REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX C.L. BENHAMOU CHR Orléans Unité Inserm U 658.

REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX

C.L. BENHAMOUC.L. BENHAMOU

CHR OrléansUnité Inserm U 658

Vitamine D : origineVitamine D : origine

• Essentiellement l’épiderme (1) : Donc dépendant de

• Climat, écrans, pigmentation, habillement• Vieillissement : diminution du 7-déhydrocholestérol cutané• Donc indirectement : activités extérieures et état de santé

• Accessoirement l’alimentation (2)

• Poissons gras et œufs• < 100 UI/j

1. MacLaughlin J, Holick MF. J CIin Invest 1985;76(4):1536-8 2. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.

Vitamine D : métabolisme

25(OH)D=25-hydroxyvitamine D; 1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitamine DHolick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.

Vitamine D : effets osseuxVitamine D : effets osseux

• Le métabolite actif est le 1-25(OH)2D3

• La régulation se fait par la PTH

• Le meilleur reflet du statut vitaminique est le 25(OH)D3 (seul dosé en pratique : nmol/L = ng/mL x 2,5)

• Cycle annuel : en hiver• diminution de 25OHD3, augmentation de PTH (1)

• augmentation de fréquence des fractures de l’ESF (2)

1. Krall EA et al. N Engl J Med 1989; 321(26):1777-83.2. Lan 1995

Physiologie


Krall EA. N Engl J Med 1989; 321(26):1777-83.

Variations saisonnières de la vitamine D et de la PTH

Massachusetts

n = 333 femmes

Age : 58 6 ans

Régulation de l’homéostasie calcique

* p < 0,002 ; ** p < 0,001; D = 25(OH)D Heaney RP et al. J Am Coll Nutr 2003;22:142-46.



• Association positive faible dans les études transversales (1)

• L’administration de vitamine D diminue la perte osseuse (1)

• Le bénéfice disparaît à l’arrêt du traitement (2)

Ces résultats expliquent mal l’effet anti-fracturaire

Effet sur la DMO

1. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav J, Dawson-Hughes B. Am J Med 2004; 116: 634-639.2. Dawson-Hughes B, Harris SS, Kral EA, Dallal GE. Am J Clin Nutr 2000; 72: 745-50.


Cochrane Library 2005

Méta-analyse (Cochrane Library 2005)

• Vitamine D versus placebo• 8 études, 18 903 patientes• injections ou doses orales 800 UI/j• Nouvelle fracture: RR = 0,99 IC95%(0,91-1,09)

• Vitamine D + calcium versus calcium• 5 études• Nouvelle fracture de la hanche : RR = 0,81 IC95%(0,60-1,10)• Nouvelles fractures vertébrales : RR = 0,14 IC95%(0,01-2,77)

• Vitamine D + calcium versus placebo• 7 études, 10 376 patientes• 700 à 800 UI + 1 000 mg de calcium• Nouvelle fracture de la hanche : RR = 0,81 IC95%(0,68-0,96)• Nouvelles fractures non vertébrales : RR = 0,87 IC95%(0,78-0,97)

Effet anti-fracturaire


Dose et risque de fracture

Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005; 293: 2257-2264.

Méta-analyse


• Diminution du risque (dose 700-800 UI/j)

• 26 % pour fractures ESF

• 23 % pour fractures non-vertébrales

• Fonction de la valeur sérique initiale

(institution, latitude, alimentation fortifiée...)

• Sans effet cumulé (effet précoce : extra-osseux ?)



Objectif (1) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur une période de 3 ans en prévention secondaire d’une fracture chez 5 292 patients qui ont eu une fracture suite à un traumatisme mineur au cours des 10 dernières années

1. Grant AM et al. Lancet 2005;365:1621-28.2. Porthouse J et al. BMJ 2005;330:1003.


Objectif (2) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur la prévention de fractures parmi 3 314 femmes à risque élevé de fracture de la hanche

La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures

Insuffisante pour prévenir les fractures


La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures

Insuffisante pour prévenir les fractures

• Augmentation de DMO : x1,06 (p<0.01)

• OR de fracture de hanche 0,88 (0,72 – 1,08)

• OR de fracture vertébrale 0,90 (0,74 – 1,10)

• Etude en per protocole OR de fracture de hanche 0,71 (0,52 – 0,97)

NEJM, fevrier 2006

Jackson RD et al NEJM Feb 2006, 354, 669

Diminution de l’efficacité des bisphosphonates

Insuffisance en vitamine DInsuffisance en vitamine D

* Concentration sérique de 25(OH)D3 < 40 nmol/L ; ** p < 0,05 ; ¤ p < 0,01Koster JC et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:145-47.

