Les médicaments du remodelage osseux et de lostéoporose PCEM2 2006-2007.

Les médicaments du remodelage osseux et de

l’ostéoporose

PCEM2 2006-2007

Ostéoblastes Ostéoclastes

Carence vitamine D et calcium

Age, sexe fémininRéduction activité physique

Vitamines D

Médicaments

Les vitamines D

ColécalciférolVitamine D3)

Ergocalciférol(Vitamine D2)

Calcifédiol(1-OH D3)

Calcitriol(1,25-OH D3)

Foie

Rein

Cholestérol

Prévitamine D3Peau, UV

Alimentation Ergostérol(provitamine D2)

Alfacalcidol

(1)OH

OH(25)

PTHOestrogènes

Les vitamines D

• Vitamines D naturelles– Ergocalciférol: Stérogyl°– Colécalciférol: Uvédose°

• Vitamines D3 hydroxylées– 25(OH)D3: Dédrogyl°– 1alpha(OH)D3: Un-Alpha°– 1,25(OH): Rocaltrol°

• Vitamines D3+calcium

– Carences en vitamine D

– Ostéomalacie, Insuffisance rénale

– HyperPTH de insuffisance rénale

– Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants

– Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence

Vitamine D + Calcium

• Pharmacodynamie (vit D)– Augmente la synthèse des calbindines et

absorption intestinale du calcium– Augmente synthèse des phosphatases

alcalines et absorption des phosphates– Inhibe la sécrétion de PTH

• Action indirecte: élévation Calcémie• Action directe: gène codant pour PTH


• Effets indésirables– Troubles digestifs: constipation, flatulence,

nausées…– Surdosage:(traitement prolongé à forte dose)

• Hypercalciurie ou hypercalcémie • Nausées, vomissements• Polyurie, polydipsie• Hypertension artérielle• Calcifications artérielles…


• Interactions médicamenteuses– Liées au Calcium

• Biphosphonates: diminution absorption• Cyclines: complexe insoluble• Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie• Digitaliques: troubles du rythme

– Liées à la vitamine D• Phénytoïne: inhibition métabolisme D3• Association à autres spécialités contenant vit D


• Contre-indications– Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase

calcique– Immobilisation prolongée– Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j




Vitamines D

Biphosphonates

+

-

Les biphosphonates

• Alendronate, Fosamax°• Etidronate, Didronel°• Risédronate, Actonel°• Tiludronate, Skelid°• Pamidronate, Aredia°• Zolédronate, Aclasta°• Ibandronate• Clodronate

P C

O

P

O

O

OH

HO

HO

R1

R2

Na + 3H2O

Les biphosphonates

• Pharmacodynamie– Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite – Inhibition de l’activité des ostéoclastes– Inhibition de la résorption osseuse induite par

la parathormone ou spontanée– Augmentation de la densité osseuse

Les biphosphonates• Pharmacocinétique

– Absorption: Administration A JEUN• Biodisponibilité faible: 1-5%• Diminuée par:

– repas, café, jus d’orange:– Médicaments contenant du calcium, anti-acides

– Diffusion• ½ vie plasmatique courte: • ½ vie osseuse longue: plusieurs années

– Métabolisme: aucun– Élimination

• Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère

Les biphosphonates• Effets indésirables

– Gastro-intestinaux• Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration)• PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine)• Constipation, flatulence, douleurs abdominales

– Musculo-squelettiques• Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires• Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction

dentaire car cicatrisation retardée)– Neurologiques

• Céphalées– Métaboliques

• Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement)– Immunitaires

• Hypersensibilité: urticaire, angioedème• Syndrome pseudo-grippal

Les biphosphonates• Utilisations

– Ostéoporose • post-ménopausique

– Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate)

– Traitement curatif en cas de fracture (étidronate)

• Cortisonée (Étidronate, alendronate)

– Maladie de Paget • étidronate, risédronate• Pamidronate, tiludronate, zolédronate

– Métastases osseuses




Vitamines D

Biphosphonates

+

-

Ranélate de Strontium

-+


• Augmente la formation osseuse:– Réplication des ostéoblastes– Production de collagène

• Inhibe la résorption osseuse– Diminue la différentiation des

ostéoclastes

• Ne se substitue pas au calcium– Adsorption à la surface d’un

cristal osseux normal

Ranélate de Strontium• Pharmacocinétique

Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique »

– Absorption:• Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou

les antiacides• Prise à distance des repas (le soir de préférence)• Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines

– Distribution• VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os)• ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?)

