L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn : étude méthodique et analyse coût-utilité

Rapport technologique numéro 24 mars 2002

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Citer le présent document comme suit : Marshall J, Blackhouse G, Goeree R, Brazier N, Irvine E, Faulkner L, Dipchand C, O’Brien B. L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn : étude méthodique et analyse coût-utilité. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2002. Rapport technologique no 24. La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l’OCCETS soit dûment mentionné. Dépôt légal - 2002 Bibliothèque nationale du Canada ISBN : 1-894620-74-7 (version imprimée) ISBN : 1-894620-75-5 (version électronique) Numéro de la convention de poste-publications : 40026386

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn : étude méthodique

et analyse coût-utilité

John K. Marshall, M.D., M.Sc., F.R.C.P.C.1,3 Gordon Blackhouse, M.B.A.2,3

Ron Goeree, C.M.2,3 Nicole Brazier, B.Sc.2,3

E. Jan Irvine, M.D., M.Sc., F.R.C.P.C.1 Lisa Faulkner, Ph.D.2,3

Christine Dipchand, M.D., FRCPC2,3 Bernie J. O’Brien, Ph.D.2,3

mars 2002

1.2. 3.

Département de médecine, Université McMaster, Hamilton (Ontario) Département d’épidémiologie clinique et de biostatistique, Université McMaster, Hamilton (Ontario) Centre for Evaluation of Medicines, St. Joseph’s Hospital, Hamilton (Ontario)

EXAMINATEURS Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le présent rapport. Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS

Dr Jeffrey Mahon Professeur agrégé de médecine Centre des sciences de la santé Université de London London (Ontario)

Dr George Wells Département d’épidémiologie et de médecine communautaire Faculté de médecine, Université d’Ottawa Ottawa (Ontario)

Examinateurs externes

Dr Charles Bernstein Université du Manitoba Winnipeg (Manitoba)

Dr Philip Jacobs Institute of Health Economics et Université de l’Alberta Edmonton (Alberta)

Dr Lloyd Sutherland Chef de département Community Health Sciences Université de Calgary Calgary (Alberta)

Le présent rapport est un examen d’articles, d’études, de documents et d’autres renseignements publiés (sous l’appellation « documentation source ») auxquels l’OCCETS a pu avoir accès. L’OCCETS ne peut donner l’assurance, ni être tenu responsable, de l’exactitude du contenu de la documentation source sur laquelle se fonde le rapport; l’OCCETS décline également toute responsabilité quant à la qualité, la propriété, l’inexactitude ou le bien-fondé des énoncés, renseignements ou conclusions qui figurent dans la documentation source. L’OCCETS assume la pleine responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent rapport. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l’opinion de l’OCCETS, et non pas celle des membres de ses conseils ou des examinateurs.

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Paternité de l’ouvrage À titre de chercheur principal, le Dr Marshall a dirigé l’élaboration du protocole, supervisé l’analyse documentaire et synthétisé ses résultats; il a participé à la conception du modèle économique ainsi qu’à l’analyse économique et préparé le rapport en vue de sa publication. M. Blackhouse a construit le modèle économique et procédé à l’analyse économique; il a en outre préparé des éléments connexes du rapport et approuvé sa version finale. M.Goeree a participé à l’élaboration du protocole et à la conception du modèle économique; il a révisé le rapport et approuvé sa version finale. Mme Brazier a effectué toutes les recherches documentaires, rédigé les résumés qui s’y rapportent, révisé le rapport et approuvé sa version finale. Le Dr Irvine a participé à l’analyse documentaire et à la conception du modèle économique, révisé le rapport et approuvé sa version finale. La Dre Dipchand a participé aux phases préliminaires de la conception du modèle économique, révisé le rapport et approuvé sa version finale. Dre Faulkner a participé à l’élaboration du protocole, a révisé le rapport et a approuvé sa version finale. À titre de chercheur expérimenté, le Dr O’Brien a participé à l’élaboration du protocole, est intervenu à titre de conseiller pendant le déroulement du projet, a révisé le rapport final et approuvé la version définitive. Remerciements Mme Christine Henderson [The Centre for Evaluation of Medicine, Hamilton (Ontario)] a assuré le soutien administratif dans la préparation des documents en vue de leur présentation. Le Dr Kenneth Croitoru [Université McMaster, Hamilton (Ontario)] a participé au groupe d’experts. En tant qu’agent de liaison de l’OCCETS, M. Allan Brown a géré le présent projet. Divulgation des conflits d’intérêts Aucun des auteurs du présent rapport ne déclare de conflits d’intérêts.

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FAITS SAILLANTS Aspects connus

• À propos de la maladie de Crohn : La maladie de Crohn (MC) est caractérisée par l’inflammation chronique du tube digestif; son évolution est marquée de poussées à répétition. La maladie peut être compliquée d’une sténose intestinale et de fistules et abcès abdominaux.

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Certains patients souffrent de la MC rebelle au traitement classique, voient ainsi leur qualité de vie diminuer et ont énormément recours aux ressources en santé. Il est nécessaire d’offrir à cette population de nouvelles options thérapeutiques qui réduisent l’inflammation, atténuent les symptômes et empêchent l’hospitalisation.

• À propos d’infliximab (RemicadeMC) : L’infliximab est un anticorps monoclonal indiqué dans le traitement de la MC. Des essais cliniques ont évalué l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active, rebelle au traitement courant. Il importe de soupeser les avantages et désavantages de l’infliximab, soit, d’une part, le coût et la toxicité potentielle du médicament et, d’autre part, son efficacité pratique en matière d’amélioration de l’état de santé des patients et de réduction de l’utilisation des ressources sanitaires.

Objectifs de l’évaluation

1. Examiner les données disponibles sur l’efficacité théorique, l’efficacité pratique et les effets indésirables de l’infliximab dans le traitement de la MC.

2. Étudier les données disponibles évaluant l’impact économique de l’infliximab dans le traitement de la MC.

3. Exécuter une analyse coût-utilité primaire de l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement classique.

Nouveaux renseignements mis en évidence par la présente évaluation

• Selon toute évidence, l’infliximab est efficace sur le plan clinique dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active, rebelle au traitement habituel. Les constatations indiquent également que l’infliximab dans cette indication est actuellement hors de la limite usuelle de la rentabilité.

• En raison du caractère restreint des données disponibles, l’analyse s’appuie sur des hypothèses élémentaires quant à l’histoire naturelle, à l’utilisation des ressources et au régime posologique. L’horizon analytique est bref, et les coûts et avantages indirects ne sont pas évalués.

• Il se peut que l’impact économique de l’infliximab change au fil des modifications apportées au mode d’administration, à la posologie et au coût du médicament. Les décideurs devraient considérer l’infliximab comme une option thérapeutique utile à certains patients, souffrant de la MC rebelle, pour qui les solutions de rechange sont pour ainsi dire inexistantes.

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RÉSUMÉ Le sujet : La maladie de Crohn (MC) est une affection chronique, d’étiologie incertaine, caractérisée par l’inflammation du tube digestif. La morbidité et les manifestations cliniques de la MC sont diverses, compte tenu de la distribution et de la gravité de la maladie. Son évolution est marquée de périodes de rechute et de rémission, et la maladie peut être compliquée d’une sténose intestinale et de fistules et abcès abdominaux. Malgré la disponibilité d’options thérapeutiques efficaces, certains malades, en nombre limité, réfractaires au traitement classique, jouissent d’une piètre qualité de vie et consomment énormément de ressources sanitaires. Il est nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements qui réduiront l’inflammation, atténueront les symptômes et empêcheront l’hospitalisation. L’infliximab (RemicadeMC) est un anticorps chimérique humain/murin monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose tumorale (TNF-α), une cytokine pro-inflammatoire; il représente la première thérapeutique biologique à obtenir l’approbation réglementaire dans le traitement de la MC. Des essais cliniques ont évalué l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active, rebelle au traitement habituel. Il importe de déterminer si, dans cette population particulière, l’efficacité pratique du médicament dans l’amélioration de l’état de santé et la réduction de l’utilisation des ressources sanitaires l’emporte sur les désavantages que sont le coût et la toxicité potentielle. Objectifs : (1) Examiner les données disponibles sur l’efficacité théorique, l’efficacité pratique et les effets indésirables de l’infliximab dans le traitement de la MC. (2) Étudier les données disponibles évaluant l’impact économique de l’infliximab dans le traitement de la MC. (3) Exécuter une analyse coût-utilité primaire de l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement classique. Examen de l’efficacité clinique : Du fait que seuls quelques essais cliniques évaluent l’infliximab dans le traitement de la MC, il était inutile de regrouper de façon quantitative les données pertinentes. Nous avons plutôt effectué une synthèse qualitative des données cliniques disponibles. Un seul essai clinique comparatif (placebo) achevé et un autre en cours portent sur le traitement de la MC fistuleuse. Les résultats révèlent que la perfusion d’infliximab, à raison de 5 mg ou de 10 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 est d’efficacité supérieure à celle de la perfusion de placebo dans la fermeture partielle (62 % c. 26 %; p=0,002) ou complète (46 % c. 13 %; p=0,001) des fistules après une période de 18 semaines. On ne constate pas d’écart notable de réponse entre les doses, quoique la dose de 5 mg/kg amène un taux de fermeture numériquement plus élevé. S’agissant du traitement de la MC active, rebelle à l’intervention médicale classique, seul le compte rendu intégral d’un essai clinique sur le traitement aigu et de sa phase de suivi du traitement d’entretien a été publié. Selon les résultats, une seule perfusion intraveineuse d'infliximab est plus efficace que le placebo à provoquer une réponse clinique (65 % c. 16 %; p<0,001) ou une rémission clinique (33 % c. 4 %; p=0,005) après quatre semaines. Le gain sur les plans de la réponse (41 % c. 12 %; p=0,008) et de la rémission (24 % c. 8 %; p=0,31) s’estompe dans les 12 semaines du début de l’essai. De nouveau, on n’observe pas d’écart de réponse entre les doses, mais un effet numériquement plus élevé à la dose de 5 mg/kg qu’aux doses de 10 mg et de 20 mg/kg. Parmi les personnes ayant répondu à une perfusion d’infliximab

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à l’aveugle ou à une autre perfusion (10 mg/kg), de façon connue, la perfusion répétée à raison de 10 mg/kg aux huit semaines produit un taux remarquablement plus élevé de rémission clinique (44 % c. 20 %; p=0,013) et un taux numériquement plus élevé de réponse clinique (62 % c. 37 %; p=0,16) à la semaine 44. Les résultats préliminaires d’un vaste essai clinique évaluant des stratégies d’entretien chez des personnes ayant manifesté une réponse clinique deux semaines après la perfusion d’infliximab indiquent également que la perfusion itérative d’infliximab (5 mg/kg ou 10 mg/kg) aux huit semaines s’avère supérieure, du point de vue numérique, au placebo dans l’induction d’une réponse clinique (55 % c. 27 %) ou d’une rémission (42 % c. 21 %) à la semaine 30 (on ne mentionne pas de mesure de la portée des résultats). Les résultats complets seront connus au terme de l’essai. On n’a pas identifié de sous-groupes définis sous l’angle clinique pour qui l’infliximab procure, de façon uniforme, des avantages particuliers. Dans les essais cliniques comparatifs (placebo) sur la MC, l’infliximab est bien toléré, la perfusion entraînant des réactions légères et transitoires chez 3 % à 7 % des patients. On note des infections respiratoires aiguës à un taux accru. Étant donné la détection de quelques cas de tuberculose réactivée pendant la phase de surveillance post-commercialisation, on préconise le dépistage de cette maladie chez les candidats au traitement par l’infliximab. On remarque également que les malades traités par l’infliximab présentent de nouveaux marqueurs auto-immuns et anticorps antichimériques humains, sans que l’on connaisse leur portée clinique. Les risques à longue échéance de l’infliximab, notamment les tumeurs malignes et la maladie sérique, sont inconnus à l’heure actuelle. Examen et analyse économiques : Six analyses économiques antérieures et deux études par observation de l’utilisation des ressources par suite de l’emploi de l’infliximab ont été relevées. Quatre évaluations exécutées par l’industrie mettent en évidence des résultats favorables selon lesquels l’infliximab est rentable dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active. Une analyse coût-utilité d’une dose simple d’infliximab dans le traitement de la MC active indique que le ratio coût-utilité incrémental (RCUI) varie de 14 200 $US/QALY à 40 000 $US/QALY; cette analyse n’a été publiée que sous forme de résumé, lequel renferme peu d’information sur la méthodologie et la nature des hypothèses. La seule analyse publiée dans une revue spécialisée approuvée par des pairs conclut que, dans le traitement de la MC fistuleuse, le RCUI du traitement primaire par l’infliximab par opposition au traitement habituel est de 355 450 $US/QALY. Les deux études par observation avant-après notent une diminution de l’utilisation des ressources par suite de la perfusion d’infliximab, par rapport à une période appariée avant l’instauration du traitement. Nous avons entrepris une analyse coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement classique, mais n’avons pas évalué l’emploi du médicament dans le traitement de la MC fistuleuse. C’est dans le cadre d’un modèle markovien que trois stratégies thérapeutiques faisant intervenir l’infliximab sont comparées au traitement habituel, selon des données quant à la transition provenant d’une étude publiée sur l’évolution naturelle de la MC et de données estimatives sur l’effet thérapeutique tirées d’essais cliniques. Dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada, aucune stratégie n’est dominante selon l’analyse du scénario de référence. Le traitement habituel se traduit par le moins grand nombre de QALY au plus bas coût sur une période d’un an. Nous estimons qu’une seule perfusion d’infliximab est associée à 0,01524 QALY supplémentaire à un coût médical direct incrémental

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de 2 762 $CAN (RCUI de 181 201 $CAN par QALY). La réinstitution du traitement chez des répondants initiaux accroît les résultats (RCUI de 480 111 $CAN/QALY), alors que l’instauration d’un traitement d’entretien chez des répondants produit les résultats les plus élevés (RCUI de 696 078 $CAN par QALY). Les analyses de sensibilité simples mettent en relief que les résultats varient en fonction de la réduction considérable du coût de l’infliximab et de l’augmentation importante du taux d’admission médicale pour cause de maladie rebelle au traitement. Une analyse de sensibilité probabiliste révèle que le traitement habituel constitue la stratégie la plus vraisemblablement rentable dans l’optique de QALY de valeurs inférieures à 180 000 $CAN. Discussion : La présente analyse économique est rigoureuse du point de vue méthodologique et pertinente au regard des milieux de pratique canadiens; elle fait appel à une analyse de sensibilité probabiliste avancée pour étudier l’incidence de l’incertitude liée à la valeur des paramètres. Dans le scénario de référence, l’impact économique de l’infliximab ne peut être désigné par ce qu’il est convenu d’appeler un bon rapport qualité-prix. Toutefois, il convient de souligner plusieurs limites. D’abord, il a fallu s’en remettre à l’opinion d’experts pour établir des hypothèses explicites quant à l’évolution naturelle de la maladie, à l’utilisation des ressources et au régime posologique. En deuxième lieu, l’analyse s’inscrit dans un horizon bref, en toute conformité avec le caractère restreint des données disponibles sur l’efficacité, et elle ne porte pas sur les coûts, les résultats cliniques et les effets indésirables à long terme des diverses stratégies. En outre, les coûts et avantages indirects ne sont pas évalués. Puis, l’impact économique de l’infliximab pourrait changer si l’on modifie le mode d’administration, la dose ou le coût du médicament. Enfin, il serait judicieux que les décideurs considèrent l’infliximab comme une option thérapeutique envisageable chez certains patients, souffrant de la MC rebelle, pour qui les solutions de rechange sont pratiquement inexistantes. Conclusion : Selon toute évidence, l’infliximab est efficace sur le plan clinique dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active, rebelle au traitement classique. Le profil d’innocuité à brève échéance du médicament est acceptable, mais il est nécessaire de déterminer les conséquences à long terme de son emploi. Une analyse coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement, indique que le coût incrémental par année supplémentaire de vie pondérée par la qualité dépasse les points de repère généralement admis en matière de rentabilité (coût par QALY).

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TABLE DES MATIÈRES

RÉSUMÉ ..................................................................................................................................... IV

1 INTRODUCTION................................................................................................................... 1 1.1 Renseignements généraux .............................................................................................. 1 1.2 Aperçu technologique..................................................................................................... 3

2 OBJECTIFS ............................................................................................................................ 5

3 EXAMEN DE L’EFFICACITÉ CLINIQUE ....................................................................... 6 3.1 Méthode.......................................................................................................................... 6

3.1.1 Stratégie de recherche documentaire ................................................................ 6 3.1.2 Critères d’admissibilité ..................................................................................... 7 3.1.3 Extraction des données ..................................................................................... 7

3.2 Résultats ......................................................................................................................... 8 3.2.1 Quantité et qualité des données de recherche disponibles ................................ 8 3.2.2 Évaluation de l’efficacité clinique .................................................................. 10

3.3 Discussion .................................................................................................................... 20

4 ANALYSE ÉCONOMIQUE................................................................................................ 22 4.1 Examen d’évaluations économiques ............................................................................ 22

4.1.1 Méthode .......................................................................................................... 22 4.1.2 Résultats.......................................................................................................... 23 4.1.3 Discussion....................................................................................................... 27

4.2 Analyse économique primaire...................................................................................... 28 4.2.1 Méthode .......................................................................................................... 28 4.2.2 Résultats.......................................................................................................... 35 4.2.3 Discussion....................................................................................................... 36

5 IMPACT SUR LES SERVICES DE SANTÉ..................................................................... 39

6 RÉPERCUSSIONS D’ORDRE ÉTHIQUE, JURIDIQUE ET SOCIAL ........................ 40

7 CONCLUSION ..................................................................................................................... 41

8 RÉFÉRENCES...................................................................................................................... 42

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Annexe A : Stratégie de recherche documentaire – efficacité clinique.................................. 49

Annexe B : Échelle Jadad d’évaluation de la qualité des essais cliniques47................................................................................................................. 50

Annexe C : Ordinogramme de Quorom (efficacité clinique – recherche documentaire)40 ....................................................................................................... 51

Annexe D : Études recensées qui ne font pas l’objet de l’examen de l’efficacité clinique ................................................................................................. 52

Annexe E : Indice d’activité de la maladie de Crohn61,75 ........................................................ 54

Annexe F : Stratégie de recherche documentaire supplémentaire – analyse économique ................................................................................................. 55

Annexe G : Ordinogramme de Quorom (recherche documentaire axée sur les évaluations économiques)40................................................................ 56

Annexe H : Calcul des taux de transition à partir des données sur la cohorte du comté d’Olmsted .................................................................................. 57

Annexe I : Calcul des taux de transition à partir des essais cliniques sur l’infliximab......................................................................................................... 60

Annexe J : Indices d’utilité des états de santé présumés......................................................... 62

Annexe K : Ventilation du coût de la perfusion d’infliximab................................................. 63

Annexe L : Schéma des consultations médicales...................................................................... 64

Annexe M : Détermination du coût des médicaments prescrits en soins ambulatoires ....... 65

Annexe N : Paramètres de la distribution de Monte Carlo .................................................... 66

Annexe O : Résultats de la modélisation du scénario de référence........................................ 68

Annexe P : Analyses de sensibilité simples déterministes ....................................................... 69

Annexe Q : Graphique de l’analyse du scénario de référence................................................ 71

Annexe R : Diagramme de dispersion des simulations de Monte Carlo en vue de l’analyse de sensibilité probabiliste ........................................................... 72

Annexe S : Courbes d’acceptabilité de l’analyse de sensibilité probabiliste ......................... 73

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SIGLES 6MP 6-mercaptopurine

CDAI Indice d’activité de la maladie de Crohn

CDEIS Indice de gravité endoscopique de la maladie de Crohn

CU Colite ulcéreuse

IBDQ Questionnaire sur la maladie inflammatoire chronique de l’intestin

MC Maladie de Crohn

MICI Maladie inflammatoire chronique de l’intestin

PDAI Indice d’activité de la maladie périanale

QALY Année de vie pondérée par la qualité

RCEI Ratio coût-efficacité incrémental

TNF-α Facteur de nécrose tumorale alpha

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1 INTRODUCTION 1.1 Renseignements généraux La maladie de Crohn (MC) est une affection chronique récidivante caractérisée par l’inflammation segmentaire et transmurale du tube digestif. Les manifestations symptomatiques et les signes de la MC sont disparates, et varient selon le siège, la gravité et les complications locales de l’inflammation. La plupart des patients éprouvent de la douleur abdominale et de la diarrhée, comme ils peuvent présenter d’autres symptômes tels la fièvre, un malaise, une perte de poids, un saignement rectal et des signes de malnutrition. De plus, la maladie peut causer une myriade de signes extra-intestinaux, propres à la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, aux yeux, à la peau, aux articulations et au système hépatobiliaire. Quoique le processus inflammatoire de la MC puisse s’installer dans n’importe quel segment du tube digestif, de la bouche à l’anus, il se limite exclusivement au côlon chez environ 25 % des patients, à l’anse iléale terminale chez 30 % des malades et à ces deux sièges chez 40 % d’entre eux1. La maladie ne touche la partie proximale de l’intestin grêle ou le tractus gastrointestinal supérieur que dans 5 % des cas. La MC et la colite ulcéreuse (CU) sont deux formes de la maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), qui diffèrent entre elles par les manifestations cliniques, l’évolution et les traitements préconisés. Le présent examen ne porte pas sur la prise en charge de la CU. Des études prospectives, comprenant un échantillon représentatif de la population, sur la MC en Europe de l’Ouest et en Amérique du Nord estiment que l’incidence annuelle de la maladie oscille entre trois et 11 cas par 100 000 personnes2. La plupart des estimations stratifiées représentatives de la prévalence de la MC varient de 50 à 150 cas par 100 000 personnes2. Toutefois, une étude récente du Manitoba indique des taux d’incidence et de prévalence respectifs de 15 et de 199 personnes sur 100 000, soit des taux qui figurent parmi les plus élevés du monde entier3. Au nombre des complications locales de la maladie de Crohn inflammatoire, mentionnons la sténose intracavitaire et la formation de fistules. La fistule est un canal, qui met en communication la muqueuse gastrointestinale et les structures adjacentes, formé sous l’effet de l’inflammation transmurale. Le risque à vie de fistulisation chez les personnes souffrant de la MC va de 20 % à 40 %4. La fistule est qualifiée d’interne lorsqu’elle relie deux viscères (p. ex., une fistule entéroentérique, gastrocolique, rectovaginale ou entérovésicale) ou d’externe si elle relie un viscère à la peau (p. ex., une fistule périanale, entérocutanée ou colocutanée). Même si dans bien des cas les fistules sont asymptomatiques, certaines entraînent une morbidité notable et peuvent provoquer la formation d’abcès. Dans la majorité des cas, la maladie est de nature récidivante, caractérisée par des périodes de rémission et d’activité5. Malgré le caractère hétérogène de l’affection, on peut regrouper les personnes souffrant de la MC en fonction du siège, de la gravité et du comportement de la maladie (inflammatoire, fibrosténosée, fistuleuse)1. Par ailleurs, on peut classer sommairement les stratégies de prise en charge en deux catégories, soit le traitement aigu de la maladie active et le traitement d’entretien visant à maintenir la réponse et à prévenir la rechute en phase de rémission. Aucune des options thérapeutiques disponibles n’amène la guérison, et nombre

