente sauf une diminution de la masse musculaire et de la force musculaire,

une tendance l'adiposit abdominale, une fatigue, une diminution de la qualit de

vie. Des travaux rcents suggrent aussi que le dficit en GH est associ une

surmortalit cardio-vasculaire. Lorsque le dficit en GH est associ un dficit

corticotrope, les risques d'hypoglycmie sont majors.

2- Chez l'enfant, le dficit en GH est responsable d'un retard de croissance. Les

accidents hypoglycmiques chez l'enfant atteint des dficits somatotropes et

corticotropes sont trs frquents et souvent rvlateurs

III- LE BILAN HYPOPHYSAIRE FONCTIONNEL PERMET DE CONFIRMER LE

DIAGNOSTIC CLINIQUE DINSUFFISANCE ANTE-HYPOPHYSAIRE.

A- DFICIT CORTICOTROPE :

Les tests de rfrence pour la mise en vidence d'un dficit corticotrope sont

l'hypoglycmie insulinique et le test la mtopirone.

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1- Le test la mtopirone. En cas de dficit corticotrope, le test la mtopirone est

ngatif (absence d'lvation du compos S au-dessus de 10 g/dl).

2- L'hypoglycmie insulinique. En cas d'insuffisance corticotrope, le cortisol ne s'lve

pas au-del de 20 g/dl (550 nmol/l), condition que la glycmie au cours de

l'hypoglycmie insulinique se soit abaisse moins de 2,2 mmol/l (0,40 g/l) mais une

hypoglycmie est parfois difficile obtenir chez l'obse. Elle est contre-indique en cas

dinsuffisance coronarienne et de comitialit.

3- Compte-tenu des inconvnients du test la mtopirone et de l'hypoglycmie

insulinique, d'autres tests plus simples sont parfois utiliss

a- Le simple dosage de la cortisolmie 8 heures .

. Une cortisolmie 8h suprieure 20 g/dl (550 nmol/l), limine le diagnostic

d'insuffisance surrnale. Une cortisolmie infrieure 3 g/dl (83 nmol/l), affirme de faon

certaine l'insuffisance surrnalienne.

. Entre ces deux valeurs, la sensibilit et la spcificit de ce dosage sont mdiocres, ce

qui explique quun test dynamique soit indispensable dans la majorit des cas.

b- Le test au Synacthne immdiat 250 g . Le test est considr comme positif

(affirmant l'intgrit corticotrope) si la cortisolmie dpasse 20 /dl (550 nmol/l). En fait la

validit de ce test est remise en question en particulier dans la priode postopratoire

immdiate ou chez les patients porteurs d'insuffisance corticotrope partielle car il peut tre

faussement positif.

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c- Le test la CRH. Le test la CRH (100 g IV) avec des prlvements pour dosages du

cortisol est un test simple ralisable en dehors de toute hospitalisation. Une valeur de

cortisolmie > 20 /dl (550 nmol/l) indique une fonction cortisolique normale.

B- DFICIT THYROTROPE :

1- Le dficit en TSH ne peut pas tre mis en vidence par un dosage de TSH

(concentrations de TSH le plus souvent normales chez les patients prsentant une

authentique hypothyrodie secondaire ou dficit thyrotrope).

2- Le test la TRH n'offre pas non plus d'intrt diagnostique pour prciser

l'existence d'une insuffisance thyrotrope. En effet, mme en cas d'authentique dficit

thyrotrope, des rponses de TSH la TRH de tous les types sont observes: absence de

rponse, rponse normale ou rponse ample.

3- Le seul dosage permettant rellement de faire le diagnostic d'hypothyrodie

dorigine hypothalamo-hypophysaire est donc la mise en vidence d'une

diminution de la concentration plasmatique de T4 libre sans lvation de celle de

TSH. La mesure de la T3 libre est moins utile car elle est frquemment normale.

C- DFICIT GONADOTROPE :

1- Chez la femme, avant la mnopause, le diagnostic d'une insuffisance gonadotrope

est essentiellement clinique : il est fait sur l'existence dune amnorrhe ou dune

oligomnorrhe, associes des signes de dprivation estrognique (baisse de la libido,

scheresse vaginale, dyspareunie, etc....). Typiquement lestradiol plasmatique est bas,

alors que les gonadotrophines, en particulier la FSH ne sont pas leves (parfois basses,

ou dans les valeurs normales ). Les tests dynamiques (test la LHRH) ont peu

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d'intrt : la rponse peut tre faible, normale, ou exagre, en fonction de la profondeur

du dficit.