**

¤

¤


Heckman GA, et al. BMC Musculoskelet Disord 2002; 3:6.

Effet dans la réponse aux bisphosphonates

• Etude observationnelle de 2 ans (CANDOO)n = 449 ; 74,6 5,6 ans

• 159 non-répondeurs (25(OH)D3 31 ng/mL)

Vitamine D 1 000 UI/j

• 290 répondeurs (25(OH)D3 33 ng/mL)

Pas de vitamine D

Vitamine D : effets extra-osseux Vitamine D : effets extra-osseux sur l’appareil locomoteursur l’appareil locomoteur

• Vitamine D et muscle

• Vitamine D et risque de chute

Vitamine D et muscle Vitamine D et muscle (1-3)(1-3)

1,25 (OH)2D3

EFFET NON GENOMIQUE EFFET GENOMIQUE

VDR

Activation de la protéine Kinase C

• Disponibilité du calcium cytosolique

Fibres de type II

• Protéines de contraction ?

1. Costa EM, Blau HM, Feldman D. Endocrinology 1986; 119(5): 2214-20.2. Kato S, Takeyama K, Kitanaka S, Murayama A, Sekine K, Yoshizawa T. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69(1-6): 247-51.3. Selles J, Boland R. Mol Cell Endominol 1991; 77(1-3): 67-73.

VDR

Effet sur la cellule musculaire

Vitamine D et muscleVitamine D et muscle

Récepteurs musculaires à la vitamine D et vieillissement

n Age 25OHD3 (ng/mL)

20 72 ± 14 16,7 ± 9,6 (4,4 - 42,8)

12 55 ± 20 12,9 ± 5,6 (6,4 - 24,6)

Bischoff-Ferrari HA et al. J Bone Miner Research 2004; 19(2):265.

Fonction musculaire

• 4 100 patients adultes ambulatoires inclus dans l’étude NHANES III

• Âgés de 60 à 90 ans

• Test de vitesse de marche

• Critère de jugement : temps nécessaire pour parcourir à pied une distance de 2,50 m

NHANES : national health and nutrition education surveyBischoff-Ferrari HA et al. Am J Clin Nutr 2004;80: 752-58.



Fonction musculaire

Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr 2004;80(3):752-8

Amélioration du fonctionnement musculaire des extrémités


Visser M, Deeg DJH, Lips P. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5766-5772.

Etude prospective - 3 ans (Population générale)

Sarcopénie


Dhesi JK et al. Age and Ageing 2004; 33(6): 589-95

• n = 139 sujets• 65 ans• Chuteurs• 25 OHD3 12 µg/L

• 1 injection 600 000 UI versus placebo

• Amélioration de la fonction musculaire

• Pas d’effet sur la force musculaire et le nombre de chutes

Fonction musculaire


• Données contradictoires

• Pas de lien entre 25OHD3 et force musculaire

• Essais d’intervention négatifs

• Mais : patients sévères, dose, taux sanguins atteints

• Effet préventif plus que curatif

Verrault R, Semba RD, Volpato S, Ferrucci L, Fried LP, Guralnik JM. J Am Geriat Soc 2002; 50(5): 912-7

Diminution du risque de chute

• Essai contrôlé randomisé en double-aveugle

• Vitamine D (800 UI/j) + calcium (1 200 mg/j)• Calcium seul (1 200 mg/j)

• 122 femmes hospitalisées en long séjour (63 à 99 ans) suivies pendant 12 semaines

• Concentration sérique moyenne à l’inclusion de 25(OH)D : 12 ng/mL

Bischoff HA et al. J Bone Miner Res 2003;18:343-51.