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d’entre elles peuvent causer des effets indésirables néfastes. En cas de maladie aiguë, d’intensité légère à modérée, les médicaments de premier recours comprennent la sulfasalazine, la mésalamine, le budésonide et les antibiotiques oraux6. Lorsque la maladie est grave ou rebelle, on préconise l’emploi d’immunomodulateurs, tels les corticostéroïdes systémiques, l’azathioprine/6-mercaptopurine, le méthotrexate et la cyclosporine6. Toutefois, aucun de ces traitements médicamenteux n’est efficace de façon uniforme et tous peuvent occasionner des effets indésirables graves. Plus particulièrement, les corticostéroïdes causent des effets indésirables dévastateurs, notamment l’ostéoporose et l’ostéonécrose avasculaire. À noter la rareté de la documentation publiée décrivant la pratique courante ou des modes de pratique inusités dans la prise en charge de la MC au Canada. Toutefois, une enquête récente auprès des praticiens met en relief l’hétérogénéité des modes de pratique des experts en ce qui a trait à l’utilisation du traitement immunosuppresseur en cas de maladie rebelle, plus particulièrement des critères d’utilisation de l’azathioprine7. La prise en charge des cas de maladie active, réfractaire au traitement médical courant, est ardue. La moitié des personnes aux prises avec la MC doivent avoir recours à la chirurgie au moins une fois dans leur vie pour motif de maladie rebelle ou compliquée. Pourtant, même les résections chirurgicales, à visée manifestement curative, se transforment en rechute endoscopique dans l’année chez près de 30 % des cas8. Le traitement post-opératoire par la mésalamine ou l’azathioprine peut réduire le taux de rechute symptomatique et endoscopique9-12. Les stratégies médicales de maintien de la rémission d’origine médicale de la MC comprennent l’abstention thérapeutique, l’administration orale de longue durée de mésalamine et l’immunosuppression chronique par l’azathioprine (ou 6-mercaptopurine) ou le méthotrexate. Dans ces cas, la démarche thérapeutique est souvent personnalisée pour tenir compte : (1) des préférences du malade; (2) des préférences et des connaissances et habitudes de pratique du médecin; (3) des antécédents en matière de traitement (réponse et effets indésirables); (4) de l’admissibilité à la chirurgie. Pour déterminer ce dernier aspect, il faut prendre en considération la comorbidité, le risque anesthésique, la distribution de la maladie, les interventions chirurgicales antérieures et la disponibilité de l’expertise chirurgicale. Les traitements médicamenteux offerts dans la prise en charge de la MC compliquée de fistules sont les antibiotiques et les agents immunosuppresseurs, tels le 6-mercaptopurine, l’azathioprine, le méthotrexate et la cyclosporine. Un essai clinique comparatif (placebo) confirme l’utilité du 6-mercaptopurine, mais pas sous l’angle du critère d’efficacité principal de l’étude13. L’emploi des autres médicaments s’appuie sur des données non comparatives et l’expérience clinique de type anecdotique4. Dans bien des cas, la chirurgie s’avère nécessaire. Aucune donnée publiée ne vient préciser les répercussions économiques de la maladie de Crohn au Canada. Toutefois, un groupe du comté d’Olmsted au Minnesota fait ressortir, à l’aide d’un modèle markovien, que la moyenne à vie des coûts médicaux directs par patient est de 125 000 $US et qu’un petit nombre de patients consomment une partie disproportionnée de l’ensemble des ressources14. Dans ce modèle et dans un examen récent aux États-Unis, les principaux facteurs influençant les coûts en cas de MC sont les médicaments et les soins hospitaliers médicaux ou chirurgicaux14,15. Ces résultats sont du même ordre que ceux d’études antérieures par Hay et collab., qui révèlent que la chirurgie et l’hospitalisation représentent 70 %

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des coûts globaux et que 36 % des coûts liés à la MC sont imputables à 2 % des patients16,17. Une analyse plus récente aux États-Unis portant sur les données relatives aux demandes de remboursement de soins intégrés indique que la MC entraîne des coûts annuels moyens de 12 417 $US, et que ces coûts augmentent d’un facteur trois dans le sous-groupe des patients nécessitant une hospitalisation18. Un centre canadien évalue que les coûts médicaux directs de l’hospitalisation pour motif de traitement médical ou chirurgical de la MC sont respectivement de 2 571 $CAN et de 3 427 $CAN par personne19. Tout porte à croire également que l’influence de la MC sur la morbidité et la productivité est également de taille. Une récente étude américaine estime que les coûts indirects de la MC ne correspondent qu’à 15 % des coûts directs globaux15. Par contre, une étude suédoise affirme que les coûts indirects de la MC représentent au moins le double des coûts médicaux directs20. Par conséquent, les interventions qui améliorent l’état de santé des patients qui consomment beaucoup de ressources pourraient procurer d’importants avantages sociaux. 1.2 Aperçu technologique L’amélioration des connaissances sur le processus inflammatoire et la réponse immunitaire complexes à l’intestin ont rendu possible la mise au point d’options thérapeutiques immunomodulatrices, conçues précisément pour le traitement de la MC et d’autres troubles inflammatoires chroniques. L’infliximab (RemicadeMC, Centocor, Malvern PA) est cependant le seul de ces produits à obtenir la pleine autorisation réglementaire de mise sur le marché en Europe et en Amérique du Nord. Auparavant connu sous l’appellation cA2, l’infliximab est indiqué dans le traitement de troubles inflammatoires chroniques, notamment l’arthrite rhumatoïde et la MICI. Le 6 juin 2001, la Direction de la protection de la santé de Santé Canada a délivré un avis de conformité à l’égard de l’infliximab dans la classe thérapeutique des modificateurs biologiques de la maladie. Schering Canada Inc. [Pointe-Claire (Québec)] assure la commercialisation et la distribution de RemicadeMC au Canada. Le médicament est indiqué dans le traitement de : (1) la MC modérée à grave pour réduire les signes et symptômes chez les malades qui n’ont pas répondu de façon appropriée au traitement classique et (2) la MC compliquée de fistules en vue de diminuer le nombre de fistules entérocutanées avec exsudat. Même si des essais cliniques ont évalué le rôle de perfusions répétées d’infliximab dans le maintien de la rémission de la MC, cette indication n’est pas approuvée au Canada. Le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) est une cytokine endogène pro-inflammatoire qui jouerait un rôle important dans la pathogénèse de la MC. Plusieurs chercheurs ont détecté des niveaux accrus de TNF-α dans les selles21 et la muqueuse intestinale22-25 de personnes souffrant de la MC. Le composé est une cytokine du groupe des lymphocytes T auxiliaires qui produit certains effets biologiques, notamment la stimulation de la production d’IL-1 et d’IL-6, l’expression de l’antigène d’attachement et la prolifération des fibroblastes26. Chez l’animal, le blocage du TNF-α atténue la formation de granulomes27. L’infliximab est un anticorps chimérique IgG1 monoclonal dirigé contre le TNF-α. Un segment variable murin est joint à segment constant humain IgG1, de sorte que la molécule est d’origine humaine pour environ 75 %28. La recherche démontre que l’infliximab se lie au TNF-α tant soluble que transmembranaire et qu’il active le complément pour provoquer la lyse des cellules porteuses de la molécule CD4 activée et des macrophages29,30. D’autres moyens de réduire l’activité du TNF, en vue du traitement de la MICI, sont actuellement étudiés, mais ce sujet n’est

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pas abordé dans le présent rapport. Parmi ceux-ci, mentionnons le récepteur soluble recombinant du TNF étanercept (EnbrelMC), l’anticorps monoclonal humanisé CDP571, l’oligonucléotide antisens ISIS30782 et la thalidomide, qui inhibe la production de TNF31-36. L’infliximab se présente sous forme de poudre lyophilisée à reconstituer avant l’administration intraveineuse. La perfusion, qui s’étale sur deux ou trois heures, s’effectue par une tubulure comportant un filtre intégré liant faiblement les protéines, sous la supervision d’une infirmière. En Ontario, seules les cliniques externes des hôpitaux offrent la perfusion d’infliximab. Toutefois, d’autres provinces ont étudié la possibilité d’administrer le médicament dans des cabinets de médecins et à domicile37,38. Des essais cliniques récents évaluent l’eficacité de l’infliximab dans le traitement de la MC inflammatoire et de la MC fistuleuse. L’American College of Gastroenterology et l’Association canadienne de gastroentérologie appuient l’utilisation d’infliximab dans leurs récentes lignes directrices6,39. À noter, cependant, que le coût de l’infliximab et d’autres agents biologiques est assez élevé. Le présent examen vise à soupeser les avantages cliniques du médicament au regard de sa toxicité potentielle et de son impact économique dans le traitement de la MC. Pour ce faire, nous étudions et résumons les données probantes cliniques et économiques disponibles à l'appui de l’utilisation de l’infliximab dans la MC inflammatoire et la MC fistuleuse, puis nous procédons à l’analyse économique primaire exclusive à l’emploi du médicament dans le traitement de la MC inflammatoire, rebelle au traitement courant.

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2 OBJECTIFS Étudier de façon méthodique les études cliniques publiées ou inédites pour définir et quantifier, par la méta-analyse le cas échéant, l’efficacité théorique et l’efficacité pratique de l’infliximab dans le traitement de la MC.

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Recenser et quantifier les effets indésirables, tant aigus que chroniques, associés à l’utilisation de l’infliximab dans le traitement de la MC.

Préciser le rôle de l’infliximab dans la prise en charge globale de la MC.

Identifier les sous-groupes de malades, le cas échéant, pour qui l’infliximab procure des avantages particuliers dans la prise en charge de la MC.

Examiner de façon méthodique les analyses économiques publiées ou inédites portant sur l’infliximab dans le traitement de la MC.

Construire un modèle d’évaluation économique (analyse coût-utilité) pour préciser et quantifier l’incidence clinique et économique de l’infliximab dans la prise en charge de la MC dans un milieu de pratique canadien.

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3 EXAMEN DE L’EFFICACITÉ CLINIQUE

3.1 Méthode 3.1.1 Stratégie de recherche documentaire Pour repérer des études publiées sur l’infliximab dans le traitement de la MC, nous avons effectué des recherches dans six bases de données électroniques selon l’ordre suivant : MEDLINE d’abord, puis EMBASE suivie de Current Contents, CINAHL, HealthSTAR TOXLINE et Cochrane Database. Parallèlement, nous avons effectué des recherches dans des bases de données offrant de l’information sur l’industrie pharmaceutique : Drug Info Full Text, Pharmaceutical & Health Care Industry News, PharmaProjects et Pharmaceutical News Index. La recherche a été limitée à la période allant de janvier 1990 à mai 2001 inclusivement, étant donné que l’infliximab a été mis au point au milieu des années 1990. Le vocabulaire de la recherche comprend « Crohn’s disease », « infliximab », « RemicadeTM », « anti-TNF-alpha monoclonal antibody », « cA2 » et « antibody to TNF-alpha ». L’annexe A présente la stratégie complète ainsi que les résultats de la recherche. Quoique la dernière mise à jour de la recherche dans les bases de données électroniques remonte à mai 2001, nous avons dépouillé à la main les principales revues de gastroentérologie clinique jusqu’en août 2001 pour recenser des publications récentes. Nous avons adopté une stratégie de recherche semblable quant aux résumés des réunions scientifiques suivantes : l’American College of Gastroenterology (de 1995 à 2000), la Canadian Digestive Disease Week (de 1996 à 2001) et la Digestive Diseases Week (de 1995 à 2001). Nous avons communiqué, par la poste ou par courrier électronique, avec les auteurs de tous les résumés pertinents pour obtenir le manuscrit intégral et de l’information quant à la publication éventuelle. Nous avons envoyé une lettre de suivi aux auteurs qui n’ont pas répondu dans les trois semaines. En cas d’insuffisance de données dans le compte rendu complet, nous avons communiqué avec les chercheurs principaux pour obtenir des précisions ou d’autres renseignements. En outre, nous avons demandé aux sociétés pharmaceutiques chargées de la production ou de la distribution de l’infliximab des données inédites sur l’efficacité pratique et l’efficacité théorique du médicament : Schering Canada Inc. [Pointe-Claire (Québec)], Schering-Plough Inc. [Kenilworth (New Jersey)] et Centocor Inc. [Malvern (Pennsylvanie)]. Nous avons consulté le site Web d’organismes gouvernementaux pertinents d’envergure internationale et avons communiqué directement avec certains d’entre eux pour obtenir de l’information (voir l’annexe A). Un examinateur (NB) a passé en revue le titre ou le résumé de toutes les mentions pour déterminer leur pertinence. Nous avons obtenu le tiré à part complet de telles études et avons dépouillé leur bibliographie pour dépister d’autres mentions pertinentes.

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3.1.2 Critères d’admissibilité Deux examinateurs indépendants (JKM, NB) ont étudié les mentions pertinentes en vue de déterminer leur conformité aux critères d’admissibilité prédéfinis. L’examen de l’efficacité clinique tient compte de toutes les mentions respectant les critères suivants : (1) essai à répartition aléatoire; (2) essai comparatif (placebo); (3) les participants sont des adultes; (4) l’infliximab constitue l’intervention dans au moins un groupe de l’étude; (5) l’essai porte sur le traitement de la MC rebelle ou compliquée de fistules; (6) la mention d’événements cibles cliniques; (7) le compte rendu est en anglais. Les études sur le traitement aigu comme sur le traitement d’entretien en vue de maintenir la rémission étaient admissibles. Les rapports inédits suffisamment détaillés ont également été examinés. Par contre, les évaluations axées sur d’autres inhibiteurs du TNF-α ont été écartées. Lorsque plusieurs études décrivaient des populations et événements cliniques identiques, seule l’étude de conception la plus solide ou portant sur le plus vaste échantillon a été retenue en vue de l’examen principal. Toutefois, si ces comptes rendus secondaires dévoilaient de nouveaux résultats, ceux-ci ont été examinés. Les séries de cas, sans répartition aléatoire, ont été prises en considération si elles évaluaient les résultats cliniques du traitement par l’infliximab chez au moins 100 patients consécutifs atteints de la MC et si leur compte rendu était en anglais. Tant les rapports publiés que les rapports inédits ont été retenus. L’examen des effets indésirables porte non seulement sur les essais cliniques admissibles, mais également sur les séries de cas et les études de cohortes, et sur les données provenant d’organismes fédéraux et de l’industrie, pour dépister, le cas échéant, des effets indésirables rares. Nous avons tenu compte des biais de présentation des données inhérents aux exposés de cas sans contrôle par le placebo. 3.1.3 Extraction des données Deux examinateurs indépendants (JKM, NB) ont extrait les données suivantes de chacun des essais cliniques sur l’efficacité : le nombre et l’emplacement des centres d’étude; la source de financement; les critères d’admissibilité et les critères de rejet; la comparabilité de base des groupes d’intervention; les régimes thérapeutiques évalués; la méthode de répartition aléatoire; le recours au mécanisme d’insu; les résultats principaux et secondaires; la description des lacunes de dissimulation, des abandons et des retraits; les effets indésirables. Nous avons adopté la définition originale des auteurs quant aux critères d’efficacité clinique (p. ex., l’amélioration, la rémission, la fermeture des fistules). La rigueur méthodologique des essais cliniques randomisés sur l’efficacité a été évaluée à l’aide de l’échelle Jadad40. Cette échelle permet d’évaluer le recours à la répartition aléatoire et son caractère approprié, le recours au mécanisme d’insu et son caractère approprié, et la description des abandons et des retraits (voir l’annexe B). Deux examinateurs ont, chacun de leur côté, attribué une cote aux essais, selon le principe du consensus pour régler tout désaccord éventuel.

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3.2 Résultats 3.2.1 Quantité et qualité des données de recherche disponibles La recherche dans les bases de données électroniques et le dépouillement des actes de conférence ont permis de recenser 274 mentions supposément pertinentes : 126 mentions dans MEDLINE; 34 mentions dans EMBASE; 53 mentions dans Current Contents; sept mentions dans TOXLINE; quatre mentions dans CINHAL. La recherche dans les bases de données de l’industrie pharmaceutique a permis de relever quatre mentions, et le dépouillement des résumés a produit 50 autres mentions. Nous avons reçu huit réponses des 19 auteurs avec qui nous avons communiqué par lettre. Aucune de ces réponses n’a permis de recenser de nouvelles données ou publications. Par suite de l’élimination des données en double, le nombre de mentions distinctes s’élève à 228 (voir l’annexe C). L’examen des résumés a débouché sur le rejet de 20 d’entre eux, jugés inadmissibles parce qu’ils portent sur un autre anticorps monoclonal anti-TNF-α (p. ex., CDP571), sur une sous-population particulière (p. ex., des enfants ou des femmes enceintes) ou sur une maladie autre que la MC. Nous avons également écarté 151 mentions d’exposé de synthèse, de lettre ou de lignes directrices. Nous n’avons pas écarté de mentions selon le critère de la langue de publication. À la fin du tri, les 57 mentions restantes semblaient rendre compte de nouvelles données cliniques relatives à l’usage de l’infliximab chez des adultes souffrant de la MC; nous avons donc obtenu le compte rendu intégral de ces études. Nous avons retenu six des 57 comptes rendus intégraux examinés. Il s’agit de six essais cliniques randomisés et comparatifs (placebo), dont deux mentionnent des événements cibles secondaires de l’un des autres essais cliniques41,42. Par conséquent, la recherche documentaire a permis de recenser seulement quatre essais cliniques à répartition aléatoire et comparatifs (placebo) évaluant l’efficacité de l’infliximab dans le traitement de la MC, jugés admissibles à l’examen43-

46. Les principales caractéristiques de conception de ces études sont présentées de façon succincte au tableau 1. La cote Jadad attribuée aux trois essais publiés intégralement est de trois ou quatre (sur un maximum de cinq) 47. L’essai clinique publié sous forme de résumé exclusivement n’obtient qu’une cote de deux, notamment parce que le compte rendu renferme peu de renseignements sur la méthodologie.

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Tableau 1 : Sommaire des caractéristiques des essais cliniques sur l’efficacité

Present et collab.44 Targan et collab.46 Rutgeerts et collab.45 ACCENT143 Type de maladie MC compliquée de fistules

(traitement aigu) MC rebelle au traitement usuel (traitement aigu)

MC rebelle au traitement usuel (traitement d’entretien)

MC rebelle au traitement usuel (traitement aigu et d’entretien)

Emplacement des centres (n)

Amérique du Nord, Europe (12)

Amérique du Nord, Europe (18)

Amérique du Nord, Europe (17)

Amérique du Nord, Europe, Israël (55)

Intervention (n) Infliximab 5 mg/kg iv (31); Infliximab 10 mg/kg iv (32) aux semaines 0, 2, 6

Infliximab 5 mg/kg iv (27); Infliximab 10 mg/kg iv (28); Infliximab 20 mg/kg iv (28) à la semaine 0 (option d’une autre perfusion de 10 mg/kg iv de façon connue)

Infliximab 10 mg/kg iv aux semaines 12, 20, 28, 36 (37)

Infliximab 5 mg/kg iv aux semaines 0, 2, 6, 14, 22, 30 (113); Infliximab 5 mg/kg iv aux semaines 0, 2, 6 puis 10 mg/kg iv aux semaines 14, 22, 30 (112)

Comparateur (n) Placebo apparié en iv (31) Placebo apparié en iv (25) Placebo apparié en iv (36) Infliximab 5 mg/kg iv à la semaine 0, puis placebo apparié en iv (110)

Résultat principal Fermeture partielle (50 % de réduction des fistules avec exsudat lors de deux consultations d’affilée)

Réponse clinique à la semaine 4 (diminution du CDAI>70)

Réponse clinique maintenue à la semaine 44 (diminution du CDAI>70)

Délai de disparition de la réponse clinique à partir de la semaine 2 (diminution du CDAI>70)

Résultats secondaires

• Fermeture complète (absence de fistules avec exsudat à deux consultations d’affilée)

• Délai de réponse • Durée de la réponse • Changement du CDAI • Changement du PDAI

• Rémission (CDAI <150) • Durée de la réponse • Changement du CDAI • Scores IBDQ • Niveaux de protéine C

réactive • Marqueurs auto-immuns • Effets indésirables

• Rémission (CDAI <150) • Abandons pour cause

d’échec du traitement • Changement du CDAI • Scores IBDQ • Niveaux de protéine C

réactive

• Réponse clinique (diminution du CDAI >70)

• Rémission clinique (CDAI <150)

• Utilisation de corticostéroïdes

• Scores IBDQ

Évaluation des résultats

Semaines 0, 2, 6, 10, 14, 18, 26, 34

Semaines 0, 4, 8, 12 Semaines 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44

Semaines 0, 2, 6, 10, 14, 22, 30, 38, 46, 54, 62, 70, 78, 102

Cote Jadad37 (maximum de 5) 4 4 3 2

Une seule étude évalue l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules44, mais aucun autre essai clinique contrôlé par placebo dans cette indication n’a été signalé.

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L’une des études évalue l’infliximab en tant que traitement aigu de la MC rebelle au traitement classique46.

Une étude évalue l’effet du traitement d’entretien par des perfusions répétées d’infliximab dans le maintien de la réponse clinique chez des patients ayant répondu au traitement dans l’étude antérieure45.

La quatrième étude, toujours en cours, n’a pas été publiée intégralement, mais des résultats préliminaires ont été présentés dernièrement sous forme de résumé à une réunion scientifique43. Cet essai clinique évalue la réponse au traitement aigu et au traitement d’entretien de personnes souffrant de la MC rebelle au traitement usuel. Quoique la population à l’étude et les résultats s’apparentent à ceux d’études antérieures45,46, le protocole est différent sur le plan des régimes posologiques et du moment d’évaluation de la réponse, mais seuls des résultats incomplets ont été divulgués. Ni les commanditaires de l’industrie [Centocor Inc., Malvern PA; Schering Inc., Kenilworth NJ, Schering Canada Inc., Pointe-Claire (QC)], ni le chercheur principal n’ont été en mesure de fournir ces données sur demande.