2- Chez la femme aprs la mnopause, le diagnostic est fait sur le dosage basal des

gonadotrophines : elles sont basses ou dans les valeurs des femmes en priode d'activit

gnitale alors qu'on les attend leves chez la femme mnopause.

3- Chez l'homme, le diagnostic d'hypogonadisme hypogonadotrophique est fait sur la

prsence de troubles sexuels (baisse de la libido) associs une concentration basse de

testostrone sans lvation des gonadotrophines (en particulier de FSH) qui sont basses

ou dans les valeurs normales . Le test la LHRH n'offre pas d'intrt diagnostique.

4- Il faut aussi savoir que l'hyperprolactinmie peut, en soi, tre responsable d'un

dficit gonadotrope fonctionnel par effet direct de l'hyperprolactinmie sur les neurones

GnRH. Dans ce cas, la correction de l'hyperprolactinmie permet de restaurer une

fonction gonadotrope et donc gonadique normale.

D- DFICIT SOMATROPE :

1- Le dficit en hormone de croissance (GH) chez l'enfant est fait devant un retard de

croissance et une absence de rponse adquate la stimulation de la GH par diffrents

tests, en particulier hypoglycmie insulinique.

2- Chez l'adulte, le dficit en GH est le plus frquent de tous les dficits hypophysaires

puisqu'il est prsent ds qu'une au moins des autres hormones ante-hypophysaire est

dficiente. Faire le diagnostic de dficit en hormone de croissance n'a rellement d'intrt

que dans l'hypothse de la mise en route d'un traitement par GH chez l'adulte. Si un

traitement par GH est envisag, il faut pouvoir disposer des rsultats d'au moins deux

tests de stimulation de la GH. Les tests gnralement recommands chez l'adulte sont

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l'hypoglycmie insulinique ou le test associant GHRH (1 g/kg intra-veineux) avec arginine

(0.5 g/kg intra-veineux) ou encore le test la Clonidine. Si la rponse de la GH est < 3 g/l

aprs hypoglycmie insulinique le dficit en GH peut justifier un traitement par GH.

E- FONCTION LACTOTROPE

Le plus souvent, quels que soient les autres dficits hormonaux hypophysaires, la

concentration de PRL est soit normale soit leve par diminution du tonus

dopaminergique inhibiteur (par exemple en prsence d'une tumeur provoquant une

dconnexion hypothalamo-hypophysaire ou d'une atteinte hypothalamique avec

diminution des stocks de dopamine).

IV- UNE FOIS LE DIAGNOSTIC DINSUFFISANCE ANTEHYPOPHYSAIRE CONFIRM,

LIMAGERIE PERMET DE FAIRE LE DIAGNOSTIC DADNOME HYPOPHYSAIRE (cf

paragraphe Syndrome tumoral

CONCLUSION

- Un adnome hypophysaire avec expansion suprasellaire peut comprimer le

chiasma optique et donner des troubles visuels type dhmianopsie

bitemporale.

- LIRM est lexamen de rfrence et met en vidence soit un microadnome

(10mm).

- Lhyperprolactinmie est souvent secondaire un adnome PRL... mais

elle peut aussi tre conscutive la prise de mdicaments (+++) ou la

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prsence dune tumeur non prolactinique comprimant la tige pituitaire

(hyperprolactinmie de dconnection).

- Le diagnostic dacromgalie suspect cliniquement repose sur labsence de

freinage de la GH moins de 1 ng/ml aprs HGPO et sur le dosage dIGF-I.

- La dcouverte dun hypercorticisme (syndrome de Cushing), prouv par

laugmentation du cortisol libre urinaire et/ou la prsence dun cortisol

minuit > 1,8 g/dl et/ou le freinage ngatif, impose un diagnostic tiologique

reposant sur lACTH : si lACTH est leve ou normale (non effondre), il

peut sagir dun adnome hypophysaire ACTH (maladie de Cushing) ou

dune scrtion ectopique dACTH.

- Une insuffisance ant-hypophysaire doit tre recherche chez tout patient

porteur dun adnome hypophysaire. Au plan hormonal, le diagnostic repose

sur une absence de rponse satisfaisante du cortisol et de la GH aux tests

de stimulation et sur une baisse de la T4 libre et des strodes sexuels

(testostrone chez lhomme, estradiol chez la femme), sans lvation des

gonadotrophines.