Vitamine D et risque de chuteVitamine D et risque de chute


• 5 études positives (1 237 patients, 81 % femmes)

• 400 UI/j et calcium 800 - 1 000 mg/j

• 800 UI/j et calcium 1 200 mg

• 1α, ou calcitriol, sans calcium

• Diminution du risque de chute : 22 %

Effet de la dose

Bischoff-Ferrari HA. J Bone Miner Research 2005


Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004; 291: 1999-2006.

Vitamine D : valeurs seuilVitamine D : valeurs seuil

• Valeur pour laquelle il existe une hyperparathyroïdie secondaire : 12 nmol/L (5 ng/mL)mais définition de la valeur normale de PTH : 65 ou 46 ng/L ?

• Valeur pour laquelle il existe une réaction parathyroïdienne

• Valeur pour laquelle il existe un effet clinique(osseux ou musculaire)

Souberbielle JC et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(7): 3086-3090

Définition du seuil d’hypovitaminose D

1. McKenna. The American Journal of Medicine 1992 ; 93: 69-77.2. Cormier. AFLAR. PNNS, http://www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/nutrition/actions42_pa.pdf3. Hollis BW. J Nutr 2005; 135: 317-22.

Vitamine D : valeurs seuilsVitamine D : valeurs seuils

25 OH vitamine D nmol/L ng/mL

Carence (1)

< 25 < 10

Insuffisance (2)

25 - 78 10 - 30

Plage souhaitable (2)

78 - 125 30 - 50

Hypervitaminose (3)

≥ 250 ≥ 100Facteur de conversion : nmol/L = 2,5 x ng/mL

Taux inadéquats :supplémentation nécessaire

PTH = parathormoneLim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA.Etude transversale observationnelle menée sur 1 285 femmes ostéoporotiques vivant à domicile dans 18 pays pour évaluer la distribution de la concentration sérique de 25(OH)D.

Vitamine D : valeurs seuilsVitamine D : valeurs seuils

Impact sur la sécrétion de PTH

Femmes ménopausées ostéoporotiques (n = 1 285)

Van der Wielen et al. Lancet 1995;346(8969):207-10

Insuffisance en vitamine D :Insuffisance en vitamine D :épidémiologieépidémiologie

France : 43-51° Nord

Simonelli C et al. Curr Med Res Opin 2005; 21:1069-74.Etude monocentrique ayant inclus 78 patients âgés de 50 ans et plus qui avaient été hospitalisés pour fractures non traumatiques pour évaluer la prévalence de l’insuffisance de vitamine D (estimée par la concentration sérique de 25(OH)D).

Patients hospitalisés pour fracture non traumatique


Insuffisance en vitamine D (≤ 30 ng/mL)

97%

Une insuffisance largement répandue

Nouvelles données internationales

• Etude épidémiologique transversale

• Objectif : évaluer la distribution de la concentration sérique de 25(OH)D3

• 55 centres répartis sur 18 pays de latitudes différentes • Europe du nord, du sud et centrale• Amérique latine et du sud, Moyen-Orient et Pacifique

• 2 phases d'inclusions :• Mai à octobre 2004• Octobre 2004 à mars 2005

• Phase 1 : 1 285 femmes ménopausées ostéoporotiques autonomes de plus de 55 ans

• 50 % ont une prescription de vitamine D • 63 % ont un traitement anti-ostéoporotique


Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA.Etude observationnelle, transversale, menée sur 1 285 patientes ostéoporotiques vivant à domicile dans 18 pays, pour évaluer la distribution de la concentration sérique de 25(OH)D. Résultats intermédiaires.

Prévalence dans le monde

Insuffisance en vitamine D :épidémiologie

Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA.

Insuffisance en vitamine D : 25(OH)D3 < 30 ng/mL

• 501 femmes étudiées dont 99 femmes en France

• Large plage de latitudesde l’Espagne (38° Nord)à la Suède (64° Nord)

• Insuffisance en vitamine D : 52 %



Prévalence en Europe

Insuffisance en vitamine D : Insuffisance en vitamine D : épidémiologieépidémiologie


France :

59 % des femmes

ostéoporotiques

Prévalence en Europe

Données Su.Vi.Max


Projet Su.Vi.Max

• Etude épidémiologique interventionnelle française

• 15 000 volontaires suivis pendant 8 ans

• Objectifs : évaluer les effets de la supplémentation en

vitamines, minéraux et antioxydants sur : • les mortalités globale et cardiovasculaire

• les cancers

• la cataracte

• les infections

Chapuy MC et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-43.