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En raison de l’hétérogénéité des données disponibles, nous n’avons pas jugé bon de regrouper celles-ci de façon quantitative dans une méta-analyse; cette hétérogénéité tient à la disparité des caractéristiques des populations à l’étude (maladie aiguë ou maintien de la rémission), des régimes posologiques et des moments d’évaluation des résultats (voir le tableau 1). C’est pourquoi nous présentons un examen qualitatif et un résumé des études disponibles sur l’efficacité clinique. Parmi les 51 sources de données cliniques ayant trait à des études non randomisées, 13 décrivent des cohortes comptant au moins 100 personnes38,48-59. Nous avons tout de même passé en revue les 38 autres mentions afin de repérer le compte rendu d’effets indésirables rares ou inhabituels. En outre, Schering Canada a transmis les rapports sommaires des données sur l’efficacité et l’innocuité de l’infliximab provenant de tous les essais cliniques sur le médicament60. Les documents récupérés, puis jugés non pertinents en vue de l’examen de l’efficacité clinique, sont énumérés à l’annexe D. 3.2.2 Évaluation de l’efficacité clinique a) Maladie de Crohn compliquée de fistules Compte rendu de Present et collab. Dans la documentation, seule une étude comparative (placebo) porte sur le traitement de la MC fistuleuse44. Cet essai clinique multicentrique, à répartition aléatoire, contrôlé par placebo et à double insu, s’est déroulé dans 12 centres en Amérique de Nord et en Europe. Le compte rendu publié ne mentionne pas la source de financement. Les chercheurs ont recruté 120 adultes pour ne retenir que 94 d’entre eux, souffrant de la MC et présentant des fistules abdominales entérocutanées ou périanales avec exsudat depuis au moins trois mois. La prise de 5-aminosalicylate (quatre semaines), de corticostéroïdes (trois semaines), de méthotrexate (trois mois) ou d’azathioprine/6-mercaptopurine (huit semaines) est autorisée pourvu que la dose soit déjà stabilisée. Les personnes sous traitement par la cyclosporine, ou présentant une sténose ou un abcès, ou ayant une nouvelle stomie (six mois) ont été écartées. La répartition aléatoire dans les trois groupes d’intervention (1:1:1, sans précision de la méthode) a été stratifiée selon le centre et le nombre de fistules. Le médicament est utilisé dans deux de ces groupes d’intervention, soit la perfusion intraveineuse d’infliximab à raison de 5 mg/kg (n=31) ou à la dose de 10 mg/kg (n=32) aux semaines 0, 2 et 6. Le compte rendu n’indique pas la justification de ce régime posologique. Le groupe témoin (n=31) a reçu trois perfusions d’une solution d’albumine à titre de placebo apparié. Les résultats sont évalués aux semaines 2, 6, 10, 14 et 18. Le résultat principal consiste en la proportion de participants bénéficiant d’une réduction minimale de 50 % du nombre de fistules avec exsudat (c.-à-d., absence d’exsudat à la pression manuelle légère) à au moins deux consultations d’affilée. Les personnes qui ont nécessité une intervention chirurgicale ou une modification du traitement médicamenteux, ou les personnes perdues de vue en période de suivi, ont été considérées comme étant des échecs thérapeutiques (analyse en intention de traitement). Les résultats secondaires mesurés sont la proportion de participants chez qui toutes les fistules se ferment complètement; le délai de réponse médian; la durée médiane de la réponse; le changement médian de l’indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) 61 et de l’indice d’activité de la maladie périanale (PDAI)62; les effets indésirables.

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La composition des groupes d’intervention est semblable quant à l’âge, au poids, au sexe, à la durée et au siège de la maladie, au nombre et à l’emplacement des fistules, à l’utilisation concomitante de médicaments et au score de référence du CDAI. Les principaux résultats de l’étude sont présentés ci-après. Six personnes interrompent le traitement à la suite de la deuxième perfusion pour cause soit d’inefficacité (trois personnes traitées par le placebo), de retrait du consentement (une personne traitée par l’infliximab à la dose de 5 mg/kg) ou de motifs administratifs non précisés (dont une personne sous placebo). Selon l’analyse en intention de traitement, l’infliximab, aux deux régimes posologiques, est d’efficacité de beaucoup supérieure à celle du placebo en matière de conformité au principal critère d’efficacité de l’étude, à savoir une réduction minimale de 50 % du nombre de fistules avec exsudat, de même qu’en ce qui concerne le critère secondaire de la fermeture complète de toutes les fistules (voir le tableau 2). On ne constate pas d’écart de réponse entre les deux doses d’infliximab. Chez les personnes traitées par l’infliximab qui ont atteint le principal objectif clinique de l’étude, le délai médian de réponse est de 14 jours (gamme de 14 à 42). Les scores du CDAI des groupes du placebo et de l’infliximab à la dose de 5 mg/kg diffèrent de façon marquée à la semaine 2, mais pas à la semaine 18; à ces deux moments, il n’y a pas de différence de ce point de vue entre le groupe du placebo et le groupe de l’infliximab à la dose de 10 mg/kg. Dans les deux groupes du médicament, les scores PDAI se démarquent de ceux du groupe du placebo à la semaine 2, mais seuls les scores du groupe de l’infliximab à la dose de 5 mg/kg s’écartent de ceux du groupe du placebo à la semaine 18. Tableau 2 : Résultats de l’essai Present sur l’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn

compliquée de fistules

Groupe de l’étude Fermeture de 50 % (principal critère

d’efficacité) Fermeture complète

(critère d’efficacité secondaire)

Placebo 8/31 (26 %) 4/31 (13 %)

Infliximab 5 mg/kg 21/31 (68 %)a 17/31 (55 %)c

Infliximab 10 mg/kg 18/32 (56 %)b 12/32 (38 %)d Groupes combinés de l’infliximab 39/63 (62 %)a 29/63 (46 %)c

ap=0,002; bp=0,02; cp=0,001 et dp=0,04 par rapport au placebo. Autres études cliniques Un vaste essai clinique multicentrique (ACCENT II), qui évalue le traitement de longue durée par des doses répétées d’infliximab dans la MC fistuleuse, est en cours; les résultats devraient être connus l’an prochain. À souligner qu’aucune donnée préliminaire n’a été divulguée. Corroborer les données sur l’efficacité provenant d’essais cliniques par des résultats sur l’efficacité pratique tirés de grandes séries de cas de malades traités pour la MC fistuleuse soulève la controverse, en raison de la disparité des régimes thérapeutiques et du choix des événements cibles cliniques. Notons tout de même que Ricart et collab. observent une amélioration de l’état de santé de 17 des 26 personnes souffrant de la MC fistuleuse (65 %) et une réponse complète, soit la fermeture de toutes les fistules, chez neuf d’entre elles (35 %)55. De leur côté, Cohen et ses collègues rapportent une amélioration chez 53 % des 48 personnes à l’étude et la fermeture complète chez 26 % d’entre elles sept semaines après la perfusion, sans toutefois indiquer le

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nombre de patients suivis à chaque moment d’évaluation, ni rendre compte des taux de réponse aux perfusions répétées d’infliximab50. En outre, seules quelques personnes ont suivi le régime thérapeutique à trois doses étudié par Present et collab. Quant à lui, Farrell mentionne que 70 % et 55 % des 33 patients souffrant de la MC compliquée de fistules bénéficient d’une réduction minimale de 50 % du score PDAI aux semaines 2 et 18 respectivement, sous le régime comprenant trois doses52. À ces moments d’évaluation, le chercheur note la fermeture de respectivement 32/50 (64 %) et de 24/50 (48 %) des fistules. Une mise à jour de cette série de cas indique que 84 % des 72 patients jouissent de bienfaits cliniques56. De Vos et collab. constatent que les scores du CDAI et ceux du questionnaire sur la maladie inflammatoire chronique de l’intestin (IBDQ) de 62 patients atteints de la MC fistuleuse s’améliorent de façon notable, mais ils n’indiquent pas le taux de fermeture des fistules51. b) Maladie de Crohn rebelle au traitement Targan et collab. Targan et collab. rendent compte d’un essai clinique sur l’infliximab, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo, qui s’est déroulé dans 18 centres en Amérique du Nord et en Europe46. L’étude est financée par Centocor Inc. et la Division de la mise au point des produits orphelins de la Food and Drug Administration (FDA). Pour être admissibles, les participants devaient souffrir de la MC modérée à grave et obtenir des scores CDAI de 220 à 400 malgré la prise de mésalamine pendant huit semaines (dose stable pendant quatre semaines), de corticostéroïdes pendant huit semaines (dose stable pendant deux semaines) ou de l’association de 6-mercaptopurine et d’azathioprine pendant six mois (dose stable pendant huit semaines). Les critères de rejet sont : le traitement par la cyclosporine, le méthotrexate ou un médicament expérimental; la présence d’une sténose ou d’un resserrement symptomatique; une colostomie partielle ou totale; une stomie; une allergie potentielle au médicament à l’étude; ou le traitement par administration parentérale de corticostéroïdes ou de corticotropine dans les quatre dernières semaines. Les chercheurs ont sélectionné 108 personnes parmi les 203 personnes recrutées. Les participants sont répartis de façon aléatoire (1:1:1:1, sans précision de la méthode) dans quatre groupes : le placebo (n=25) ou l’infliximab en perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg (n=27), de 10 mg/kg (n=28) ou de 20 mg/kg (n=28). Les personnes du groupe témoin reçoivent une perfusion d’une solution d’albumine 0,1 %, identique à la solution d’infliximab. La période de suivi s’étale sur 12 semaines après la perfusion. Le principal critère d’efficacité à l’étude est l’obtention d’une réponse clinique à la semaine 4, définie comme étant une diminution d’au moins 70 points du score CDAI. On a offert aux non-répondants à la semaine 4 une perfusion d’infliximab à raison de 10 mg/kg de façon ouverte; on a suivi ces patients pendant 12 autres semaines, et on les a classés comme des non-répondants s’agissant des événements-cibles subséquents. Les critères d’efficacité secondaires englobent la réponse clinique aux semaines 2 et 12, la rémission clinique (définie comme étant un score CDAI < 150) aux semaines 2, 4 et 12, les scores IBDQ, les effets indésirables, les marqueurs immunologiques et le changement de concentration de protéine C réactive. Au moment de référence, les groupes d’intervention sont semblables des points de vue des caractéristiques démographiques, de l’évolution de la maladie et de l’activité de la maladie. Deux des personnes réparties de façon aléatoire dans les groupes de l’infliximab n’ont pas reçu le médicament et ont été écartées de l’analyse, étant donné que le protocole ne précise pas une

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analyse en intention de traitement. L’infliximab, quelle que soit la dose, se révèle supérieur au placebo sous l’angle du principal critère d’efficacité à l’étude (voir le tableau 3). On n’observe pas d’écart de réponse entre les doses, mais c’est dans le groupe de l’infliximab à la dose de 5 mg/kg que le taux de réponse absolue est le plus élevé. Les taux de réponse clinique à la semaine 4 sont respectivement de 65 % dans les groupes combinés de l’infliximab et de 16 % dans le groupe du placebo (p<0,001). Quant au taux de rémission clinique à la semaine 4, il est de 33 % dans les groupes combinés de l’infliximab et de 4 % dans le groupe du placebo (p=0,005). À la semaine 12, le taux de réponse clinique attribuable à l’infliximab est toujours plus élevé que celui imputable au placebo (41 % contre 12 %; p=0,008), mais l’écart de taux de rémission clinique entre les groupes n’est pas statistiquement significatif (24 % contre 8 %; p=0,31). S’agissant des critères d’efficacité secondaires, les personnes traitées par l’infliximab diffèrent de façon notable des personnes du groupe du placebo quant à l’augmentation moyenne du score IBDQ (36 contre 5; p=0,001), à la diminution moyenne de la concentration de protéine C réactive (16,0 contre 3,9 mg/L; p<0,001) et au score CDAI moyen (201 contre 271; p<0,001) à la semaine 4. Tableau 3 : Résultats de l’essai de Targan sur l’infliximab dans la maladie de Crohn rebelle au traitement

Groupe de l’étude Réponse à la semaine 4

Rémission à la semaine 4

Réponse à la semaine 12

Rémission à la semaine 12

Placebo 4/25 (16 %) 1/25 (4 %) 3/25 (12 %) 2/25 (8 %)

Infliximab 5 mg/kg 22/27 (81 %) p. i. 13/27 (48 %) 8/27 (30 %)

Infliximab 10 mg/kg 14/28 (50 %) p. i. 8/28 (29 %) 5/28 (18 %)

Infliximab 20 mg/kg 18/28 (64 %) p. i. 13/28 (46 %) 7/28 (25 %) Groupes combinés de l’infliximab 54/83 (65 %)a 27/83 (33 %)b 34/83 (41 %)c 20/83 (24 %)d

p. i.=pas indiqué; ap<0,001; bp=0,005; cp=0,008 et dp=0,31 par rapport au placebo. Dans cette étude, 48 personnes n’ayant pas manifesté de réponse à l’intervention à la semaine 4 ont opté pour une perfusion supplémentaire d’infliximab de façon ouverte. Chez les 19 personnes initialement dans le groupe du placebo, les taux de réponse et de rémission après 12 semaines sont respectivement de 58 % et de 47 %. Chez les 29 personnes traitées initialement par l’infliximab, les taux de réponse et de rémission sont plus bas, soit de 34 % et de 17 % respectivement. La cicatrisation des points de vue endoscopique et histologique est évaluée et notée chez les 30 participants des centres européens de cet essai41. L’activité endoscopique moyenne, mesurée par l’indice de gravité endoscopique de la maladie de Crohn (CDEIS)63, s’améliore de façon marquée (de 13,0 à 5,3; p<0,001) chez les personnes traitées par l’infliximab (n=22), mais pas chez les personnes du groupe du placebo (n=8). De même, les scores histologiques moyens s’améliorent beaucoup chez les personnes traitées par l’infliximab, mais pas chez les personnes du groupe du placebo. Rutgeerts et collab. Les personnes ayant répondu au traitement dans l’essai de Targan et collab. ont été invitées à se joindre à une phase de prolongation de l’étude, visant à évaluer l’effet de la perfusion itérative d’infliximab sur le maintien de la réponse45. L’admission à la phase d’entretien était possible

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pour les personnes ayant manifesté une réponse clinique huit semaines après le traitement par l’intervention initiale (infliximab ou placebo) ou par suite d’une perfusion d’infliximab de façon connue. Bien entendu, ces personnes ont déjà été évaluées sous l’angle des critères d’admissibilité et des critères de rejet de la phase de traitement aigu de l’étude. Les participants ont été répartis de façon aléatoire (1:1) dans deux groupes où l’intervention prend la forme de quatre perfusions intraveineuses à intervalle de huit semaines : (1) le groupe de l’infliximab à la dose de 10 mg/kg; (2) le groupe du placebo apparié. La première perfusion se déroule soit quatre semaines après l’apparition de la réponse clinique au traitement aigu, soit 12 semaines après la dernière perfusion. Les doses de 6-mercaptopurine/azathioprine, de sulfasalazine et de mésalamine demeurent inchangées pendant l’étude. On pouvait diminuer graduellement la dose des corticostéroïdes oraux, mais on ne pouvait pas l’augmenter au-delà du niveau de référence. Les participants sont évalués aux quatre semaines durant 48 semaines. Les résultats cliniques comprennent la proportion de personnes maintenant une réponse clinique (définie comme une diminution d’au moins 70 points du CDAI à compter de la semaine 0), la proportion de personnes en rémission clinique (définie comme un score CDAI < 150) et le nombre de personnes interrompant le traitement pour motif d’inefficacité. Les critères de jugement secondaires sont la valeur médiane du CDAI, du score IBDQ et de la concentration de protéine C réactive. Toutes les personnes qui ont nécessité une intervention chirurgicale ou qui ont pris des médicaments hors du protocole de l’étude ont été considérées comme des échecs thérapeutiques. Les participants, au nombre de 73, ont été répartis au hasard dans le groupe du placebo (n=36) et dans le groupe de l’infliximab (n=37). Parmi ceux-ci, quatre ont répondu à une perfusion initiale de placebo, alors que les autres ont répondu à une perfusion d’infliximab à l’aveugle ou de façon ouverte. La composition des groupes d’intervention est semblable, quoique le groupe de l’infliximab compte plus de femmes que le groupe du placebo (59,5 % contre 36,1 %; p=0,053). Le traitement est interrompu chez 24 personnes pour divers motifs : inefficacité (12 personnes sous placebo, quatre personnes traitées par l’infliximab), effets indésirables (six personnes sous infliximab), retrait du consentement (une personne sous placebo), et infidélité au régime thérapeutique (une personne du groupe du placebo). L’analyse principale repose sur le principe de vouloir traiter. Le tableau 4 ci-après présente les principaux résultats de l’étude. La proportion de personnes exprimant toujours une réponse clinique à la semaine 44 est plus élevée, du point de vue numérique, dans le groupe de l’infliximab en traitement d’entretien que dans le groupe du placebo, mais l’écart n’a pas de portée statistique. L’écart entre les groupes sur ce plan n’a une portée statistique qu’à la semaine 36 (72 % contre 44 %; p=0,018), sans redressement notable du seuil nécessaire à la comparaison multiple. Le pourcentage de personnes en rémission clinique à la semaine 44 est beaucoup plus élevé dans le groupe de l’infliximab que dans l’autre groupe. On ne mentionne pas le niveau numérique de la réponse et le taux de rémission à d’autres moments d’évaluation, quoiqu’ils soient représentés dans un graphique dans le compte rendu publié. De même, on n’indique pas d’analyse de sous-groupes de personnes admises à l’étude en état de rémission clinique (par opposition à l’état de réponse clinique). Dans le groupe du placebo, le délai médian de disparition de la réponse est de 37 semaines, alors qu’il est de plus de

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48 semaines dans le groupe de l’infliximab (c.-à-d., que la plupart des personnes manifestent toujours une réponse clinique à la semaine 48).

Tableau 4 : Résultats de l’essai de Rutgeerts sur l’infliximab dans le traitement d’entretien de la maladie de Crohn rebelle au traitement habituel

Groupe de l’étude Réponse à la semaine 44

Rémission à la semaine 44

Placebo 37 % 20 %

Infliximab 62 %a 44 %b ap=0,16 et bp=0,013 par rapport au placebo.

c) L’essai clinique ACCENT1 Un vaste essai clinique multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, évaluant le traitement aigu et d’entretien par l’infliximab chez des personnes atteintes de la MC active, d’intensité modérée à grave, rebelle au traitement habituel, se déroule à l’heure actuelle à plus de 40 centres en Amérique du Nord et en Europe. Les résultats de cet essai en cours n’ont pas encore été publiés, bien que certaines données préliminaires aient été diffusées dans un résumé43. La source de financement n’est pas indiquée. L’essai clinique compte 573 participants dont le score CDAI médian au moment de référence est de 297 (gamme de 193 à 488); 62 % sont soumis à une corticothérapie, alors que 29 % d’entre eux sont traités par d’autres immunomodulateurs. Tous les participants reçoivent une perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg à la semaine 0. Les personnes qui répondent à la semaine 2 (diminution d’au moins 70 points du score CDAI jusqu’à un niveau inférieur à 75 % du niveau de référence) sont réparties au hasard (1:1:1) dans trois groupes : (1) une perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6, puis aux huit semaines; (2) une perfusion d’infliximab à raison de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6, puis à la dose de 10 mg/kg aux huit semaines; (3) une perfusion de placebo aux semaines 2 et 6, puis aux huit semaines. Il est prévu que l’essai se poursuive pendant 102 semaines, mais les résultats provisoires à la semaine 30 sont connus; ils sont présentés de façon succincte au tableau 5. Tableau 5 : Résultats préliminaires de l’essai clinique ACCENT1 sur l’infliximab dans le traitement de

la maladie de Crohn rebelle au traitement habituel

Groupe de l’étude Réponse à la semaine 10

Réponse à la semaine 30

Rémission à la semaine 30

Rémission à la semaine 30 et arrêt

des stéroïdes Une seule dose 58/110 (53 %) 30/110 (27 %) 23/110 (21 %) 12/110 (11 %)

Entretien à faible dose p. i. 58/113 (51 %)b 44/113 (39 %)c 35/113 (31 %)c

Entretien à dose élevée

p. i. 66/112 (59 %)b 50/112 (45 %)c 41/112 (37 %)c

Entretien combiné 146/225 (65 %)a 124/225 (55 %)d 94/225 (42 %)d 76/225 (34 %)d

(p. i.=pas indiqué; ap<0,05; bp<0,001; cp<0,01 ou dp non indiquée contre une seule dose). Les chercheurs ne relèvent pas d’écart de réponse notable entre les divers régimes d’entretien. Par contre, ceux-ci se révèlent supérieurs au régime à dose unique en ce qui a trait au taux de réponse clinique à la semaine 10. À la semaine 30, les deux régimes d’entretien sont beaucoup plus efficaces que l’infliximab en dose unique sous l’angle : (1) du nombre de personnes

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manifestant une réponse clinique, en rémission clinique, et en rémission clinique et ayant arrêté les stéroïdes; (2) de la dose médiane de corticostéroïdes; (3) de l’augmentation médiane du score IBDQ. Les renseignements concernant d’autres moments d’évaluation ou d’autres critères d’efficacité ne sont pas indiqués. d) Effets indésirables Général Au tableau 6 figurent les effets indésirables éprouvés par plus de 10 % des participants des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’infliximab dans le traitement de la MC60. L’écart de taux de survenue d’effets indésirables entre les groupes de l’infliximab et du placebo accuse une distorsion en raison de la longue durée du suivi des personnes traitées par l’infliximab. La fréquence des effets indésirables dans ces essais est semblable en général à la fréquence mentionnée dans les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde60. Dans les essais sur la MC, on rapporte des effets indésirables graves chez 13 % des personnes sous infliximab et chez 4 % des personnes sous placebo. Il n’y a pas de décès. Tableau 6 : Sommaire des effets indésirables signalés dans les essais cliniques sur l’infliximab dans le

traitement de la maladie de Crohn Placebo Infliximab Nombre total de personnes traitées 56 199 Nombre moyen de semaines de suivi 14,7 27,0 Au moins un effet indésirable 35 (62,5 %) 168 (84,4 %)