– Métabolisme: aucun– Elimination:

• rein et foie• Surveillance fonction rénale

Ranélate de Strontium• Effets indésirables

– Gastro-intestinaux:• Nausées, diarrhées

– Neurologiques• Céphalées, • Troubles de la mémoire, crises convulsives

– Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42)

– Cutanés• Dermatites, eczéma

– Biologiques• Augmentation transitoire des CPK


• Indications / utilisations– Ostéoporose post-ménopausique pour réduire

le risque de fractures vertébrales et de hanche

– Études SOLI et TROPOS • Diminution du risque de nouvelle fracture

vertébrale sur 3 ans de traitement:– Diminution du risque relatif: 40%– Diminution du risque absolu: 9.7%– NNT: 10




Vitamines D

Biphosphonates

+

-


-+

Parathormone

+

Analogues de la parathormone

• Une seule molécule– Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence

active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34))

• Pharmacodynamie– Stimulation activité ostéoblastes: augmente

l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire et cortical

– Métabolisme phospho-calcique• Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca• Augmente excrétion rénale du phosphate

Tériparatide

• Pharmacocinétique– Absorption

• Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-cutanée

– Distribution• ½ vie: 1 heure

– Métabolisme ?– Elimination: hépatique et rénale

• CI insuffisance rénale sévère

Tériparatide• Effets indésirables

– Liés au mode d’administration• Douleur, érythème, hématomes

– Dysimmunitaires• Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème• Production d’anticorps: 2.8%

– Musculo-squelettiques• Myalgies, arthralgies

– Métaboliques• Hypercalcémie (autres hypercalcémiants,

digitaliques)• hyperuricémie

Tériparatide• Indications/Utilisation

– Ostéoporose post-ménopausique avérée• Réduction des fractures vertébrales• Contre-indications:

– maladie de Paget– Tumeurs osseuses primitives ou secondaires– Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines

– Utilisation• Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois)• Supplémentation calcium et Vit D

– Remboursement• Femmes présentant au moins 2 fractures

vertébrales• Médicament d’exception




Vitamines D

Biphosphonates

+

-


-+

Parathormone

+

Oestrogènes

-

Les médicaments hormonaux

• Les oestrogènes– Effets « anti-ostéoporose »

• anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse)

• « activent » la vitamine D

• Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose– Les THS (risque accru de K sein et utérus)– Les modulateurs sélectifs du récepteur des

oestrogènes (SERMs)

Les SERMs: raloxifène• Pharmacodynamie

– Action agoniste des récepteurs estrogènes• Os

– Freine la résorption osseuse– Augmente l’absorption du calcium (effet indirect)

• Métabolisme du cholestérol– Réduction du LDL cholestérol (effet modéré)

– Action antagoniste• Sein et utérus

– Pas de risque accru de cancer démontré

• Facteurs de la coagulation– Risque modéré d’accidents thromboemboliques

Les calcitonines• Différents types

– Humaines: Cibacalcine°– Saumon: Calsyn°, Miacalcic°

• Mécanismes d’action (calciotrope)– Inhibition de activité ostéoclastique– Inhibition résorption tubulaire du Calcium

• Effets indésirables– Douleurs abdominales, diarrhées…– Eczéma– Syndrome pseudo-grippal

• Utilisations– Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation– Maladie de paget– Hypercalcémie d’origine maligne

Ostéoporose médicamenteuse• Héparines

– Non fractionnées et HBPM ostéoclastes, synthèse collagène

• Corticoïdes– Effet temps (dose) dépendant– Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois

• Antiépileptiques– Phénobarbital, phénytoïne

• Thiazolidinediones (rosiglitazone)– Augmentation du risque fracturaire

• Analogues LH-RH (leuproréline)– Inhibe la sécrétion des oestrogènes– Traitement de endométriose

• Médicaments de infection VIH– Rôle du médicament et/ou du virus

Les médicaments du remodelage osseux et de lostéoporose PCEM2 2006-2007.

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