Statut vitaminique Ddans Su.Vi.Max

• 1 579 sujets extraits de la cohorte Su.Vi.Max • 51 % de femmes• 20 villes réparties sur 9 régions • Age moyen (femmes) : 47 ans (35 à 60 ans)

Chapuy MC et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-43.Estimation du statut vitaminique D dans la population générale entre novembre 1994 et mai 1995 dans 20 villes françaises réparties sur9 régions (latitudes entre 43° N à 51° N). La cohorte comprenait 1579 sujets dont 51 % de femmes (35 à 60 ans) et 49 % d'hommes (45 à 60 ans).

78 % des femmes en insuffisance de

vitamine D(< 31 ng/L)

Données Su.Vi.Max

La vitamine DLa vitamine D

• Les effets de la vitamine D

• L’insuffisance en vitamine D• Epidémiologie

• Causes

• La supplémentation en pratique

Insuffisance en vitamine DInsuffisance en vitamine D

Une double insuffisance :

• Insuffisance de production endogène• Diminution de la capacité de la peau à synthétiser de la vitamine D (1)

• Utilisation d’écrans solaires (2)

• Diminution de l’exposition au soleil avec l’âge (1)

• Insuffisance d’apports exogènes alimentaires (1,3)

1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.2. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1997.3. AFSSAPS. Traitements médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique. Argumentaire court. Actualisation octobre 2004.

Vitamine D : diminution de Vitamine D : diminution de la production endogène avec l’âgela production endogène avec l’âge

• Diminution du précurseur dans

l’épiderme (r = - 0,89) (1)

• Production cutanée :

2,3 fois moins que chez l’adulte jeune (2)

1. MacLaughlin J et al. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest 1985; 76(4): 1536-38.2. Holick MF et al. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. Lancet 1989; 2(8671): 1104-5.

n = 28

Vitamine D :Vitamine D :principales sources alimentairesprincipales sources alimentaires

Très peu d’aliments contiennent de la vitamine D en quantité significative

1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.2. INRA. Répertoire général des aliments. Table de composition. 2e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 1995.

Ration quotidienne Ration hebdomadairenécessaire pour couvrir nécessaire pour couvrirles besoins (1,2) les besoins (1,2)

Huile de foie de morue 1,5 cuillère à café 10,5 cuillères à café

Girolles 12 portions de 60 g 84 portions de 60 g

Harengs au vinaigre 2 portions de 60 g 14 portions de 60 g

Sardines à l’huile 20 sardines 140 sardines

Œuf dur 22 œufs moyens 154 œufs moyens

Foie de veau 50 tranches de 100 g 350 tranches de 100 g

Beurre 5 plaquettes de 250 g 35 plaquettes de 250 g

Vitamine D :Vitamine D :apports nutritionnels conseillésapports nutritionnels conseillés

Apports recommandés :

• Etats-Unis (1)

L’Institute of Medicine a défini les apports optimaux en fonction de l’âge : • Adultes de moins de 50 ans 200 UI• Adultes entre 51 et 70 ans 400 UI• Adultes de plus de 70 ans 600 UI

• Europe (2)

Le comité scientifique sur l’alimentation (SCF) de la Commission Européennerecommande les apports suivants : • Personnes âgées de plus de 65 ans 400 UI/j

• France (3)

L’agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA) recommande :• Femmes de 20 à 65 ans 200 UI/j• Femmes de plus de 65 ans 400 à 600 UI/j

1. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press ; 1997.2. Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D. Bruxelles: European Commission ; 2002.3. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.