Terminologie des réactions indésirables de l’OMSa : Infection des voies respiratoires supérieures 5 (8,9 %) 32 (16,1 %) Céphalée 12 (21,4 %) 45 (22,6 %) Nausée 2 (3,6 %) 33 (16,6 %) Douleur abdominale 2 (3,6 %) 24 (12,1 %) Fièvre 4 (7,1 %) 21 (10,6 %) Fatigue 3 (5,4 %) 21 (10,6 %) Pharyngite 3 (5,4 %) 17 (8,5 %) Douleur 3 (5,4 %) 17 (8,5 %) Vomissement 0 (0,0 %) 17 (8,5 %) Étourdissement 5 (8,9 %) 16 (8,0 %) Bronchite 1 (1,8 %) 14 (7,0 %) Éruption cutanée 3 (5,4 %) 12 (6,0 %) Rhinite 2 (3,6 %) 12 (6,0 %) Douleur thoracique 3 (5,4 %) 11 (5,5 %) Dorsalgie 2 (3,6 %) 10 (5,0 %) Sinusite 1 (1,8 %) 10 (5,0 %) Prurit 1 (1,8 %) 10 (5,0 %) Toux 0 (0,0 %) 10 (5,0 %)

aOrganisation mondiale de la santé Réactions aiguës à la perfusion Dans les essais cliniques sur l’infliximab, les réactions à la perfusion sont définies comme des effets indésirables survenant pendant la perfusion ou dans les deux heures qui suivent60. Present et collab. mentionnent des étourdissements, des céphalées, de la fièvre d’intensité faible, de la douleur thoracique ou des bouffées vasomotrices chez quatre personnes sur 63 (6 %)44. Targan et collab. ne signalent aucun effet indésirable au cours de la première perfusion dans le traitement

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de la MC rebelle au traitement, mais indiquent que la douleur thoracique transitoire, la dyspnée ou des nausées ont provoqué l’interruption de la deuxième perfusion chez deux personnes sur 29 (7 %)46. Au cours de la phase de réinstitution du traitement de cet essai, Rutgeerts et collab. notent l’apparition d’une dyspnée réversible pendant la perfusion chez une personne sur 37 (2,7 %)45. Dans tous les essais cliniques publiés sur l’infliximab dans le traitement de la MC ou de l’arthrite rhumatoïde, une réaction à la perfusion est rapportée dans 4,8 % des perfusions d’infliximab (contre 2,1 % des perfusions de placebo), et ces réactions occasionnent une interruption du traitement dans une proportion de 1,9 %60. Bien que la plupart de ces réactions soient légères ou modérées, trois d’entre elles sont graves, quoique non mortelles. Ces trois cas sont caractérisés par de l’hypotension et de la dyspnée pour un; de l’hypotension, de la douleur thoracique, de la dyspnée et des palpitations pour un autre; et de la dyspnée, des bouffées vasomotrices et des nausées pour le dernier. Dans tous les cas, la situation est revenue à la normale dans les deux heures, mais la réaction a occasionné la cessation du traitement. Selon les résultats préliminaires de l’étude ACCENT1, 5,5 % des personnes traitées par l’infliximab présentent des réactions à la perfusion (1,0 % sont qualifiées de « graves »), par rapport à 3,2 % des personnes sous placebo43. Quatre grandes séries de cas en période de post-commercialisation comprenant au moins 100 patients rapportent des taux semblables de réactions à la perfusion. Ainsi, Farrell et collab. mentionnent que 7,0 % des 100 patients traités à la suite à leur centre ont manifesté une réaction aiguë à la perfusion52. Dans un compte rendu sommaire de 348 perfusions administrées à 129 personnes, Cohen et ses collègues décrivent des effets indésirables à la perfusion initiale dans respectivement 5,4 % et 5,9 % des cas de MC luminale et de MC fistuleuse, et 8,6 % à la deuxième perfusion50. Dans le même ordre d’idées, Ricart et collab. observent une réaction aiguë dans 21 perfusions sur 234 (9,0 %) administrées à 100 personnes, dont deux sont graves55. Dans leur compte rendu du traitement de 146 personnes, De Vos et collab. sont silencieux quant aux réactions à la perfusion51. Aucun de ces rapports n’indique de décès. Anticorps antichimériques humains Étant une protéine partiellement de nature étrangère, l’infliximab peut provoquer une réponse immunitaire dans l’organisme, dont la production d’anticorps dirigés contre lui, appelés anticorps antichimériques humains (HACA). Des titres élevés de ces anticorps accroîtraient le risque de réactions aux perfusions subséquentes et pourraient atténuer l’efficacité pratique de ces perfusions d’infliximab64,65. Dans l’essai de Targan et collab., ces anticorps sont détectés chez seulement six personnes sur les 101 traitées par l’infliximab, quoique la présence d’infliximab en quantité minime dans les deux tiers des prélèvements sériques ait pu causer de l’interférence lors de l’épreuve de détection46. Dans la phase de retraitement de cette étude, les chercheurs décèlent ces anticorps chez sept personnes sur les 47 dont le prélèvement sérique est dénué d’infliximab45. Dans l’essai de Present, trois des 79 prélèvements exempts d’infliximab sont porteurs de tels anticorps44. Quant à l’étude ACCENT1, les résultats sur la présence de ces anticorps ne sont pas connus. Les HACA se manifesteraient moins souvent chez les personnes soumises à une thérapie immunosuppressive concomittante65. Un essai clinique randomisé et comparatif (placebo) comptant 40 personnes laisse entrevoir que la perfusion intraveineuse préalable d’hydrocortisone réduirait la formation de ces anticorps65, mais cela reste à confirmer et ne constitue pas encore la pratique courante.

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Troubles auto-immuns Parmi les 161 personnes sous traitement aigu par l’infliximab dans les études de Targan et Present, 11 (6,8 %) présentent de nouveaux anticorps à l’ADN double brin44,46. Dans l’étude de réinstitution du traitement de Rutgeert, des anticorps à l’ADN double brin sont mis en évidence chez deux autres patients45. On signale également un cas d’arthrite lupique réagissant bien à la prednisone. Dans une série de 116 cas, la prévalence d’anticorps antinucléaires de titre faible passe de 6,9 % avant le traitement par l’infliximab à 50,0 % par la suite58. La portée clinique de la présence de ces anticorps reste à préciser. Néoplasies Dans les essais cliniques comparatifs (placebo) sur l’infliximab dans le traitement de la MC et de l’arthrite rhumatoïde, on compte 18 cas de néoplasie parmi les 771 participants (2,3 %), diagnostiqués au cours de l’essai ou dans les trois ans de la période de suivi, par rapport à deux cas (1,0 %) chez les 192 personnes sous placebo60. Parmi les cas de néoplasie dans les groupes de l’infliximab, on dénombre cinq lymphomes, auxquels s’ajoute un lymphome à cellules NK dans l’essai ACCENT1 toujours en cours66. L’incidence observée de lymphomes est supérieure à l’incidence prévue dans la population témoin60, mais pas nécessairement supérieure à celle dans la population témoin souffrant de la MC. À noter que les données quant au risque de base de troubles lymphoprolifératifs et d’autres néoplasies dans la population atteinte de MC sont contradictoires67,68. Par conséquent, la détermination du risque de néoplasie attribuable au traitement par l’infliximab ne fait pas l’unanimité69. Infections Au 3 janvier 2001, on avait signalé au fabricant du médicament 33 cas de tuberculose parmi les 115 000 personnes traitées par l’infliximab dans le monde entier70. Ces cas englobent 13 cas d’infection disséminée et trois décès, dont deux sont imputables à la tuberculose. La majorité de ces cas (20 sur 33) se sont produits ailleurs qu’en Amérique du Nord. Tant le fabricant que les récentes lignes directrices canadiennes à ce sujet proposent désormais le dépistage de la tuberculose latente ou active avant l’instauration du traitement par l’infliximab39,70. Mais aucune directive canadienne quant au dépistage de la tuberculose dans ce contexte n’a encore été publiée. Dans tous les essais cliniques sur l’infliximab, les infections des voies respiratoires supérieures sont plus fréquentes chez les personnes traitées par le médicament que chez les personnes sous placebo (voir le tableau 6). Au nombre des autres infections aiguës associées à l’infliximab que mentionnent quelques exposés de cas, citons trois cas d’aspergillose pulmonaire envahissante71. Toutefois, le risque supplémentaire de tels incidents est incertain et le lien de causalité avec le médicament n’est pas établi. Sténose intestinale Dans le sous-groupe de participants européens de l’essai de Targan, deux personnes sur les 22 traitées par l’infliximab ont présenté un resserrement au siège d’un ulcère antérieur (dont une sténose). Des séries de cas sur l’infliximab, sans contrôle par un groupe témoin, décrivent également la présence de nouvelles sténoses intestinales72,73, mais ces renseignements sont difficiles à interpréter à cause de l’absence de personnes témoins et de la présence potentielle de biais de présentation des données. Les lignes directrices canadiennes actuelles préconisent la

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prudence dans l’administration d’infliximab en présence de symptômes d’obstruction intestinale ou de rétrécissement intestinal documenté39. e) Effets particuliers à des sous-groupes Les effets particuliers à des sous-groupes constatés dans les essais cliniques sur l’infliximab devraient être considérés comme étant de nature hypothétique, car ils ressortent tous d’analyses ultérieures et aucun essai ne regroupe les participants en fonction d’indicateurs prévisionnels présumés de la réponse. Dans l’étude de Present sur la MC compliquée de fistules, les effets thérapeutiques demeurent semblables, du point de vue qualitatif, dans tous les sous-groupes, déterminés selon les caractéristiques démographiques42. L’effet est moins fort chez les femmes (RIA de 2,0; p=0,28) que chez les hommes (RIA de 13,3; p<0,001), mais les femmes sont caractérisées par un taux de réponse au placebo plus élevé42. L’effet thérapeutique est également plus faible chez les utilisateurs de 6MP/azathioprine (RIA de 1,8; p=0,46) que chez les non-utilisateurs (RIA de 8,3; p=0,001). L’effet thérapeutique atteint le niveau de la portée statistique chez les personnes présentant une seule fistule (RIA de 12,9; p=0,02) et chez les personnes présentant de multiples fistules au moment de référence (RIA de 3,8; p=0,03). À l’opposé, Targan et collab. n’indiquent pas d’analyses de sous-groupes dans leur étude de la MC rebelle au traitement habituel46. De leur côté, Rutgeerts et ses collègues constatent que le taux de réponse soutenue chez les personnes traitées par l’infliximab est légèrement plus élevé si ces personnes sont également traitées par l’association du 6MP/azathioprine (75 % contre 50 %; p=0,17)45. Par contre, les données préliminaires du vaste essai clinique ACCENT1 ne mentionnent pas d’écart notable de taux de rémission à la semaine 30 dans les groupes de l’infliximab entre les personnes traitées également par un immunomodulateur et les autres43. Dans cet essai, seuls les renseignements concernant cette analyse de sous-groupe ont été dévoilés. Ricart, Cohen et Farrell ne relèvent pas d’indicateurs prévisionnels réputés de la réponse clinique dans leur série de cas publiée portant respectivement sur 100, 129 et 100 personnes50,52,55. Certains indicateurs prévisionnels potentiels de la réponse, de nature biochimique ou démographique, sont actuellement à l’étude49,53,54,59,74. f) Instruments de mesure des résultats L’indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI), mis au point et révisé en collaboration avec la National Cooperative Crohn’s Disease Study, représente l’instrument de mesure classique dans les essais cliniques sur les modalités thérapeutiques de la MC61,75. Par la méthode des points, on attribue une pondération aux paramètres cliniques, physiques et de laboratoire sur une échelle allant de 0 à 600 (voir l’annexe E)75. Divers essais cliniques ont établi qu’un changement de l’ordre de 70 à 100 points constitue un changement de portée clinique de l’état de la maladie33,76. Le CDAI a été validé par opposition à l’impression clinique globale; des scores sous la barre des 150 points traduisent l’état de rémission clinique, alors que ceux supérieurs à 450 points représentent la maladie grave. L’indice d’activité de la maladie périanale (PDAI) rend compte de la gravité de la MC périanale à l’aide de cinq éléments cotés sur des échelles de Likert à cinq points62. Cet instrument traduit bien l’évaluation globale de la maladie périanale effectuée par le médecin et le patient, mais ne

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correspond pas au CDAI ou à d’autres mesures globales de l’activité de la MC. L’instrument réagit également à des changements de portée clinique de l’activité de la maladie périanale. Le questionnaire sur la maladie inflammatoire chronique de l’intestin (IBDQ) est un instrument conçu particulièrement pour la maladie qui mesure la qualité de vie associée à la santé chez les personnes souffrant de MICI77. Le questionnaire comporte 32 questions dans quatre domaines (symptômes de nature intestinale, systémique, sociale ou émotionnelle), et les scores vont de 32 à 224. Il est démontré que cet instrument traduit bien l’activité de la maladie, réagit aux changements de l’état de la maladie et que les résultats sont constants que le questionnaire soit autoadministré ou administré en entrevue78. On a mis au point une version abrégée de l’IBDQ, qui conserve les principales caractéristiques de la version originale78. L’indice de gravité endoscopique de la maladie de Crohn (CDEIS) est utilisé pour déterminer les stades de gravité de la MC d’après les constatations endoscopiques63. Le score global représente la somme des scores d’activité endoscopique de cinq segments iléo-coliques : l’iléus terminal, le côlon droit, le côlon transverse, le sigmoïde et le côlon gauche, et le rectum. L’activité dans chacun des segments est cotée d’après la méthode des points qui attribue une valeur à la présence d’ulcère profond ou superficiel, la présence d’une sténose ulcéreuse ou d’une sténose non ulcéreuse, et la surface malade ou ulcéreuse totale. Le score rend compte de façon appropriée de l’évaluation endoscopique globale de la gravité (r=0,83) et il varie en fonction des changements de portée clinique de l’activité endoscopique (r=0,72)63.

3.3 Discussion Même si le nombre d’essais cliniques sur l’infliximab dont les résultats sont disponibles est relativement petit, l’examen qualitatif de cette documentation met en évidence des données probantes à l’appui de l’efficacité du médicament dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC rebelle au traitement habituel. En ce qui a trait à la MC fistuleuse, Present et collab. démontrent la supériorité d’une série de trois perfusions d’infliximab sur le placebo dans la fermeture des fistules. Toutefois, la logique et la nécessité de trois perfusions séquentielles, et la pertinence clinique du principal critère d’efficacité de l’étude (soit une réduction de 50 % du nombre de fistules avec exsudat à la pression de l’examinateur à deux consultations d’affilée), ne sont pas établies avec certitude. À noter qu’un vaste essai clinique sur la MC compliquée de fistules est en cours44. Quant à la MC inflammatoire, rebelle au traitement usuel, Targan et collab. indiquent qu’une seule perfusion d’infliximab est d’efficacité supérieure à celle du placebo en matière d’amélioration clinique et de rémission clinique aux semaines 4, 8 et 1246. La phase de prolongation de cette étude portant sur le traitement d’entretien selon un mécanisme de répartition aléatoire révèle que la perfusion itérative d’infliximab aux huit semaines chez les répondants initiaux est d’efficacité de beaucoup supérieure à celle du placebo dans le maintien de la rémission clinique à la 44e semaine; les chercheurs notent de plus une tendance non significative au maintien de la réponse clinique (définie comme étant une réduction d’au moins 70 points du score CDAI, sans égard à la présence d’une rémission clinique)45. Les résultats préliminaires d’un quatrième essai clinique, beaucoup plus vaste, viennent corroborer que les perfusions séquentielles d’infliximab sont d’efficacité supérieure à la perfusion unique des points

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de vue de la réponse clinique et de la rémission clinique pendant près de 30 semaines6. Les résultats définitifs seront connus au terme de l’essai. Les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de la MC ne mettent pas en évidence d’effets thérapeutiques constants, particuliers à des sous-groupes. En outre, les essais cliniques comparant l’infliximab à diverses doses n’ont pas mis en relief d’écart de réponse entre les doses. Plus précisément, les doses plus élevées que 5 mg/kg ne procurent manifestement pas d’avantages supplémentaires. D’autre part, des doses inférieures à 5 mg/kg n’ont pas été étudiées. C’est pourquoi la dose courante à l’heure actuelle est de 5 mg/kg. À court terme, l’infliximab semble bien toléré, quoique de 10 % à 15 % des personnes traitées par le médicament éprouvent des effets indésirables, notamment des infections des voies respiratoires, des nausées et de la douleur abdominale. Tant les essais cliniques que les séries de cas font état de réactions à la perfusion dans 3 % à 7 % des cas, mais ces réactions semblent en général légères et s’estompent à l’arrêt de la perfusion ou à la prise de corticostéroïdes, d’antihistaminique et d’acétaminophène. On a rapporté des cas de réaction anaphylactique, quoique de fréquence rare, et on ne signale aucun décès en rapport avec la perfusion. Des données probantes préliminaires laissent entrevoir que la formation d’anticorps antichimériques humains peut accroître le risque de réactions aux perfusions futures. Comme c’est le cas de beaucoup d’autres médicaments provoquant une immunosuppression, l’infliximab semble accroître l’incidence d’infections, particulièrement d’infections des voies respiratoires. À l’échelle mondiale, on signale de rares cas d’aspergillose pulmonaire et 33 cas de tuberculose, dont 13 cas d’infection disséminée et trois décès. Quoique la véritable fréquence de ces complications chez les patients canadiens soit encore imprécise, tant le fabricant que les lignes directrices canadiennes préconisent le dépistage de la tuberculose latente chez les candidats au traitement par l’infliximab39. Dans la même veine, des cas sporadiques de sténose intestinale par suite de la perfusion d’infliximab ont incité la diffusion d’une mise en garde quant à l’administration d’infliximab en cas de rétrécissement luminal documenté. Les séquelles chroniques découlant du traitement bref ou long par l’infliximab sont encore moins certaines, et l’on poursuit la compilation de données provenant d’études par observation. Quelques cas de néoplasie, notamment des lymphomes, ont été rapportés par suite de la perfusion d’infliximab, quoique le lien de causalité soit encore imprécis. De même, de nouveaux marqueurs auto-immuns ont fait leur apparition chez certains patients traités par le médicament, mais leur portée clinique est également indéterminée. En bref, l’infliximab semble être efficace dans le traitement aigu de la MC compliquée de fistules et de la MC rebelle au traitement habituel, et dans le maintien de la réponse clinique dans ce dernier cas. À court terme, la toxicité de l’infliximab semble être minime, et les réactions à la perfusion sont rarement graves. Par contre, il est nécessaire de continuer la collecte de données pour préciser les effets indésirables au long cours de l’infliximab, particulièrement en traitement d’entretien de longue durée.

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4 ANALYSE ÉCONOMIQUE

4.1 Examen d’évaluations économiques 4.1.1 Méthode a) Stratégie de recherche Toutes les sources de référence relevées en vue de l’examen de l’efficacité clinique ont également été examinées quant à leur pertinence sous l’aspect économique. Nous avons poursuivi la recherche documentaire afin de recenser d’autres évaluations économiques, publiées ou inédites, sur l’infliximab dans le traitement de la MC, dans la période de 1990 à 2001. Pour recenser des évaluations publiées, nous avons effectué des recherches documentaires dans les bases de données électroniques MEDLINE, EMBASE, Current Contents, CINAHL et HealthSTAR à l’aide des syntagmes « Crohn’s disease », « infliximab » et « economics » (voir l’annexe F). Nous avons également consulté la Health Economics Evaluations Database (OHE-HEED, Bureau de l’économie de la santé du Royaume-Uni) et divers sites Web sur l’économie de la santé (voir l’annexe F). Nous avons communiqué avec les auteurs des résumés pertinents pour obtenir le texte intégral et des renseignements quant à sa publication éventuelle. En outre, nous avons demandé à Schering Canada et à Centocor Inc. de nous transmettre d’autres renseignements, notamment des évaluations économiques inédites de l’infliximab dans le traitement de la MC. Enfin, nous avons communiqué avec des instituts d’économie de la santé à l’échelle internationale, comme le National Institute for Clinical Excellence (NICE) du Royaume-Uni, pour obtenir de l’information supplémentaire et des examens internes (voir l’annexe F). b) Critères d’admissibilité Un examinateur (NB) a évalué la pertinence des mentions. Étant donné le caractère limité de la documentation à ce sujet, les critères d’admissibilité sont étendus. La recherche documentaire a été limitée à la période de 1990 à 2001 inclusivement, et aux documents en anglais. Pour être retenues dans le cadre de l’examen, les mentions devaient rendre compte d’études originales portant sur une analyse économique primaire de l’infliximab dans le traitement de la MC. Les études admissibles pouvaient prendre l’une ou l’autre des formes suivantes : l’examen des répercussions de la maladie, une étude de minimisation des coûts, une analyse coût-efficacité, une analyse coût-utilité ou une analyse coût-avantage. Au vu de la rareté de la documentation disponible, et afin d’éviter des biais de publication, l’examen tient compte d’évaluations publiées comme d’évaluations inédites. c) Extraction des données Compte tenu de l’importante hétérogénéité structurale entre les quelques études d’efficacité recensées, il était inutile d’entreprendre une extraction systématique des données ou de regrouper sous l’angle quantitatif leurs résultats. Nous avons plutôt résumé chacune des études et les avons examinées du point de vue qualitatif.

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4.1.2 Résultats a) Résultats de la recherche documentaire La recherche documentaire a permis de repérer neuf études examinant des aspects économiques de l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC (voir l’annexe F). Cinq d’entre elles sont des études répertoriées aux fins de l’examen de l’efficacité clinique. Seule une des études est publiée dans une revue spécialisée approuvée par des pairs79. Les quatre autres études, présentées à des réunions scientifiques internationales, ont été publiées sous forme de résumé80-83. Quatre autres analyses proviennent de Schering Canada84. Il s’agit d’évaluations économiques inédites, préparées par l’industrie à des fins de remboursement au Canada et en Australie. Parmi les neuf sources de référence, six mentions rendent compte de modèles économiques79,83,84, deux représentent des études par observation de l’utilisation des ressources par les malades traités par l’infliximab 81,82, et la dernière constitue une analyse descriptive des coûts relatifs à la perfusion dans l’optique du remboursement des frais (voir l’annexe G)80. b) Maladie de Crohn compliquée de fistules Analyse coût-utilité américaine : Arseneau et collab. À ce jour, une seule analyse économique sur l’infliximab dans le traitement de la MC a paru dans une revue spécialisée approuvée par des pairs. Le modèle de cette analyse s’inscrit dans la perspective d’un tiers payeur aux États-Unis et repose sur un processus markovien afin de comparer le ratio coût-utilité incrémental de quatre stratégies thérapeutiques dans la MC compliquée de fistules périanales79 : (1) l’emploi de l’association 6MP/métronidazole (la stratégie comparative); (2) le traitement initial par l’infliximab, suivi de l’association 6MP/métronidazole en cas d’échec; (3) le traitement initial par l’infliximab, suivi d’une nouvelle perfusion d’infliximab en cas d’échec; (4) le traitement initial par l’association 6MP/métronidazole, suivi de l’emploi d’infliximab en cas d’échec. La modélisation exclut la possibilité de la réparation chirurgicale des fistules en cas d’échec. Les non-répondants aux diverses stratégies modélisées demeurent dans un état de « fistules persistantes », auquel est attribué un risque fixe de formation d’abcès par cycle. La modélisation markovienne des quatre stratégies répartit les patients en 11, 14, 6 et 16 états de santé respectifs, pendant 12 cycles d’un mois (horizon analytique d’un an). Tant les coûts que les avantages sont actualisés à un taux annuel de 3 %. Les probabilités de transition sont calculées par suite d’un examen documentaire méthodique. Les hypothèses fondamentales du modèle sont énoncées avec précision. Conformément aux essais cliniques44, l’amélioration de l’état de santé est définie comme étant une réduction de 50 % du nombre de fistules avec exsudat. Les coûts médicaux directs proviennent d’une base de données administratives existante, selon le ratio du coût à l’imputation, et s’expriment en dollars américains de 1999 (1 $US = 1,53 $CAN). Un échantillon de commodité de 32 personnes souffrant de la MC a estimé l’indice d’utilité de neuf états de santé distincts selon la technique du pari standard : fistules malgré l’utilisation de 6MP/métronidazole ou d’infliximab; amélioration de l’état de santé par l’utilisation de 6MP/métronidazole ou d’infliximab; abcès anopérinéaux; pancréatite avec ou sans fistule suivant l’utilisation de 6MP/métronidazole; paresthésie avec ou sans fistule par suite de l’emploi de 6MP/métronidazole.

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Les résultats du scénario de référence de la modélisation sont présentés de façon succincte au tableau 7. Les ratios coût-efficacité incrémentaux (RCEI) indiqués ne sont en rapport qu’avec la stratégie 1. Tableau 7 : Résultats du scénario de référence de l’analyse coût-utilité d’Arseneau de l’infliximab dans

le traitement de la maladie de Crohn compliquée de fistules Stratégie QALY Coût RCEI (c. stratégie 1)

1 0,76 2 894 $US -- 4 0,77 6 664 $US 377 000 $US/QALY 2 0,78 10 003 $US 355 450 $US/QALY 3 0,78 10 112 $US 360 900 $US/QALY

Dans toutes les analyses de sensibilité déterministes simples, le RCEI des stratégies comportant l’infliximab, par rapport à la stratégie comparative (stratégie 1), demeure supérieur à 100 000 $US/QALY ou met en évidence la prédominance du comparateur (efficacité égale ou supérieure à coût moindre). Les résultats sont très sensibles à la variation du coût de l’infliximab, une réduction de 85 % du coût du médicament est nécessaire pour que le RCEI de la stratégie 3 s’abaisse à 54 050 $US/QALY. Une analyse de sensibilité multiple mettant à l’épreuve la variation simultanée des indices d’utilité des états de santé comptant la présence de fistules révèle que le RCEI ne chute sous la barre des 150 000 $US/QALY qu’à des valeurs situées aux extrémités de la gamme. Analyse canadienne de minimisation des coûts : Schering Schering Canada nous a transmis une étude de minimisation des coûts inédite sur l’infliximab dans le traitement de la MC fistuleuse84. L’étude, exécutée et financée par la société pharmaceutique, s’inscrit dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada. Un groupe de quatre experts a estimé la réduction proportionnelle de l’utilisation des ressources principales par suite de l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules. Il a, au préalable, déterminé le coût de chacune des ressources et de la perfusion d’infliximab; dans ce dernier cas, le coût couvre les fournitures nécessaires à la perfusion, mais pas la marge bénéficiaire ni les honoraires de pharmacien. En comparant les coûts des profils d’utilisation avec et sans l’infliximab, les auteurs estiment que le traitement par l’infliximab amène des économies nettes de 106 $CAN par an. Une analyse de sensibilité stochastique, où la dose d’infliximab, la réduction de l’utilisation des ressources principales et les coûts de la chirurgie varient, indique que l’impact économique de l’emploi de l’infliximab va d’économies annuelles de 4 214 $CAN à un coût incrémental annuel de 8 260 $CAN. c) Maladie de Crohn rebelle au traitement usuel Analyse coût-utilité américaine : Wong et collab. L’analyse coût-utilité de Wong et collab. de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement classique a été présentée sous forme de résumé83. La source de financement n’est pas précisée. Les auteurs intègrent les données sur l’efficacité établie durant une période de quatre semaines de l’étude de Targan et collab. (tous les groupes sous infliximab combinés)46 à un modèle de Markov existant14 sur l’évolution naturelle de la MC, construit d’après les facteurs de transition observés dans une cohorte de personnes du comté d’Olmsted souffrant de la MC, suivies pendant près de 24 ans. La détermination des coûts des états de santé du modèle

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markovien est estimée d’après les frais engagés par la cohorte d’Olmsted, dans la perspective d’un tiers payeur aux États-Unis. Les indices d’utilité des états de santé sont adaptés de l’étude de Gregor et collab85. Les coûts et les avantages sont actualisés à un taux annuel de 3 %. Si l’on suppose que les rémissions attribuables à l’infliximab correspondent aux rémissions d’origine chirurgicale, l’infliximab amène des économies. Lorsque les rémissions imputables au médicament équivalent aux rémissions médicales ou à la « maladie d’intensité légère », le ratio coût-efficacité incrémental de l’infliximab est respectivement de 14 200 $US/QALY et de 40 000 $US/QALY. Les auteurs en arrivent à la conclusion que l’emploi de l’infliximab est rentable. Toutefois, le résumé publié ne renferme que des renseignements limités sur la modélisation, et la publication du compte rendu intégral permettra de se prononcer avec plus de certitude. Analyse canadienne de minimisation des coûts : Schering Schering Canada nous a transmis une analyse de minimisation des coûts inédite de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement classique84. L’analyse, effectuée pour le compte de régimes d’assurance-médicaments provinciaux au Canada, adopte une approche identique à celle utilisée dans l’étude de minimisation des coûts où un groupe d’experts estime l’incidence de l’infliximab, employé dans le traitement de la MC compliquée de fistules, sur l’utilisation des ressources. Fait d’importance, le scénario de référence suppose que tous les malades non traités par l’infliximab nécessitent une hospitalisation en vue d’une intervention chirurgicale dans l’année (au coût de 9 250 $CAN), en plus d’une admission médicale de 30 jours (au coût de 20 430 $CAN). Cette dernière hypothèse n’est pas conforme aux données américaines indiquant que le séjour hospitalier moyen en cas de MC est de sept jours15. L’analyse conclut que l’emploi de l’infliximab amène des économies nettes de 12 336 $CAN par personne, dont la majeure partie découle de l’évitement de soins hospitaliers. L’analyse de sensibilité stochastique met en évidence que l’économie annuelle varie de 4 130 $CAN à 22 551 $CAN par personne. Analyse coût-utilité australienne : Schering Une analyse coût-utilité inédite de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement classique provient également de Schering Canada84. L’étude, effectuée par la société pharmaceutique pour le compte de régimes d’assurance-maladie provinciaux en Australie, s’inscrit dans la perspective d’un ministère de la Santé en Australie. L’analyse principale, qui couvre une période de 48 semaines, examine les coûts et les effets (en années de vie pondérées par la qualité) d’une seule perfusion d’infliximab. Le modèle englobe deux états de santé, la réponse clinique et l’absence de réponse. L’estimation de l’efficacité est fondée sur les taux de réponse (diminution d’au moins 70 points du score de référence du CDAI) dans le sous-groupe de patients des essais cliniques de Targan et collab. et de Rutgeerts et collab. traités par une seule perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg ou de placebo45,46. Quant aux personnes dont les données sont incomplètes ou qui ont reçu une autre perfusion d’infliximab, la dernière réponse constatée a été modélisée. Ainsi, seules sept des 27 personnes du groupe traité par le médicament font l’objet de données complètes et utilisables sur la réponse 48 semaines après la perfusion unique. Le compte rendu de l’étude est imprécis quant au mode de calcul des taux de réponse attribuable au placebo 48 semaines après la perfusion, car Rutgeerts et collab. n’assurent pas le suivi complet de la cohorte de 26 personnes réparties au hasard par Targan et collab. dans le groupe du traitement initial par le placebo45,46.

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Les coûts de référence des soins au regard des états de santé de la réponse clinique et de l’absence de réponse sont tirés d’une étude inédite sur le coût de la maladie effectuée en Australie, qui évalue les coûts directs annuels de la MC rebelle au traitement usuel et de la MC non rebelle. Le coût de la perfusion d’infliximab s’élève à 3 944 $A, en tenant compte du médicament et des autres éléments. Les indices d’utilité des deux états de santé sont adaptés des cotes déterminées par la méthode du pari standard dans l’étude de Gregor et collab.85. Par conséquent, l’estimation annualisée des coûts et des effets (QALY) a été calculée à l’égard de chaque personne de l’essai sous la forme d’une moyenne pondérée du temps passé dans les états de santé de la réponse clinique et de l’absence de réponse. Les coûts sont exprimés en dollars australiens de 1998 (1 $A = 0,80 $CAN). Dans le scénario de référence, le traitement par l’infliximab occasionne des coûts supplémentaires de 3 011 $A et procure un gain de 0,0619 QALY, soit un ratio coût-efficacité incrémental de 45 418 $A/QALY (non actualisé). Des analyses de sensibilité simple et multiple limitées, examinant l’incidence de la variation des coûts de référence des soins et des indices d’utilité, indiquent que le coût par QALY varie de 25 480 $A à 63 483 $A. Dans une analyse secondaire, les auteurs étendent l’horizon analytique à 104 semaines (deux ans). Vu que la durabilité de la réponse thérapeutique est inconnue, l’analyse met à l’épreuve trois scénarios : que la proportion des répondants à la semaine 48 qui ne manifestent plus de réponse clinique à la semaine 76 (à mi-chemin de la prolongation de 56 semaines) est de 25 %, de 50 % ou de 75 %. Les coûts et les avantages sont actualisés à un taux annuel de 5 %. Les chercheurs estiment que les coûts par QALY sur une période de deux ans sont respectivement de 21 932 $A, de 26 296 $A et de 31 770 $A, selon les hypothèses de durabilité élevée, moyenne ou faible de la réponse. Dans une analyse de sensibilité portant sur le scénario de la durabilité moyenne de la réponse, les coûts par QALY varient de 12 663 $A à 36 587 $A. Analyse coût-efficacité australienne : Schering Schering Canada nous a également transmis une analyse coût-efficacité inédite de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement habituel84. Comme c’est le cas de l’étude précédente, l’analyse, exécutée par la société pharmaceutique pour le compte de régimes d’assurance-maladie provinciaux en Australie, s’inscrit dans la perspective d’un ministère de la Santé de ce pays. Les principaux résultats de l’analyse sont les coûts incrémentaux estimatifs par réponse clinique et par rémission clinique aux semaines 4 et 12, attribuables à l’infliximab. L’analyse incorpore les taux incrémentaux de réponse (diminution minimale de 70 points du score CDAI) et de rémission (score CDAI inférieur à 150) mentionnés dans l’essai clinique de Targan et collab.46. Toutefois, les seuls coûts incrémentaux pris en considération sont ceux de la perfusion d’infliximab (3 944 $A en tenant compte du médicament et des autres éléments de la perfusion). L’analyse du scénario de référence indique que le coût incrémental de la réponse clinique aux semaines 4 et 12 est respectivement de 6 068 $A et de 10 957 $A, et que le coût de la rémission clinique est respectivement de 8 965 $A et de 17 929 $A. Une analyse de sensibilité examine l’incidence de la variation de l’effet thérapeutique dans les limites de l’intervalle de confiance de 95 % des écarts d’efficacité constatés dans l’essai clinique. Alors, le coût incrémental de la

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réponse clinique varie de 4 993 $A à 23 202 $A, et le coût incrémental de la rémission clinique va de 6 261 $A à 98 610 $A. Autres données économiques Deux analyses avant-après constatent une réduction de l’utilisation des ressources par suite de l’emploi de l’infliximab81,82. Pendant l’année qui suit la perfusion d’infliximab, Rubenstein et collab. constatent une réduction importante des consultations endoscopiques et en salle d’urgence par rapport à l’année précédant le traitement, et une tendance semblable en ce qui concerne l’utilisation de la chirurgie, des consultations externes et de la radiologie chez 57 personnes atteintes de la MC inflammatoire ou de la MC compliquée de fistules81. Concernant une cohorte belge, Rutgeerts et collab. estiment que les coûts médicaux directs moyens sont de 4 566 euros par personne l’année avant la perfusion et de 3 089 euros par personne l’année suivant la perfusion, en ne tenant pas compte du coût de l’infliximab (1 euro = 1,35 $CAN)82. Toutefois, en l’absence de groupes témoins non soumis au traitement, l’analyse avant-après ne peut établir la distinction entre l’évolution naturelle de la maladie et l’effet thérapeutique. Enfin, un examen du calcul des coûts sur une base individuelle de 48 perfusions administrées dans un centre de services externes aux États-Unis conclut que les frais remboursés par les assureurs suffisent à couvrir les coûts relatifs à la perfusion80. 4.1.3 Discussion Les analyses économiques examinées ici ont produit des résultats divergents. S’agissant de la MC compliquée de fistules, le compte rendu publié intégralement d’une modélisation markovienne constate que les stratégies faisant intervenir l’infliximab sont associées à des coûts incrémentaux par QALY bien supérieurs aux coûts de référence généralement admis79. À l’opposé, une analyse de minimisation des coûts communiquée par l’industrie conclut que l’infliximab amène de légères économies nettes dans le traitement de la MC fistuleuse84. Mais cette étude, fondée sur une méthode relativement simple, s’en remet dans une grande mesure à l’opinion d’experts et ses résultats sont plutôt instables dans une analyse de sensibilité stochastique limitée. S’agissant de la MC rebelle au traitement classique, les analyses économiques examinées sont plus homogènes quant à leurs résultats favorables. Une étude, basée sur un modèle de Markov, publiée seulement sous forme de résumé, conclut que le coût incrémental par QALY de la perfusion d’infliximab (par rapport aux soins usuels) est de 14 200 $US si la rémission imputable à l’infliximab correspond à la rémission médicale et de 40 000 $US si la rémission attribuable à l’infliximab équivaut à la maladie d’intensité légère (telle qu’elle est définie dans le modèle d’évolution naturelle de Silverstein)14. Pour se prononcer, il faudra attendre la publication du compte rendu intégral de cette étude et la description exhaustive des hypothèses sur lesquelles elle est fondée. Deux analyses économiques, préparées par l’industrie dans le cadre de demandes de remboursement en Australie, révèlent que le coût de la réponse clinique par suite de l’utilisation d’infliximab s’élève à 6 068 $A à la semaine 4 et à 10 957 $A à la semaine 12. Une analyse coût-utilité met en évidence qu’une seule perfusion d’infliximab se traduit par un RCEI favorable de 45 418 $A/QALY sur une période de 48 semaines, et que cette estimation est solide dans l’analyse de sensibilité. Enfin, une étude canadienne de minimisation des coûts, exécutée par l’industrie, semblable à celle portant sur la maladie fistuleuse, conclut que l’infliximab ne

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procure pas d’économie nette, d’après l’opinion d’experts qui ont dressé le portrait de l’utilisation des ressources par suite du traitement par l’infliximab et en l’absence du médicament. Ces analyses comportent plusieurs limites manifestes. D’abord, seule une des analyses a été publiée intégralement dans une revue spécialisée approuvée par des pairs, de sorte que l’on connaît ses méthodes et hypothèses. Deuxièmement, au moins quatre des analyses sont appuyées ou ont été effectuées par des sociétés pharmaceutiques qui commercialisent ou distribuent l’infliximab84. Puis, aucun des modèles ne débouche sur une analyse coût-utilité pertinente à un cadre de pratique canadien. De plus, aucune n’évalue l’impact économique du traitement d’entretien par l’infliximab. Quoique la perfusion répétée chronique du médicament ne soit pas autorisée par la réglementation, de nouvelles données émergeant d’essais cliniques de vaste envergure confirment le bien-fondé du traitement d’entretien, susceptible de devenir une pratique courante. Enfin, il importe de savoir que des analyses économiques simplifiées s’inscrivant dans un horizon temporel bref (un ou deux ans) ne peuvent refléter avec précision les impacts clinique et économique en aval du traitement classique de la MC, comme les interventions chirurgicales à répétition associées à une morbidité peropératoire et aux risques de malabsorption et de syndrome de chasse intestinale. Il incombe aux décideurs de soupeser les résultats des analyses économiques et les risques et les effets au long cours inconnus de l’immunosuppression chronique lorsqu’ils évaluent la place de l’infliximab dans l’arsenal thérapeutique de la MC.

4.2 Analyse économique primaire 4.2.1 Méthode a) Objectif La présente analyse économique vise à comparer les coûts et résultats escomptés de diverses stratégies de prise en charge de la MC rebelle au traitement médical courant. b) Aperçu de la méthode analytique Un modèle de Markov, construit pour les besoins de l’analyse, représente les états de santé d’une cohorte hypothétique de personnes souffrant de la MC active, rebelle au traitement habituel. Les probabilités de transition sont déterminées par un examen documentaire quantitatif et une analyse d’une base de données existante sur le traitement habituel. C’est par l’application des principes de l’analyse coût-efficacité que les stratégies thérapeutiques sont comparées sous les angles de la prédominance faible ou forte et du rapport coût-efficacité incrémental. L’incertitude est mise à l’épreuve par des analyses de sensibilité simple et probabiliste. La perspective de l’analyse est celle d’un ministère de la Santé provincial au Canada, et les coûts médicaux directs sont pris en considération. Tous les coûts sont exprimés en dollars canadiens ($CAN) de 2001. L’analyse s’inscrit dans un horizon de 52 semaines. Le premier cycle dure 12 semaines, et les quatre cycles subséquents couvrent chacun huit semaines. Le nombre d’années de vie pondérées par la qualité (QALY) constitue la principale mesure de l’effet et le principal résultat mesuré est le coût incrémental par QALY. Comme l’horizon se limite à un an, ni les coûts ni les effets sont actualisés.

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Le modèle incorpore quatre stratégies thérapeutiques :

Stratégie A (« traitement habituel ») •

•

•

•

Stratégie B (« une seule dose ») : Une perfusion intraveineuse d’infliximab à raison de 5 mg/kg à la semaine 0, sans traitement d’entretien par l’infliximab, ni réinstitution du traitement initial. Les malades qui ne répondent pas à l’infliximab ou qui connaissent une rechute subséquente sont soumis au traitement habituel conformément à la stratégie A.

Stratégie C (« réinstitution du traitement ») : Une perfusion intraveineuse d’infliximab à la dose de 5 mg/kg à la semaine 0 sans thérapie d’entretien. Par contre, les malades aux prises avec une rechute subséquente sont traités de nouveau par une seule perfusion d’infliximab à la même dose.

Stratégie D (« entretien ») : Une perfusion intraveineuse d’infliximab à la dose de 5 mg/kg à la semaine 0. Les patients qui répondent au traitement (diminution minimale de 70 points du score CDAI) sont soumis au traitement d’entretien d’une perfusion d’infliximab à raison de 5 mg/kg aux huit semaines à compter de la semaine 12. Les malades qui ne répondent pas à la perfusion initiale ou qui connaissent une rechute pendant la thérapie d’entretien sont soumis au traitement usuel conformément à la stratégie A.

Les régimes thérapeutiques faisant appel à l’infliximab, évalués dans l’étude ACCENT1, n’ont pas été modélisés, étant donné l’insuffisance des données publiées sur les résultats au moment de la présentation du présent rapport pour adapter le modèle. c) La stratégie du traitement habituel (stratégie A) Il n’existe pas de solution de rechange unique et établie à l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle. Le régime thérapeutique est personnalisé selon les caractéristiques et les préférences du malade, les aspects de la maladie et son évolution, les traitements antérieurs et la réponse obtenue, les habitudes du médecin et l’accès aux soins. Les options de rechange comprennent la poursuite du traitement médical ambulatoire (p. ex., une nouvelle modalité d’immunosuppression ou une immunosuppression étendue), le traitement médical en milieu hospitalier (p. ex., la corticothérapie intraveineuse) et la chirurgie. Dans une cohorte de malades admissibles au traitement par l’infliximab, ces approches sont adoptées dans une mesure pondérée par certains facteurs. L’estimation des probabilités de transition dans la stratégie du traitement habituel est fondée sur les probabilités observées dans le suivi de longue durée d’une cohorte représentative de personnes souffrant de la MC dans le comté d’Olmsted au Minnesota. Même en effectuant des recherches documentaires et en consultant des experts, nous n’avons pu repérer de sources comparables de données appropriées sur les résultats cliniques et les probabilités de transition applicables à des malades canadiens. L’ensemble de données du comté d’Olmsted a déjà servi à la construction d’un modèle markovien d’évolution naturelle de la MC14, d’après lequel les malades sont regroupés selon sept états de santé distincts :

Rémission : Pas de médicament pour la MC (à l’exception d’anti-diarrhéiques).

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Maladie légère : Traitement par la sulfasalazine, le 5ASA oral, des antibiotiques ou un médicament en administration rectale (dont les corticostéroïdes).

Réponse au médicament : Amélioration documentée par suite du traitement par des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs oraux.

Dépendance au médicament : Amélioration documentée par suite du traitement par des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs oraux depuis plus de six mois.

Réfractaire au médicament : Traitement par des corticostéroïdes (>2 mois) ou des immunosuppresseurs oraux (>6 mois) sans amélioration clinique, ou activité élevée de la maladie malgré le traitement par des corticostéroïdes depuis >6 mois.

Chirurgie : Intervention chirurgicale en milieu hospitalier.

Rémission post-opératoire : Absence de traitement médicamenteux de la MC par suite de la chirurgie.

Les chercheurs présument que la cohorte évaluée dans le modèle économique regroupe des malades dont l’état de santé est désigné par réfractaire au médicament, vu que les essais cliniques évaluent le médicament surtout chez des patients qui ne répondent pas au traitement médical classique par des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs. Ainsi, pendant le premier cycle de 12 semaines de la stratégie A, l’entière cohorte hypothétique est assignée à l’état de santé suivant : Réfractaire au médicament-A : Maladie rebelle au traitement médicamenteux soumise au

traitement habituel (12 semaines). Les probabilités de transition après le premier cycle sont étalonnées en fonction des résultats cliniques observés dans l’essai Targan46 et selon les données du comté d’Olmsted par une analyse de survie (méthode SAS 6.12 LIFEREG). Les renseignements détaillés sur la méthode et le schéma de transition qui en découle figurent à l’annexe H. Les probabilités de transition estimatives de l’état réfractaire au médicament-A à l’état de rémission ou à l’état de réponse au médicament sont respectivement de 0,0800 et de 0,0400, conformément aux taux constatés dans le groupe du placebo de l’essai Targan. Les données du comté d’Olmsted ont permis d’estimer la probabilité de transition de l’état réfractaire au médicament-A à l’état de chirurgie, soit 0,1338. Les probabilités de transition dans les cycles subséquents de huit semaines sont calculées d’après les résultats constatés dans l’essai clinique Rutgeerts45 et selon les données du comté d’Olmsted (voir l’annexe H). C’est ainsi que l’on estime que les probabilités de demeurer dans l’état de rémission (rémission à rémission) ou dans l’état de la réponse clinique (réponse au médicament à réponse au médicament) sont toutes deux de 0,7963. La modélisation suppose que tous les malades qui ne manifestent plus de réponse clinique ou qui ne sont plus en rémission reviennent à l’état de santé réfractaire au médicament. Les autres probabilités de transition ont été estimées à partir des données du comté d’Olmsted.