La supplémentation en pratique :La supplémentation en pratique :surdosagesurdosage

• Pas de toxicité pour un traitement au long cours de vitamine D < 10 000 UI/j

• Pas d’hypercalcémie ni d’hypercalciurie pour des doses de vitamine D de 4 000 UI/j

Dossier d’AMM FOSAVANCE

La supplémentation en pratiqueLa supplémentation en pratique

Calcium et vitamine D

1. IMS Disease Analyser octobre 2005.2. IMS Disease Analyser CMA avril 2005.


•Une observance médiocre en raison d’effets indésirables digestifs (1,2) :

• constipation • flatulences • nausées

Calcium et vitamine D

1. Grant AM et al. Lancet 2005;365(9471) : 1621-28.Essai randomisé en plan factoriel ayant inclus 5 292 personnes âgées de plus de 70 ans (85 % de femmes), valides avant leur fracture non traumatique. Les patiente ont reçu soit du calcium (1 000 mg/j), soit de la vitamine D (800 UI/j), soit l’association des 2, soit du placebo.Analyse en ITT. Critère principal : récidive de fracture atraumatique.2. Vidal 2005.


• Apports Nutritionnels Conseillés (AFSSA) (1) :

1 200 mg/j à partir de 55 ans

• Recommandation de l’Afssaps (2) :

« Les apports recommandés doivent toujours être assurés lors de l’administration des traitements de l’ostéoporose

• au mieux par l’alimentation

• à défaut par un apport médicamenteux »

Le calcium

1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.2. AFSSAPS. Traitements médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique. Argumentaire court. Actualisation octobre 2004.


Des apports facilement assurés par l’alimentation

Surtout :

• Produits laitiers = principales sources de calcium

• Eaux minérales riches en calcium• Peuvent couvrir jusqu’à 80 % des besoins

quotidiens (Hépar®, Contrex®, Quézac®)

Le calcium

Fardellone P et al. Evaluation de la teneur en calcium du régime alimentaire par autoquestionnaire fréquentiel. Rev Rhum Mal osteoartic 1991; 58(2):99-103.

Comment estimer les apports ?Autoquestionnaire de P. Fardellone

La supplémentation en pratique :La supplémentation en pratique :

Fardellone P et al. Evaluation de la teneur en calcium du régime alimentaire par autoquestionnaire fréquentiel. Rev Rhum Mal Osteoartic 1991;58(2):99-103.

Le calcium


Nestlé Waters. Les eaux en bouteille; 2004.

Eaux minérales et calcium

Apports en calcium de quelques eaux minérales (mg/L)

Eaux plates Eaux gazeuses

Insuffisance en vitamine D :Insuffisance en vitamine D :conséquences conséquences (1-6)(1-6)

PTH = parathormoneDMO = densité minérale osseuse1. Parfitt AM et al. Am J Clin Nutr 1982;36:1014-31.2. Allain TJ, Dhesi J. Gerontology 2003;49:273-78.3. Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24-29.4. DeLuca HF. Metabolism 1990;39(suppl 1):3-9.5. Pfeifer M et al Trends Endocrinol Metab 1999;10:417-20.6. Lips P. In: Draper HH, ed. Advances in Nutritional Research. New York, Plenum Press, 1994:151-165.

Back UpBack Up

Heckman GA, Papaioannou A, Sebaldt RJ, Petrie GA, Goldsmith C, Adachi JD. BMC Musculoskelet Disord 2002; 3:6.

Effet dans la réponse aux bisphosphonates



• Les effets de la vitamine D• Effets osseux

• Effets extra-osseux

• Valeurs seuils

• L’insuffisance en vitamine D


Insuffisance en vitamine D : épidémiologieInsuffisance en vitamine D : épidémiologie

• n = 2102 femmes (67 ans, 41-92) ostéoporotiques• 39 % ont une prescription de vitamine D 400 UI/j• 79 % ont un traitement anti-ostéoporotique• 25OHD3 < 30 ng/mL

Europe Moyen-OrientAmérique latineAsiePacifique

Au total

5481537062

Eté

52815763/

Hiver

5883518159

Lips et al. Osteoporos Int 2005; 16(5):447-55


• Les effets de la vitamine D

• L’insuffisance en vitamine D


• Déterminants : • IMC

• valeur initiale de 25OHD3

Valeur sérique initiale(nmol/L)

< 70 > 70

Augmentation du taux de 25OHD3 pour 1 µg (40 UI)

+ 1,2 nmol/L+ 0,7 nmol/L

IMC : indice de masse corporelle1. Vieth et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(1):185-91.2. Heaney et al. Am J Clin Nutr 2003;77(1):204-10.

La supplémentation en vitamine D La supplémentation en vitamine D et taux circulant et taux circulant (1,2)(1,2)

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