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d) Stratégies d’utilisation de l’infliximab Au premier cycle de toutes les stratégies thérapeutiques faisant intervenir l’infliximab (les stratégies B, C et D), les malades sont assignés à l’état de santé suivant : Réfractaire au médicament-BCD : Maladie rebelle au traitement médicamenteux soumise au

traitement par l’infliximab (12 semaines).Dans les cycles subséquents de ces stratégies, deux autres états de santé font leur apparition afin de modéliser les effets thérapeutiques :

Rémission due à l’infliximab : Rémission clinique (CDAI<150) par suite d’une perfusion d’infliximab.

Réponse à l’infliximab : Réponse clinique (diminution du score CDAI >70 points) mais pas de rémission (CDAI>150) par suite d’une perfusion d’infliximab.

Les probabilités de transition de l’état réfractaire au médicament-BCD (cycle 1) aux états de rémission due à l’infliximab et de réponse à l’infliximab correspondent aux taux de rémission et de réponse cliniques constatés à la semaine 12 dans les groupes combinés de l’infliximab de l’essai clinique de Targan et collab.46 (voir l’annexe I). Ainsi, la probabilité de transition de réfractaire au médicament-BCD à rémission due à l’infliximab est de 0,2400, alors que celle de réfractaire au médicament-BCD à réponse à l’infliximab est de 0,1700. La stratégie d’une seule dose (stratégie B) Selon la stratégie B, aucune autre dose d’infliximab n’est administrée à la suite de la perfusion initiale. Ainsi, les personnes qui ne répondent pas à la dose initiale ou qui connaissent une rechute (retour à l’état réfractaire au médicament) par suite d’une réponse initiale, sont soumises au traitement habituel. Dans les cycles subséquents, les personnes regroupées sous les états de rémission due à l’infliximab ou de réponse à l’infliximab peuvent soit demeurer dans le même état ou subir une rechute et revenir à l’état de réfractaire au médicament pour simuler la disparition de la réponse ou la fin de la rémission. Comme le modèle ne suppose pas la persistance de l’effet thérapeutique, les probabilités de transition des cycles de huit semaines sont établies à 0,7963, d’après les résultats observés dans le groupe du placebo de l’essai clinique d’entretien de Rutgeerts76 (voir l’annexe I). À l’état de réfractaire au médicament, les probabilités de transition au cours des cycles de huit semaines sont celles de la stratégie du traitement habituel (stratégie A). La stratégie de réinstitution du traitement (stratégie C) La stratégie C ressemble à la stratégie B, sauf que les personnes qui subissent une rechute (retour à l’état réfractaire au médicament) par suite d’une réponse initiale reçoivent une autre perfusion d’infliximab. On suppose que les taux de réponse et de rémission dans le cas de perfusions répétées correspondent aux taux observés dans le cas de la perfusion initiale (c.-à-d., dans la stratégie B). La stratégie d’entretien (stratégie D) Dans la stratégie D, les personnes qui répondent à la dose initiale d’infliximab sont soumises au traitement d’entretien consistant en une perfusion du médicament aux huit semaines. Les

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personnes qui ne répondent pas à la dose initiale ou qui connaissent une rechute (retour à l’état réfractaire au médicament) pendant la thérapie d’entretien se voient offrir par la suite le traitement usuel. L’effet thérapeutique de la perfusion itérative d’infliximab est représenté par une variable multiplicatrice qui accroît la probabilité de demeurer dans les états de rémission due à l’infliximab et de réponse à l’infliximab au niveau des taux de réponse conditionnels constatés dans les groupes de l’infliximab de l’essai sur la phase d’entretien de Rutgeerts. Les résultats de l’essai ont été convertis en probabilités de transition, comme il est décrit à l’annexe I. Ainsi, les probabilités de transition aux huit semaines de demeurer dans les états de rémission due à l’infliximab et de réponse à l’infliximab sont de 0,9370. e) Indices d’utilité L’indice d’utilité relatif à chaque état de santé modélisé est adapté des données publiées de Gregor et collab85. Un groupe de personnes atteintes de la MC ont coté, selon la technique du pari standard, trois stades hypothétiques de la maladie correspondant à la maladie d’intensité légère, modérée et grave. Ces stades de la maladie ne sont pas identiques aux états de santé représentés dans le modèle. Donc, nous avons formulé des hypothèses pour que les états de santé modélisés recoupent les stades de la maladie décrits par Gregor et collab. (voir l’annexe J). f) Détermination des coûts Au regard de chaque état de santé modélisé, nous avons établi le schéma d’utilisation de cinq types de ressources : (1) la perfusion d’infliximab; (2) la prescription de médicaments en rapport avec la MC dans le cadre d’un traitement ambulatoire; (3) les consultations médicales externes; (4) l’hospitalisation au service de médecine pour cause de MC; (5) l’hospitalisation en chirurgie pour cause de MC. Nous ne tenons pas compte de l’utilisation d’autres ressources, ni des ressources qui n’ont pas de lien direct avec la prise en charge de la MC. De même, les coûts indirects ne sont pas pris en considération. Le modèle prévoit une seule perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg au premier cycle dans les stratégies B, C et D, et dans les cycles subséquents des stratégies C et D. Le coût de l’infliximab est estimé en fonction d’une personne de 70 kg, soit le poids médian des personnes admises aux essais cliniques publiés sur la MC rebelle au traitement courant45,46. Ainsi, une perfusion nécessite quatre flacons du médicament à la concentration de 100 mg (400 mg). Le coût estimatif du flacon d’infliximab est de 1 150 $CAN (Schering Canada), auquel s’ajoute une marge bénéficiaire de 10 % et des honoraires de pharmacien de 4,11 $CAN (6,11 $CAN moins 2,00 $CAN de franchise, conformément aux dispositions du Programme de médicaments de l’Ontario). La détermination des coûts unitaires quant au personnel, aux locaux et dispositifs, et aux fournitures en rapport avec la perfusion est fondée sur la vérification des protocoles de perfusions actuels au Centre d’administration de l’infliximab du McMaster University Medical Centre (MUMC) (voir l’annexe K). Un groupe d’experts formé de trois gastroentérologues cliniciens (JKM, EJI, KC) a établi à l’assentiment général une liste des médicaments couramment prescrits dans cette indication et le nombre de consultations médicales externes nécessaires (voir l’annexe L et M), d’après la description des états de santé12. Les profils de consommation de médicaments en rapport avec les états initiaux ont été établis en s’inspirant des médicaments énumérés dans les essais cliniques sur l’infliximab43,46. Le coût des médicaments est celui qui figure sur la liste des médicaments

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couverts en 2001 par le ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario ou celui indiqué par la pharmacie d’officine du MUMC. Dans le calcul des honoraires de pharmacien, nous présumons que les médicaments sont tous remis en quantité suffisante pour 12 semaines. Pour chaque cycle passé dans l’état de santé chirurgie, nous supposons une hospitalisation en chirurgie. Au regard de chacun des cycles passés dans l’état de santé réfractaire au médicament, le scénario de référence présume un taux d’admission médicale de 0,20. Les coûts de l’hospitalisation médicale ou chirurgicale pour cause de MC proviennent de la base de données existante sur les coûts par cas du London Health Sciences Centre [LHSC, London (Ontario)]. Le LHSC, qui participe depuis le début au Ontario Case Cost Project, tient une base de données des coûts intégralement répartis, indexée par mention de patient, faisant l’objet d’une vérification et d’une assurance de la qualité à intervalles réguliers. Le LHSC est un hôpital d’enseignement de soins tertiaires de même type que le MUMC. Dans un groupe de 80 admissions médicales, dont le principal diagnostic CIM-9 au congé est 555.XX (MC), la durée moyenne de séjour et le coût quotidien (à l’exclusion de la rétribution médicale) sont respectivement de 7,86 jours et de 492,58 $CAN. En ce qui concerne un groupe de 49 admissions chirurgicales, dont le diagnostic CIM-9 au congé est 555.XX et dont le code de procédure est 45.73 (résection iléo-colique), la durée moyenne de séjour et le coût quotidien sont respectivement de 13,16 jours et de 804,44 $CAN. Le modèle suppose, au regard de chaque admission médicale, des honoraires de gastroentérologue couvrant une consultation partielle à l’admission et une consultation quotidienne de suivi pendant le séjour hospitalier. Quant aux admissions chirurgicales, la modélisation tient compte d’honoraires de chirurgien général couvrant la consultation et la résection iléo-colique par laparotomie, des honoraires de gastroentérologue pour une consultation hospitalière et des honoraires d’anesthésiste au regard de l’anesthésie générale (deux heures). Le coût des soins post-opératoires est compris dans les frais de la procédure chirurgicale. Les tarifs consentis au médecin concernant ces services proviennent du barème d’honoraires de juillet 2001 de la Protection-santé de l’Ontario. L’utilisation de toutes les ressources externes dans l’état de santé réfractaire au médicament a été réduite de façon proportionnelle à la quantité et à la durée des soins hospitaliers. g) Autres hypothèses La modélisation repose sur d’autres hypothèses précises, en plus de celles mentionnées ci-dessus :

A. Que toutes les personnes de la cohorte soumises à la modélisation ont subi des épreuves diagnostiques complètes en imagerie gastrointestinale (c.-à-d., une colonoscopie et une radiographie de l’intestin grêle) et que, par conséquent, il n’est pas nécessaire de reprendre ces épreuves pendant l’année de l’horizon analytique.

B. Qu’environ 20 % des malades à l’état de santé réfractaire au médicament seront admis à l’hôpital, alors que les autres seront soumis à un traitement ambulatoire. Donc, le coût par cycle est établi en fonction d’une combinaison pondérée de soins ambulatoires et de soins hospitaliers (pendant une durée de séjour présumée de huit jours). L’utilisation des services hospitaliers représente un facteur déterminant du coût de la prise en charge de la MC. Toutefois, nous n’avons pas relevé de sources de données fiables permettant d’estimer cette proportion. C’est pourquoi ce paramètre a fait l’objet à la fois d’une analyse de sensibilité simple et d’une analyse de sensibilité probabiliste.

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C. Que la perfusion d’infliximab, quelle que soit la dose (5 mg/kg, 10 mg/kg ou 20 mg/kg) est toujours de même efficacité dans le traitement aigu et le maintien de la réponse ou de la rémission. Au vu de cette hypothèse, nous avons regroupé toutes les données sur l’efficacité clinique, quelle que soit la dose, aux fins de l’analyse. D’ailleurs, le modèle ne tient compte que de la dose approuvée dans le traitement de la MC, soit 5 mg/kg.

D. Que les réactions aiguës à la perfusion seraient légères, et ne réduiraient pas l’efficacité thérapeutique et n’augmenteraient pas les coûts relatifs à la perfusion.

E. Que le méthotrexate et la cyclosporine ne seraient pas utilisés par la cohorte modélisée. L’usage de ces médicaments est interdit dans les essais cliniques sur l’infliximab, de sorte qu’ils ne figurent pas dans la liste des médicaments prescrits en traitement ambulatoire, dressée aux fins de détermination des coûts.

F. Que les personnes de la cohorte modélisée qui subissent une intervention chirurgicale ne feraient pas l’objet d’un traitement médicamenteux prophylactique post-opératoire. Cette hypothèse découle du fait que l’état de santé Silverstein, la rémission post-opératoire est définie par l’absence de médicament dans le traitement de la MC.

h) Analyses de sensibilité simples déterministes Étant donné que nous avions prévu une analyse de sensibilité probabiliste complète, seuls trois paramètres du modèle font l’objet d’une analyse de sensibilité simple déterministe. Il est généralement admis que l’utilisation de ressources hospitalières dans le cadre du traitement médical ou du traitement chirurgical de la MC constitue un facteur déterminant du coût de la prise en charge de la MC. Donc, le nombre de personnes dans l’état de santé réfractaire au médicament qui ont bénéficié de soins hospitaliers médicaux ou chirurgicaux a été soumis à une vaste analyse de sensibilité simple. L’incertitude quant au taux d’admission médicale a été mise à l’épreuve en variant de 0 % à 100 % (20 % dans le scénario de référence) la proportion de patients de l’état réfractaire au médicament hospitalisés. L’incertitude relative au taux d’admission chirurgicale a été évaluée en variant de 0 % à 100 % (environ 13 % dans le scénario de référence) la probabilité de transition de l’état réfractaire au médicament à l’état chirurgie. Enfin, l’incidence du coût du médicament sur les résultats a été examinée en variant le coût de la perfusion d’infliximab de 0 % à 100 % de la valeur de référence. i) Analyse de sensibilité probabiliste L’analyse de sensibilité probabiliste étudie les effets de l’incertitude commune à certains paramètres du modèle décisionnel. Au préalable, nous avons précisé la distribution des valeurs des paramètres pour illustrer l’incertitude suscitée par leur estimation, et par une simulation de Monte Carlo, nous avons sélectionné de façon aléatoire des valeurs dans ces distributions86,87. Dans le cas qui nous occupe, nous avons procédé à 10 000 simulations de Monte Carlo concernant les distributions des probabilités de transition, des indices d’utilité et des coûts unitaires des paramètres principaux (voir l’annexe N). Nous avons établi une distribution bêta des valeurs (encadrée par la limite inférieure de zéro et la limite supérieure de un) pour paramétrer les probabilités de transition. S’agissant des probabilités de transition provenant des résultats des essais cliniques46,82, la distribution bêta des paramètres (alpha, bêta) est estimée directement du nombre de réussites (alpha) et d’échecs (bêta) signalés en regard de chaque probabilité d’intérêt. Quant aux probabilités de transition estimées à partir des données du comté d’Olmsted, les distributions bêta ont été adaptées par la méthode des

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moments88, à l’aide des moyennes et des erreurs-types déterminées par l’analyse de survie. Quant aux indices d’utilité, les distributions bêta ont été ajustées par la méthode des moments à l’aide de la moyenne et de l’erreur-type estimées par Gregor et collab.85. Concernant la plupart des paramètres de coût du modèle, nous n’avons pas déterminé de distribution des valeurs puisque ces coûts sont fixes (p. ex., coûts qui figurent dans les listes provinciales de médicaments assurés ou dans les barèmes d’honoraires). Toutefois, nous avons déterminé la distribution normale des valeurs en ce qui concerne les coûts du traitement chirurgical ou médical en leur attribuant de façon arbitraire une erreur-type correspondant à 20 % de leur moyenne respective. L’annexe N présente le sommaire des paramètres utilisés dans l’analyse de sensibilité probabiliste. 4.2.2 Résultats a) Analyse du scénario de référence L’analyse du scénario de référence du modèle, présentée à l’annexe O, révèle qu’aucune stratégie n’est dominante. La stratégie du traitement habituel (A) occasionne les coûts les plus bas, comme elle est associée au nombre le plus bas de QALY (9 941 $ et 0,6281 QALY sur un an). Pour leur part, les stratégies B, C et D (dans cet ordre) entraînent des coûts croissants, mais elles se traduisent par un nombre croissant de QALY. Les stratégies B et C ne diffèrent entre elles que de façon minime des points de vue du coût et de l’effet. Les ratios coût-utilité incrémentaux (RCUI) des stratégies selon l’ordre croissant des coûts mais également de l’efficacité sont de : 181 201 $ quant à la stratégie B par rapport à la stratégie A; de 480 111 $ en ce qui concerne la stratégie C par opposition à la stratégie B; de 696 078 $ quant à la stratégie D par comparaison à la stratégie C. b) Analyse de sensibilité simple Les résultats complets de certaines analyses de sensibilité simples déterministes sont présentés à l’annexe P. La variation du taux d’admission chirurgicale pour motif de MC rebelle au traitement médicamenteux n’exerce pas d’influence, à toutes fins utiles, sur le RCUI, qui dans tous les cas demeure supérieur à 150 000 $CAN/QALY. Lorsque la proportion de personnes souffrant de la maladie rebelle au traitement courant soumises à un traitement médical est de 60 %, le RCUI chute à 39 000 $CAN/QALY, et lorsqu’elle est de 80 %, la stratégie B est dominante. Par contre, le RCUI de la stratégie D par comparaison à la stratégie C demeure supérieur à 600 000 $CAN/QALY. Lorsque le coût de la perfusion d’infliximab est réduit de 25 %, le RCUI de la stratégie B par opposition à la stratégie A s’abaisse en deçà de 100 000 $CAN/QALY. Si la diminution du coût est de l’ordre de 75 %, la stratégie B devient dominante comparativement à la stratégie A, soit le traitement habituel. c) Analyse de sensibilité probabiliste Les résultats complets de l’analyse de sensibilité probabiliste figurent à l’annexe Q. Par suite de 10 000 simulations de Monte Carlo, les stratégies A, B, C et D s’insèrent dans les limites de l’efficacité dans respectivement 99,95 %, 92,10 %, 72,60 % et 95,52 % des cas. L’annexe R présente un diagramme de dispersion des coûts et effets incrémentaux des stratégies B, C et D par comparaison à la stratégie A. Les distributions des coûts et effets incrémentaux des stratégies B et C se chevauchent considérablement. Toutefois, les stratégies B et C occupent un espace tout à fait distinct des stratégies A ou D. La dispersion de la distribution des coûts et effets incrémentaux de

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chaque stratégie prend une forme ovale le long d’un axe horizontal, ce qui donne à penser que l’incertitude tient plus à l’effet qu’au coût. Parce que le seuil acceptable du ratio coût-utilité incrémental ne fait pas l’unanimité, nous avons tracé des courbes d’acceptabilité qui démontrent la probabilité que chacune des stratégies produit l’avantage net le plus élevé le long d’une gamme de valeurs-seuils de $CAN/QALY (voir l’annexe S). Si le niveau maximal de la volonté de payer est inférieur à 180 000 $CAN/QALY, la stratégie A est alors celle qui est le plus susceptible de produire l’effet bénéfique net de plus grande ampleur. Si ce niveau varie de 180 000 $CAN/QALY à 430 000 $CAN/QALY, la stratégie B est celle qui ressort du lot. Lorsque le niveau de volonté correspond à la gamme de 430 000 $CAN/QALY à 690 000 $CAN/QALY, la stratégie C est alors la plus favorable. Enfin, la stratégie D ne prend la tête du peloton que si les décideurs sont prêts à payer plus de 690 000 $CAN/QALY. 4.2.3 Discussion Le modèle analytique décisionnel compare quatre stratégies thérapeutiques en cas de MC active, des points de vue des coûts médicaux directs et de la survie pondérée par la qualité escomptés pendant un an. La stratégie de référence représente le traitement habituel, alors que les autres stratégies constituent trois options d’utilisation de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement habituel : une seule perfusion sans autre possibilité; une seule perfusion suivie d’une thérapie d’entretien chez les répondants; une seule perfusion suivie de la reprise du traitement exclusivement en cas de rechute subséquente. L’effet de l’incertitude reliée à la valorisation des paramètres du modèle est mis à l’épreuve dans certaines analyses de sensibilité déterministes et dans une analyse de sensibilité probabiliste fondée sur la technique de Monte Carlo. Aucune des stratégies ne se révèle tout bonnement ou constamment dominante par rapport à une autre selon l’analyse du scénario de référence. Le traitement habituel entraîne les coûts les plus bas (9 941 $CAN), mais il est également associé au nombre de QALY le plus faible (0,6281). Les stratégies faisant intervenir l’infliximab se traduisent par un nombre progressivement plus élevé de QALY, mais à un coût qui augmente également. Le ratio coût-utilité incrémental (RCUI) de la stratégie consistant en une seule perfusion du médicament, comparativement à la stratégie du traitement usuel, est de 181 201 $CAN/QALY. Le RCUI rattaché à la stratégie suivante sur le plan des coûts, soit une perfusion d’infliximab suivie d’une seule autre au besoin, est de 480 111 $CAN/QALY. Enfin, si l’on passe à la stratégie suivante, à savoir le traitement d’entretien, le RCUI est alors de 696 078 $CAN/QALY. Dans les analyses de sensibilité déterministes, ces estimations ne bronchent pas lorsqu’elles sont confrontées à la variation du taux d’admission chirurgicale en cas de maladie réfractaire au médicament, mais elles réagissent à l’augmentation considérable du taux d’admission médicale et à la réduction importante du coût du médicament. Dans l’analyse de sensibilité probabiliste basée sur 10 000 simulations de Monte Carlo, la distribution des coûts et effets incrémentaux de la stratégie D par rapport à la stratégie A ne chevauche pas véritablement la distribution d’aucune autre stratégie. Toutefois, les distributions des stratégies B et C se chevauchent considérablement, au point de se confondre l’une avec l’autre. Cela indique que leur relation dans l’analyse du scénario de référence est instable et

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hautement sensible à l’incertitude quant à la valeur des paramètres. De plus, les stratégies B et C sont rarement dominées, car elles demeurent dans les limites de l’efficacité dans respectivement 94 % et 73 % des simulations. Les courbes d’acceptabilité offrent de l’information précieuse aux décideurs confrontés à l’incertitude quant à la volonté sociale de payer pour obtenir des QALY. Le choix des seuils de rapport coût-efficacité et leur utilisation dans l’affectation des ressources sur la foi des RCUI ne font toujours pas l’unanimité; d’ailleurs, ce sujet déborde du cadre de la présente évaluation. Les courbes d’acceptabilité, produites à la suite des simulations de Monte Carlo, représentent graphiquement la probabilité qu’une stratégie soit la plus rentable dans une gamme de valeurs-seuils du RCUI. La présente analyse indique que le traitement habituel constitue la situation de prédilection à toutes les valeurs-seuils inférieures à environ 180 000 $CAN/QALY. Ce seuil dépasse la plupart des seuils de référence proposés quant au RCUI, et laisse entrevoir que l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC ne représente pas une stratégie de premier choix sur le plan de la rentabilité. Toutefois, la prise en compte du seul RCUI n’est pas suffisante pour déterminer la pertinence de financer des programmes. Il incombe aux bailleurs de fonds, aux patients et aux médecins d’examiner les paramètres et hypothèses du présent modèle, de soupeser le coût d’option, d’étudier les solutions de rechange et de déterminer si l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC s’inscrit dans une utilisation judicieuse des ressources. Il convient de mentionner plusieurs limites à la présente analyse. D’abord, les données prospectives de nature observationnelle sur « l’évolution naturelle » de la MC sont trop peu nombreuses pour étayer un modèle markovien du traitement habituel. Nous avons donc analysé des données brutes concernant le suivi de longue durée d’une cohorte de malades américains établie, sans qu’il soit possible, cependant, de démontrer leur pertinence au regard du traitement actuel dans un contexte canadien. De plus, comme ces données décrivent l’assignation des malades à divers états de santé en fonction du traitement médical, nous avons dû échafauder des hypothèses pour transposer ainsi les résultats des essais cliniques, définis par des indices d’activité de la maladie. Il a également été nécessaire d’élaborer des hypothèses pour convertir les indices d’utilité publiés au regard de la MC en cotes d’utilité des états de santé modélisés, qui ne sont pas représentés tels quels dans l’ensemble de données sur l’utilité. D’autre part, les estimations de l’effet thérapeutique sont tirées d’essais cliniques en nombre relativement petit, et il a fallu s’en remettre à l’opinion d’experts pour préciser plusieurs aspects de l’utilisation des ressources. La présente analyse économique s’inscrit dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial et ne considère que les coûts médicaux directs. Elle prend en compte que la MC active occasionne une morbidité importante, susceptible de restreindre la productivité. Par conséquent, le fait de réduire l’activité de la maladie pourrait amener des économies indirectes en limitant la baisse de productivité. Ainsi, dans une perspective sociale, le RCUI de l’infliximab par rapport au traitement habituel deviendrait plus attrayant. Mais on ne peut examiner les données sous cet angle car on ne dispose pas de renseignements explicites sur la variation de la productivité en rapport avec l’activité de la MC. Que l’on sache, par ailleurs, que peu d’options thérapeutiques sont disponibles en cas de MC grave, rebelle au traitement classique. Voilà une situation malencontreuse que les conseillers en politique doivent prendre en considération dans l’évaluation des résultats des analyses

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économiques. De plus, comme le présent modèle ne tient pas compte de la morbidité considérable à long terme qui découle de la résection chirurgicale à répétition de segments d’intestin malades, il peut sous-estimer les avantages cliniques à longue échéance de l’infliximab en matière d’évitement de la chirurgie. Selon l’analyse du scénario de référence, une seule perfusion d’infliximab dans le traitement de la MC active réduit, sur un an, les hospitalisations en vue d’intervention chirurgicale d’environ 25 %. À noter l’inexistence de données sur l’efficacité et l’innocuité de l’infliximab couvrant des périodes plus longues. Malgré ces limites, la présente analyse économique de l’infliximab dans le traitement de la MC est rigoureuse du point de vue méthodologique et fondée sur les données cliniques les plus concluantes en ce moment; en outre, elle s’applique à un cadre de pratique canadien et fait appel à des techniques à la fine pointe pour mesurer l’impact de l’incertitude liée à la valeur des paramètres. L’analyse de sensibilité probabiliste rend possible la variation simultanée de plusieurs paramètres et offre une estimation de l’incertitude qui entoure les résultats du modèle, notamment les ratios coût-efficacité incrémentaux. À ce titre, les décideurs sont mieux à même d’évaluer les points forts et les limites des conclusions de la présente modélisation. Les résultats de la présente analyse diffèrent de ceux de deux autres analyses économiques évaluant le rapport coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement habituel. Une analyse inédite, financée par l’industrie, mentionne un RCUI de 45 418 $A/QALY quant à la stratégie d’une seule perfusion comparée à la stratégie du traitement usuel, mais elle s’appuie sur un modèle plutôt simple qui représente seulement deux états de santé et qui utilise des données australiennes sur l’utilisation des ressources84. L’autre analyse, présentée exclusivement sous forme de résumé, estime que le RCUI varie de 14 200 $US/QALY à 40 000 $US/QALY83. Bien que les sources des probabilités de transition et des indices d’utilité de ce modèle soient semblables à celles de notre analyse, le coût des ressources s’exprime en dollars américains. En outre, le résumé publié offre trop peu d’information sur les autres hypothèses et la structure du modèle pour pouvoir approfondir la comparaison. La présente évaluation constitue la première analyse coût-utilité du traitement par l’infliximab dans un cadre de pratique canadien. Il sera nécessaire de mettre à jour la présente analyse économique afin d’évaluer l’effet des modifications éventuelles du mode d’administration, du coût et de la posologie de l’infliximab. Des analyses de sensibilité révèlent que la réduction du coût ou de la dose du médicament se traduirait par une diminution des coûts escomptés par QALY gagnée grâce à l’infliximab, ce qui rendrait cette option plus attrayante du point de vue économique. Pourtant, l’essai clinique ACCENT1 mettra en évidence sous peu d’importantes données sur l’efficacité d’un régime thérapeutique plus puissant, à savoir une perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, suivie d’une perfusion d’entretien de 5 ou 10 mg/kg à intervalle de huit semaines. Le présent modèle n’englobe pas cette stratégie parce que seuls les résultats préliminaires de cet essai clinique ont été publiés jusqu’à maintenant. On peut tout de même penser que, comme le coût du médicament est un facteur déterminant du rapport coût-efficacité de l’infliximab, le régime thérapeutique à perfusions multiples de l’essai ACCENT1 ne produira pas, à l’évidence, un RCUI plus favorable, comme il ne se traduira peut-être pas par un gain important sur le plan de l’efficacité. Néanmoins, cette stratégie devra être évaluée de façon plus approfondie.

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5 IMPACT SUR LES SERVICES DE SANTÉ Selon l’analyse coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement habituel, présentée ici, une seule perfusion d’infliximab entraîne des coûts supplémentaires de 2 762 $CAN par personne, tout en procurant 0,01524 QALY de plus, ce qui se traduit par un RCEI de 181 201 $CAN/QALY. L’incidence de l’infliximab à l’échelle nationale n’est pas directement évaluée dans ce projet, mais compte tenu d’une prévalence de 100 cas de la maladie par 100 000 personnes, on peut affirmer qu’environ 30 000 personnes au Canada souffrent de la MC. Si l’on suppose que 5 % seulement de ces personnes sont soumises à un traitement par l’infliximab au cours d’une année en particulier, on peut conclure, d’après un calcul rapide, que les coûts médicaux directs supplémentaires dépasseraient 4 millions de dollars canadiens. Pour mesurer cet impact avec plus d’exactitude toutefois, il nous faudrait en savoir davantage sur le spectre de gravité de la maladie et des modes de pratique au Canada. À l’heure actuelle, l’infliximab est administré dans des cliniques externes en milieu hospitalier sous la supervision d’une infirmière qui peut s’en remettre à un médecin spécialiste en service en cas de réaction à la perfusion. Bien que ce mode de pratique puisse être à l’origine d’une iniquité d’accès aux soins selon la région géographique et accentuer la demande de ressources en soins actifs déjà peu abondantes, le traitement par l’infliximab peut contribuer à éviter l’hospitalisation et ainsi libérer des ressources pour un autre usage. La présente analyse révèle qu’une seule perfusion d’infliximab réduit les taux d’hospitalisation médicale et d’hospitalisation chirurgicale respectivement de 40 % et de 25 %. De plus, d’autres lieux d’administration de l’infliximab, comme à domicile ou au cabinet du médecin, font l’objet actuellement d’un examen37,38. L’incidence sur l’utilisation des services de santé des nouvelles recommandations préconisant le dépistage de la tuberculose latente chez les candidats au traitement par l’infliximab est imprécise, et ne fait pas l’objet du présent rapport. D’autres études devront se pencher sur l’impact de l’instauration systématique de la radiographie pulmonaire et du test cutané à la tuberculine, sans oublier le suivi et le traitement des cas faux positifs. Enfin, l’évolution du coût d’un médicament est souvent difficile à prévoir. L’analyse coût-utilité présentée ici suppose que le coût de la perfusion (400 mg) s’élève à 5 338 $CAN (en tenant compte des honoraires de pharmacien, de la marge bénéficiaire, des fournitures et de la main-d’œuvre). Si ce coût est réduit de 50 %, le RCEI d’une seule perfusion d’infliximab (par rapport au traitement habituel) chute à 15 190 $CAN/QALY, et la stratégie devient dominante lorsque le coût du médicament diminue de 75 %.

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6 RÉPERCUSSIONS D’ORDRE ÉTHIQUE, JURIDIQUE ET SOCIAL

Le présent examen n’évalue pas directement les répercussions d’ordre éthique, juridique et social. La MC est une maladie chronique, dont l’évolution est marquée par des rechutes périodiques, et dont la gravité et la morbidité varient selon les cas. En ce qui a trait aux personnes, peu nombreuses, souffrant de la maladie chronique, grave et rebelle au traitement habituel, les options thérapeutiques sont rares, voire inexistantes. La chirurgie n’est pas possible, ni efficace, dans tous les cas, et s’accompagne de risques immédiats et à long terme, notamment le syndrome de chasse intestinale. Le présent examen confirme l’efficacité du traitement par l’infliximab dans ces cas, quoique les coûts incrémentaux par QALY gagnée dépassent les niveaux de référence traditionnels. La présente analyse est limitée obligatoirement à un horizon analytique relativement bref, ne tient pas compte des complications à longue échéance de l’infliximab, ni des coûts indirects de la MC chronique, rebelle au traitement habituel. Les prestataires de soins, les bailleurs de fonds et les conseillers politiques doivent examiner les données disponibles sur l’efficacité, l’innocuité et l’impact économique du médicament pour déterminer s’il s’agit là d’une option judicieuse en cas de maladie débilitante pour laquelle les options thérapeutiques efficaces ne sont pas légion.

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7 CONCLUSION Les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de la MC sont trop peu nombreux et trop hétérogènes pour qu’il soit possible de les regrouper pour les examiner sous l’angle quantitatif. Toutefois, la documentation disponible confirme l’efficacité théorique et l’efficacité pratique de l’infliximab dans le traitement aigu de la MC compliquée de fistules, et dans le traitement aigu et d’entretien de la MC inflammatoire, rebelle au traitement usuel. Au Canada, l’emploi de l’infliximab dans le traitement d’entretien n’est pas autorisé. D’autres données sur l’efficacité du médicament, provenant de vastes essais cliniques comparatifs (placebo), seront disponibles dans un avenir rapproché. Selon les essais cliniques et l’expérience d’utilisation du médicament depuis sa commercialisation, l’infliximab est en général bien toléré. Les réactions aiguës à la perfusion, qu’ont éprouvées de 3 % à 7 % des personnes, sont habituellement transitoires et résolutives, quoique parfois graves. Les essais cliniques contrôlés par placebo rapportent que l’infliximab entraîne d’autres effets indésirables, notamment des infections des voies respiratoires supérieures, de la nausée et de la douleur abdominale. Des effets indésirables, de fréquence rare ou inexistante dans les essais cliniques contrôlés par placebo, mais associés au traitement par l’infliximab dans des cas non contrôlés ou en période de post-commercialisation englobent des infections graves (dont la tuberculose), des néoplasies (dont des lymphomes), la maladie sérique et des syndromes cliniques, et l’apparition d’anticorps antichimériques humains. À souligner, toutefois, que la fréquence, le lien de causalité et la portée clinique véritables de ces manifestations sont imprécis. Les essais cliniques comparatifs (placebo) publiés sur l’infliximab dans le traitement de la MC n’ont pas cerné de sous-groupes de patients à qui l’infliximab procure des avantages particuliers. Les analyses économiques antérieures de l’infliximab dans le traitement de la MC ne sont pas homogènes des points de vue de la rigueur méthodologique et de la nature des conclusions. Certaines analyses transmises par le fabricant du médicament sont en faveur de l’utilisation du médicament. Par contre, la seule analyse publiée dans une revue spécialisée approuvée par des pairs estime que l’impact économique de l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules dépasse les seuils généralement admis de coût par QALY. D’autre part, une analyse coût-utilité américaine, présentée sous forme de résumé, met en relief que l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement habituel se traduit par un ratio coût-utilité incrémental favorable, mais les renseignements sur la structure du modèle et les hypothèses fondamentales de la modélisation ne sont pas connus. Nous avons effectué une analyse coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement habituel, d’après un modèle markovien. L’analyse révèle que le ratio coût-utilité incrémental de la stratégie consistant en une seule perfusion d’infliximab, comparativement à la stratégie du traitement usuel, s’élève à 181 201 $CAN, dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada. Une analyse de sensibilité probabiliste, fondée sur des simulations de Monte Carlo, démontre qu’à un seuil de rentabilité inférieur à 180 000 $CAN/QALY, le traitement habituel est probablement plus avantageux que les stratégies faisant intervenir l'infliximab.

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8 RÉFÉRENCES 1. Steinhart AH, Girgrah N, McLeod RS. Reliability of a Crohn's disease clinical

classification scheme based on disease behaviour. Inflamm Bowel Dis 1998;4:228-33.

2. Farrokhyar F, Swarbrick ET, Irvine EJ. A critical review of epidemiological studies in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2001;36:2-15.

3. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawthorne P, Wajda A. Epidemiology of Crohn's disease and ulcerative colitis in a central Canadian province: a population-based study. Am J Epidemiol 1999;149:916-24.

4. Lichenstein GR. Treatment of fistulizing Crohn's disease. Gastroenterology 2000;119:1132-47.

5. Munkholm P, Langholz E, Davidson M, and Binder V. Disease activity courses in a regional cohort of Crohn's disease patients. Scand J Gastroenterol 1995;30:699-706.

6. Hanauer SB, Sandborn WJ. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol 2001;96:635-43.

7. Bedi A, Fardy J. Imuran utilization practices in Crohn's disease: a survey of gastroenterologists in Atlantic Canada. Can J Gastroenterol 2001;15:56A [Abstract].

8. McLeod RS, Wolff BG, Steinhart AH, et al. Risk and significance of endoscopic/radiologic evidence of reccurrent Crohn’s disease. Gastroenterology 1997;113:1823-7.

9. Brignola C, Cottone M, Pera A, et al. Mesalamine in the prevention of endoscopic relapse after intestional resection for Crohn's disease. Gastroenterology 1995;108:345-9.

10. Caprilli R, Andreoli A, Capsura L, et al. Oral mesalazine for the prevention of post-operative recurrence of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1994;8:35-43.

11. Korelitz BI, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Postoperative prophylaxis with 6-meracptopurine, 5-ASA or placebo: a two-year multi-centre trial. Gastroenterology 1998;114:A1011 [Abstract].

12. McLeod RS, Wolff BG, Steinhart AH, et al. Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative reoccurence of Crohn's disease. Gastroenterology 1995;109:404-13.

13. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB, Pasternak BS. Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine: a long-term randomized double-blind study. N Engl J Med 1980;302:981-7.

14. Silverstein MD, Loftus EV, Sandborn WJ, et al. Clinical course and costs of care for Crohn's disease: Markov model analysis of a population-based cohort. Gastroenterology 1999;117:49-57.

42

15. American Gastroenterological Association. The Burden of Gastrointestinal Illness. American Gastroenterological Association: 2001; Bethesda, MD.

16. Hay JW, Hay AR. Inflammatory bowel disease: medical cost algorithms. J Clin Gastroenterol 1992;14:318-327.

17. Hay JW, Hay AR. Inflammatory bowel disease: cost of illness. J Clin Gastroenterol 1992;14:309-317.

18. Feagan BG, Vreeland MG, Larson LR, Bala MV. Annual cost of care for Crohn's disease patients: a payer perspective. Am J Gastroenterol 2000;95:1955-60.

19. Bernstein CN, Papineau N, Zajaczkowski J, et al. Direct hospital costs for patients with inflammatory bowel disease in a Canadian tertiary care university hospital. Am J Gastroenterol 2000;95:677-83.

20. Blomqvist P, Ekbom A. Inflammatory bowel diseases: health care and costs in Sweden in 1994. Scand J Gastroenterol 1997;32:1134-9.

21. Braeggar CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S, MacDonald TT. Tumor necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992;339:89-91.

22. Breese EJ, Michie CA, Nicholls S, et al. Tumor necrosis factor-alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994;106:1455-66.

23. MacDonald TT, Hutchings P, Choy MY, Murch SH, Williams CB, Domizo P. Tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma production measured at the single level in normal in inflammed human intestine. Clin Exp Immunol 1990;81:301-5.

24. Reimund JM, Wittershein C, Dumont S. Mucosal inflammatory cytokine production by intestinal biopsies in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. J Clin Immunol 1996;16:144-50.

25. Reimund JM, Dumont S, Muller CD. Increased production of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1-beta, and interleukin-6 by morphologically normal intestinal intestinal biopsies from patients withCrohn’s disease. Gut 1996;39:684-9.

26. Barbara JA, Van Ostade X, Lopez A. Tumor necrosis factor alpha: the good, the bad and the potentially very effective. Immunol Cell Bio 1996;75:434-43.

27. Lukacs NW, Chensue SW, Strieter R, Warmington K, Kunkel SL. Inflammatory granuloma formation is mediated by TNF alpha inducible intecellular adehesion molecule-1. J Immunol 1994;152:5883-9.

28. Knight DM, Trinh H, Le J, et al. Construction and initial characterization of a mouse human anti-TNF antibody. Mol Immunol 1993;30:1443-53.

43

29. Siegel SA, Shealy DJ, Nakada MT, et al. The mouse/human chimeric monoclonal antibody cA2 neutralizes in vitro and protects transgenic mice from cachexia and TNF alpha lethality in vivo. Cytokine 1995;7:15-25.

30. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J. Chimeric anti-TNF alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functins. Cytokine 1995;7:251-9.

31. Eprenpreis ED, Kane SV, Cohen RB, Hanauer SB. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn's disease: an open-label trial. Gastroenterology 1999;117:1271-7.

32. Madsen KL, Myers K, Baker B, Witchell D, Yachimec C, Cornish A. Inhibition of TNF secretion with antsense oligonucleotide is effective in preventing colitis in the IL-10 -/- mouse. Gastroenterology 2001;120:A688 [Abstract].

33. Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001;121:1088-94.

34. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn's disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001;120:1330-8.

35. Stack WA, Mann SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled trial of CDP571 antibody to tumour necrosis factor-alpha in Crohn's disease. Lancet 1997;349:521-4.

36. Vasiliauskas EA, Kam LY, Abreu-Martin MT, et al. An open-label pilot study of low dose thalidomide in chronically active steroid-dependent Crohn's disease. Gastroenterology 1999;117:1278-87.

37. Sales D. Office administration of infliximab (Remicade) for Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999;94:2734 [Abstract].

38. Valdez R, Peltier M, McCabe RP. Safe home care administration of infliximab. Gastroenterology 2001;120:A620 [Abstract].

39. Fedorak RN. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guidelines: the use of infliximab in Crohn's disease. Can J Gastroenterol 2001;15:367-70.

40. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, et al Improving the quality of reports of meta-analyses of randomized controlled trials: the QUOROM statement. Lancet 1999;354:1896-900.

41. D'Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European multicenter trial. Gastroenterology 1999;116:1029-34.

42. Onken JE, Sands B, and Hogezand R. Consistent treatment benefit with infliximab in patients with fistulizing Crohn's disease. Gastroenterology 1999;116:A788 [Abstract].

44

43. Hanauer SB, Lichtenstein GR, Columbel JF, Mayer L, Schreiber S, Rachmilewicz D. Maintenance infliximab (Remicade) is safe, effective and steroid-sparing in Crohn's disease: Preliminary results from the ACCENT 1 trial. Gastroenterology 2001;120:A21 [Abstract].

44. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1996;340:1398-405.

45. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999;117:761-9.

46. Targan SR, Hanauer SB, Van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997;337:1029-35.

47. Moher D, Pham B, Jones A, et al. Does quality of reports of randomized trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet 1998;352:609-13.

48. Andus T, Herfarth H, Obermeier F, et al. Improvement of arthritis/arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective open-label multi-center trial in refractory Crohn's disease. Gastroenterology 2001;120:A621 [Abstract].

49. Andus T, Herfarth H, Obermeier F, et al. Prediction of response to treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective open-label multicenter trial in refractory Crohn's disease. Gastroenterology 2001;120:A621 [Abstract].

50. Cohen RD. Infliximab in Crohn's disease: first anniversary clinical expereince. Am J Gastroenterol 2000;95:3469-77.

51. De Vos M., D'Haens G, Van Gossum A, et al. Clinical response to infliximab is associated with a substantial increase in quality of life. Gastroenterology 2001;118:A1338 [Abstract].

52. Farrell RJ, Shah SA, Lodhavia PJ, et al. Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3490-7.

53. Fefferman DS, Lodhavia PJ, Reinart S, et al. Smoking, age, duration of disease, gender and other clinical factors do not predict response to infliximab in Crohn's disease patients. Gastroenterology 2001;120:A619 [Abstract].

54. Louis EJ, Vermeire S, Rutgeerts P, et al. Are systemic inflammatory markers useful in the prediction of response to infliximab in Crohn's disease? Gastroenterology 2001;120:A622 [Abstract].

55. Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Infliximab for Crohn's disease in clinical practice at the Mayo clinic: the first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001;96:722-9.

45

56. Shah, S, Feffermin, DS, Farrell, RJ, et al. Efficacy and safety of infliximab in 221 Crohn's disease patients. Am J Gastroenterol 2000;95:2640 [Abstract].

57. Van Hogezand RA, Russel MG, Naber A, et al. Efficacy and safety of infliximab treatment for refractory and fistulizing Crohn's disease in a Dutch expanded access program. Gastroenterology 2001;120:A588 [Abstract].

58. Vermeire S, Louis E, Carbonez A, Van Assche G, Noman M, Belaiche J. Logisitic regression of clinical parameters influencing response to infliximab. Gastroenterology 2001;120:A620 [Abstract].

59. Vermeire S, Norman M, Van Assche G, et al. Infliximab (Remicade) treatment in Crohn's disease and antinuclear antibody formation. Gastroenterology 2001;120:A69 [Abstract].

60. Centocor Inc. Clinical Investigators' Brochure. March 22, 2000.

61. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F. Development of a Crohn's disease activity index. Gastroenterology 1976;70:439-44.

62. Irvine EJ. Usual therapy improves improves perianal Crohn's disease as measured by a new disease activity index. J Clin Gastroenterol 1995;20:27-32.

63. Mary JR, Modigliani R for the Groupe d'Etudes Therapeutics des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn's disease: a prospective multi-centre study. Gut 1989;30:983-9.

64. Noman M, Baert F, D'Haens G, et al. HACA formation after infliximab (Remicade) treatment in Crohn's disease is clearly associated with infusion reactions. Gastroenterology 2001;120:A621 [Abstract].

65. Farrell RJ, Alsahli M, Falchuk KR, Peppercorn MA, Michetti P. Human anti-chimeric antibody levels correlate with lack of response and infusion reactions following infliximab therapy. Gastroenterology 2001;120:A69 [Abstract].

66. Harriman G. Letter to Investigators. Centocor Inc.: Malvern PA; 1998.

67. Lewis JD, Bilker WB, Brensinger C, et al. Inflammatory bowel disease is not associated with an increased risk of lymphoma. Gastroenterology 2001;121:1080-7.

68. Bernstein CN, Blanchard JF, Kliewer E, Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Cancer 2001;91:843-62.

69. Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO, Cohen RB, Cominelli F. The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn's disease. Gastroenterology 1999;117:1433-7.

70. Baker D. Centocor Inc.: Malvern PA; 2001.

46

71. Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344:99-100.

72. Toy LS, Scherl EJ, Kornbluth A, Marion JF, et al. Complete bowel obstruction following initial response to infliximab therapy for Crohn's disease: a series of a newly described complication. Gastroenterology 2000;118:A569 [Abstract].

73. Vasilopoulos S, Kugathasan S, Saeian K, et al. Intestinal strictures complicating initially successful infliximab treatment for luminal Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2001;95:2503. [Abstract].

74. Mascheretti SM, Hampe J, Sfikas N, et al. Pharmacogenetic association between the TNF receptor 2 genotype and response to infliximab treatment in Crohn's disease. Gastroenterology 2001;120:A68 [Abstract].

75. Best WR, Becktel JM, Singleton JW. Rederived values of the eight coefficients of the Crohn's disease activity index. Gastroenterology 1979;77:843-6.

76. Schreiber S, Fedorak RN, Nielson ON, et al. Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn's disease. Gastroenterology 2000;119:1461-72.

77. Guyatt G, Mitchell A, Irvine EJ, et al. A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1989;96:804-10.

78. Irvine EJ, Feagan B, Wong C. Does self-administration of a quality of life instrument change the results? J Clin Epidemiol 1996;49:1177-85.

79. Arseneau KO, Cohn SM, Cominelli F, Connors AF. Cost-utility of initial medical management for Crohn's disease perianal fistulae. Gastroenterology 2001;120:1640-56.

80. Patterson D, Kozarek R, Gelfand M, Brandabur J, Schembre D, Moran D. Infliximab: outcomes and costs in refractory Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999;94:___ [Abstract].

81. Rubenstein JH, Chong RY, Cohen RD. Infliximab deceases resource utilization in patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000;95:2499 [Abstract].

82. Rutgeerts P, Noman M, Moeremans K, et al. Analysis of the direct cost generated by infliximab (Remicade) to normalize quality of life in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2001;120:A619 [Abstract].

83. Wong JB, Loftus EV, Sandborn WJ, et al. Estimating the cost-effectiveness of infliximab for Crohn's disease. Gastroenterology 1999;116:A104 [Abstract].

84. Schering Canada. Economic analysis of infliximab (Remicade) in Crohn's disease. 2001.

85. Gregor JC, MacDonald JWD, Klar N, et al. An evaluation of utility measurement in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 1997;3:265-76.

47

86. Critchfield GC, Willard KE, Connelly DP. Probabilistic sensitivity analysis methods for general decision models. Computers and Biomedical Research 1986;19:254-65.

87. Doubilet P, Begg CB, Weinstein MC, Braun P, McNeil BJ. Probabilistic sensitivity analysis methods using Monte Carlo simulation: a practical approach. Med Decis Making 1985;5:157-77.

88. Pratt JW, Raiffa H, Schlaifer R. Introduction to statistical decision theory. Cambridge: MIT Press, 1995.

89. Zinsemeister A. Personal Communication, February 2001.

48

Annexe A : Stratégie de recherche documentaire – efficacité clinique

BASES DE DONNÉES

LIMITES MOTS CLÉS

MEDLINE® HealthSTAR®

De 1990 à janv. 2001 W1

1. Crohn’s disease! 2. Crohn’s disease/mp 3. infliximab?/tw OR Remicade?/tw OR anti(w)TNF(w)alpha(w)

monoclonal(w)antibody?/tw,sh 4. CDP571?/tw 5. dt=clinical trial OR dt=clinical trial, phase iii OR clinical trial, phase iv

OR dt=meta-analysis OR dt=controlled clinical trial OR dt= randomized controlled trial OR dt=multicenter study

6. clinical trials! OR comparative study/de OR double-blind method/de OR random allocation/de

7. random?/sh,tw OR controlled(w)trial?/sh,tw OR double(w)blind/sh,tw OR meta(w)analy?/sh,tw OR research(w)overview?/sh,tw OR methodologic(w)overview?/sh,tw OR systematic(w)overview?/sh,tw

8. (1 OR 2) AND (3 OR 4) 9. Set 8/1990-2001 10. Set 9/human 11. Set 10/English

EMBASE®

De 1990 à janv. 2001 W3

12. Crohn’s disease! 13. (12) AND (3 OR 4) 14. Set 13/human 15. Set 14/1990-2001 16. Set 15/English (Certaines mentions sont les mêmes dans MEDLINE et dans EMBASE; les

doubles ont été éliminés par la suite.) CURRENT Contents® CINAHL®

De 1990 à mai 2001 W5

17. Crohn’s disease?/mp 18. 17 AND (3 OR 4) 19. set 18/human 20. set 19/1990:2001 21. set 20/English

TOXLINE 22. infliximab/pr OR Remicade/br

Pharmaceutical News Drug Info Pharmaceutical & Health Care Industry News PharmaProjects Pharmaceutical News Index

23. infliximab/mp OR Remicade/mp 24. Crohn’s disease/mp 25. 23 AND 24 26. set 25/English

Doubles éliminés : 26 = 228 sources de référence Nombre total de mentions = 228

49

Annexe B : Échelle Jadad d’évaluation de la qualité des essais cliniques47

Critères

1. L’étude est-elle décrite comme étant à répartition aléatoire ?

2. L’étude est-elle décrite comme étant à double insu ?

3. Y a-t-il une description des retraits et des abandons ?

Cotation

•

• −

−

• −

−

Attribuer un point à chaque réponse « oui ».

Attribuer un autre point si : (A), la méthode de production de la séquence de la répartition aléatoire est décrite et est appropriée. (B), le mécanisme de double insu est décrit et est approprié.

Soustraire un point si : (A), la méthode de production de la séquence de répartition aléatoire est décrite mais est inappropriée. (B), le mécanisme de double insu est décrit mais est inapproprié.

SCORE MAXIMAL = 5

50

Annexe C : Ordinogramme de Quorom (efficacité clinique – recherche documentaire)40

E(pl

Ess

md

l’in

Mentions supposément pertinentes relevées et triées (n=208)

Relevé des mentions distinctes (n=228)

Articles écartés (exposés de synthèse, lettres, lignes directrices)

(n=151)

Mentions rejetées (pas sur infliximab, pas sur la maladie de Crohn, sur un sous-groupe particulier de la population, pas

un essai sur l’efficacité) (n=20)

Récupération du texte intégral des entions admissibles sur de nouvelles onnées cliniques sur l’utilisation de fliximab chez des adultes atteints de

la maladie de Crohn (n=57)

ssais cliniques distinct comparatifs acebo) et à répartition aléatoire (n=4)

ais cliniques comparatifs (placebo) et à répartition aléatoire (n=6)

Examen d’événements cibles secondaires d’autres essais cliniques

(n=2)

Séries de cas sans répartition aléatoire et études de cohortes (n=51; n=13

comportant au moins 100 personnes)

51

Annexe D : Études recensées qui ne font pas l’objet de l’examen de l’efficacité clinique

Arseneau K, Cross M, Bickston S, McCone J, Valle E, Corminelli F. Preliminary clinical experience with infliximab in the treatment of refractory and fistulizing Crohn’s disease, Gastroenterology 2000;118:A565 [Abstract].

Cohen RD. Efficacy and safety or repeated infliximab infusions for Crohn’s disease: 1 year clinical experience. Inflamm Bowel Dis 2001;7 Suppl:S17-S22.

Cornillie F, Shealy D, D’Haens G, et al. Infliximab induces potent anti-inflammatory and local immunomodulatory activity but no systemic immune suppression in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:463-73.

Garnett WR, Yunker N. Treatment of Crohn’s disease with infliximab. Am J Health Syst Pharm 2001;58:307-16.

Geyer AS, Anhalt GJ, Nousari HC. Effectiveness of infliximab in the treatment of refactory perineal cutaneous Crohn’s disease. Arch Dermatol 2000;136:459-60.

Heller T, James SP, Drachenberg C, Hernandez C, Darwin PE. Treatment of severe esophageal Crohn’s disease with infliximab. Inflamm Bowel Dis 1999;5:279-82.

Kornbluth A. Infliximab approved for use in Crohn’s disease: A report on the FDA GU clinical Advisory Committee conference. Inflamm Bowel Dis 1998;4:328-9.

Korzenik JR. Massive lower gastrointestinal hemorrhage in Crohn’s disease. Curr Treat Options Gastroenterol 2000;3:211-6.

Lichtiger S. Healing of perianal fistulae by local injection of antibody to TNF. Gastroenterology 2001;120:A621 [Abstract]

Menghini VV, Arora As. Infliximab-associated reversible cholestatic liver disease. Mayo Clin Proc 2001;76:84-6.

Nikolaus S, Raedler A, Kuhbacker T, Sfikas N, Folsch UR, Schreiber S. Mechanisms in failure of infliximab for Crohn’s disease. Lancet 2000;356:1475-9.

Nunez MO, Ripoll NC, Carneros MJ, Gonzalez LV, Gregorio MH. Reactivation tuberculosis in a patient with anti-TNF alpha treatment. Am J Gastroenterol 2001;96:1665-6.

Parsi M, Achkar J, Lashner B. Infliximab is more efficacious for treatment of enteroctaneous fistulas compared to rectovaginal fistulas in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:A622 [Abstract].

Puchner TC, Kugathasen, S, KellyKJ, Binion DG. Successful desensitization and therapeutic use of infliximab in adult and pediatric Crohn’s disease patients with prior anaphylactic reaction. Inflamm Bowel Dis 2001;7:34-7.

52

Rasul I, Wilson S, Cohen Z. Infliximab therapy for crohn’s disease fistulae: discordance between perineal ultrasound findings and clinical response. Gastroenterology 2001;120:A619 [Abstract].

Ricart E, Panncione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Successful management of Crohn’s disease of the ileo-anal pouch with infliximab. Gastroenterology 1999;117:429-32

Schaible TF. Long-term safety of infliximab. Can J Gastroenterol 2000;14 Suppl C:29C-32C.

Soykan I, Ertan C, Ozden A. Severe anaphylactic reaction to infliximab: Report of a case. Am J Gastroenterol 2000;95:2395-6.

Stein RB, Hanauer SB. Comparative tolerability of treatments for inflammatory bowel disease. Drug Safety 2000;23:429-48.

Tayler KD, Plevy SE, Yang H, Landers CJ, Barry MJ, Rotter JI, Targan SR. ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical responses to anti-TNF antibody treatment in Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:1347-55.

Toy L, Marion J, Scherl E. Infliximab therapy for Crohn’s disease fistulae: Number of infusions required for response and time to relapse. Gastroenterology 2000;118:A569 [Abstract].

Toy L, Marion JF, Scherl EJ, Chapman MI, Present DH et al. Short term infliximab toxicity in Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;118:A2973 [Abstract].

Van Assche G, Vanbeckevoort D, Bielen D. MRI imaging of the effects of infliximab in perianal fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:A68 [Abstract].

Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, De Keyser F, Mielants H, Veys EM. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59:428-33.

Van den Bosch F, Kruithof E, De Vos M, De Keyser F, Mielants H. Crohn’s disease associated with spondyloarthropathy: effect of TNF-alpha blockade with infliximab of articular symptoms. Lancet 2000;356:1821-2.

Van Dulleman HM, van Deventer SJ, Hommes DW, Bijl HA, Jansen J, Tytgat GN. Treatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995;109:129-35.

Van Dulleman HM, de Jong E, Slors F, Tytgat GN, van Deventer SJ. Treatment of therapy-resistant perianal metastatic Crohn’s disease after proctectomy using anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody cA2: report of two cases. Dis Colon Rectum. 1998;41:98-102.

53

Annexe E : Indice d’activité de la maladie de Crohn61,75

1. Nombre de selles molles ou liquides en une semaine : _____ (Multiplier par 2) = _____

2. La somme de sept cotes quotidiennes de douleur abdominale : (0=aucune; 1=douleur légère; 2=douleur modérée; 3=douleur grave)

_____ (Multiplier par 5) = _____

3. La somme de sept cotes quotidiennes de bien-être général : (0=bien; 1=légèrement inférieur à la normale; 2=passable; 3=médiocre; 4=très mauvais)

_____ (Multiplier par 7) = _____

4. Symptômes ou signes présumément en rapport avec la maladie de Crohn (Attribuer un point à chacun des signes suivants : arthrite ou arthralgie; iritis ou uvéite; érythème noueux ou pyoderma gangrenosum ou stomatite aphteuse; fistule anale ou fistule ou abcès périrectal; autre fistule; état fébrile au cours de la semaine passée)

_____ (Multiplier par 20) = _____

5. Prise de lopéramide ou d’opiacés contre la diarrhée (0=non; 1=oui)

_____ (Multiplier par 30) = _____

6. Masse abdominale (0=aucune; 0,4=douteuse; 1=présente)

_____ (Multiplier par 10) = _____

7. Un homme : 47 moins la valeur de l’hématocrite Une femme : 42 moins la valeur de l’hématocrite

_____ (Multiplier par 1) = _____

SCORE TOTAL : = _____

54

Annexe F : Stratégie de recherche documentaire supplémentaire – analyse économique

BASES DE DONNÉES

LIMITES MOTS CLÉS

MEDLINE® HealthSTAR®

De 1990 à janvier 2001 W5

(1 OR 2) AND (3 OR 4) economics! economic?/tw,sh,ti OR cost?/ti,ab OR cost(w)effectiveness(analysis)/tw,sh OR economic(w)analysis/tw,sh OR cost(w)utility(w)analysis/tw,sh (1 OR 2 OR 3 OR 4) AND (28 or 29) set /1990:2001

EMBASE® De 1990 à février 2001 W4

(11 or 3 or 4) AND economic aspect!

Clinical Search De 1990 à 2001

Conformément à la recherche documentaire antérieure

Élimination des doubles : 31 OU 32 = 6 sources de référence

Cochrane Library Exécutée le 15 février 2001

Crohn’s disease*:me infliximab*me: OR Remicade OR anti TNF alpha OR anti-TNF alpha monoclonal antibody 1and 2 3 and 1990:2001 = 10 mentions Base de données d’études méthodiques de Cochrane = 0 Base de données d’examens de l’efficacité pratique. Résumés d’études méthodiques de qualité confirmée = 0 Examens/protocoles de Cochrane énumérés par le Collaborative Review Group = 0 Registre des essais de Cochrane. Mentions = 9 Base de données d’évaluation de technologies de la santé. Résumés de l’INAHTA et d’autres organisations de la santé = 1 Base de données d’évaluation économique NHS. Résumés d’évaluation économique de technologies de la santé = 0

Données inédites Manuel du chercheur clinicien (Centocor)

Reçues en janvier 2001 Analyse pharmacoéconomique

NOMBRE TOTAL DE SOURCES DE RÉFÉRENCE : 10

DOUBLES ÉLIMINÉS : 9

55

Annexe G : Ordinogramme de Quorom (recherche documentaire axée sur les évaluations économiques)40

Mentions repérées par la recherche documentaire sur l’efficacité clinique

(n=5)

Mentions repérées par la recherche documentaire axée sur les évaluations

économiques (n=0, total n=5)

Mentions rejetées (n=0)

Mentions indiquées par l’industrie (n=4, total n=9)

56

Modèles économiques (n=6)

Rapports descriptifs sur l’utilisation des ressources et les coûts (n=3)

Mentions admissibles dont le texte a été récupéré (n=9)

Annexe H : Calcul des taux de transition à partir des données sur la cohorte du comté d’Olmsted

Les probabilités de transition en l’absence d’effet thérapeutique de l’infliximab sont produites par l’analyse secondaire des données brutes sur la transition provenant d’une étude d’observation prospective d’une cohorte définie de personnes souffrant de la MC. Silverstein et collab. ont également utilisé ces données pour calculer les probabilités de transition aux huit semaines dans leur modèle de Markov de la MC14. Nous avons obtenu de l’un des auteurs principaux89 l’autorisation d’analyser de nouveau ces données brutes pour deux motifs. D’abord, l’état de santé « décès » a été supprimé étant donné que l’horizon analytique de la modélisation sur l’infliximab est d’un an et qu’aucune augmentation de la mortalité n’a été imputée à l’infliximab. Enfin, nous prévoyions une analyse de sensibilité probabiliste, ce qui nécessite l’estimation de l’incertitude estimative de chacune des probabilités de transition. L’analyse originale n’offre pas ces renseignements. Les données de Silverstein proviennent d’une cohorte de 174 résidants du comté d’Olmsted (Minnesota), atteints de la MC, observés de 1970 à 1993 inclusivement, la durée moyenne du suivi étant de 7,3 ans. Les données répartissent les patients dans l’un des neuf états de santé à un moment particulier : avant l’étude; en rémission; maladie légère; réfractaire au médicament; réponse au médicament; dépendance au médicament; chirurgie; rémission post-chirurgicale et décès. Chacune des transitions entre les états de santé est inscrite dans un dossier distinct renfermant le numéro d’identification du patient, l’état de santé antérieur, l’état de santé actuel, l’état de santé suivant et la période entre les transitions (état de santé actuel à état de santé suivant). Des probabilités agrégatives au regard de chaque transition ont été estimées en effectuant une analyse de survie de toutes les données apparentées selon la procédure LIFEREG dans SAS 6.12, en supposant une distribution exponentielle. La méthode LIFEREG repose à la fois sur la « période à l’étude » et l’état de la censure exercée sur les observations. La « période à l’étude » correspond au délai entre les transitions dans l’ensemble de données. Une observation est jugée censurée si la transition se produit vers un état de santé autre que celui faisant l’objet de l’analyse. Par exemple, dans l’analyse de la transition de l’état de maladie légère à l’état de rémission, les analyses de survie tiendront compte non seulement des dossiers contenant des données sur la transition de l’état de maladie légère à l’état de rémission, mais également des dossiers contenant des renseignements sur la transition de l’état de maladie légère à d’autres états de santé, jusqu’au moment de la transition. La procédure LIFEREG estime un taux de risque exponentiel quotidien applicable à la transition d’un état de santé à un autre, accompagné de l’erreur-type propre à ce taux de risque. Cette méthode est semblable à celle utilisée par Silverstein et collab. dans leur analyse, et elle suppose un risque constant au fil du temps. Le taux de risque peut être converti en une probabilité de transition cumulative en ce qui a trait à n’importe quelle période à l’aide de l’équation suivante, où « t » est la durée de la période en jours et « risque » constitue le taux de risque quotidien : *P(t) = exp(-risque*(t))

57

Plusieurs modifications ont été apportées aux schémas de transition obtenus :

Pour faire en sorte que la somme de toutes les probabilités de transition issues d’un même état de santé corresponde à un, la probabilité de demeurer dans l’état de santé a été établie comme étant égale à la probabilité produite par l’analyse de survie et les autres probabilités ont été repondérées en proportion fixe pour correspondre au complément de cette probabilité.

•

•

•

•

•

Les transitions vers l’état de santé de rémission chirurgicale ne se font qu’en provenance des états chirurgie et rémission chirurgicale.

Les transitions en provenance de l’état de rémission chirurgicale ne sont possibles que vers les états de rémission chirurgicale et réfractaire au médicament. L’état de santé « décès » a été éliminé.

Les transitions en provenance des états de rémission et de réponse au médicament ont été considérées de façon distincte et estimées à partir des probabilités constatées dans le groupe du placebo de l’essai de Rutgeerts45, plutôt que d’utiliser les données sur la cohorte de Silverstein (voir l’annexe I). Cette mesure a été prise pour calibrer le schéma, de sorte que la cohorte du modèle s’apparenterait aux patients jugés admissibles au traitement par l’infliximab dans les essais cliniques quant au taux de rechute de la maladie traitée de la façon usuelle.

De même, les probabilités de transition de l’état réfractaire au médicament vers les états de rémission et de réponse au médicament ont été estimées en fonction des probabilités observées dans le groupe du placebo de l’essai de Targan46 (voir l’annexe I). Les probabilités de transition en provenance de l’état réfractaire au médicament vers d’autres états de santé ont été calculées par l’analyse des données de Silverstein et repondérées en proportion fixe de sorte que leur somme corresponde à un.

Le modèle incorpore les probabilités de transition aux huit semaines suivantes :

État suivant

État actuel Rémission Maladie légère

Réponse au médicament

Dépendance au

médicament

Réfractaire au

médicament Chirurgie Rémission

chirurgicale

Rémission 0,7963a 0,0000 0,0000 0,0000 0,2150a 0,0000 0,0000

Maladie légère 0,0618 0,8985 0,0130 0,0064 0,0118 0,0085 0,0000 Réponse au médicament 0,0000 0,0000 0,7963a 0,0000 0,2150a 0,000 0,0000

Dépendance au médicament 0,0524 0,0326 0,0021 0,8902 0,0062 0,0165 0,0000

Réfractaire au médicament 0,0540b 0,0490 0,0270b 0,0230 0,7722 0,0956 0,0000

Chirurgie 0,0000 0,0778 0,0142 0,0422 0,0329 0,3821 0,4508 Rémission chirurgicale 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,9761

58

Concernant le premier cycle, le modèle tient compte des probabilités de transition suivantes dans les 12 semaines :

État suivant

État actuel Rémission Maladie légère

Réponse au médicament

Dépendance au

médicament

Réfractaire au

médicament Chirurgie Rémission

chirurgicale

Réfractaire au médicament 0,0800a 0,0696 0,0400b 0,0327 0,6786 0,1338 0,0000

aEstimée à partir des données du groupe du placebo de l’étude de Rutgeerts45. bEstimée à partir des données du groupe du placebo de l’étude de Targan46.

59

Annexe I : Calcul des taux de transition à partir des essais cliniques sur l’infliximab

Certaines probabilités de transition dans la stratégie du traitement habituel et dans les stratégies faisant intervenir l’infliximab ont été calculées à partir des taux d’événements observés dans les essais cliniques plutôt qu’à partir des données sur la cohorte de patients de Silverstein. Les probabilités de transition dans les 12 semaines en provenance de l’état réfractaire au médicament du premier cycle ont été calculées d’après les données de l’essai clinique sur le traitement aigu de Targan, qui rapporte que les taux de réponse clinique et de rémission clinique à la semaine 12 sont respectivement de 12 % et de 8 % dans le groupe du placebo, et de 41 % et de 24 % dans les groupes de l’infliximab (toutes doses confondues)46. Par conséquent, la proportion des personnes manifestant une réponse clinique mais pas de rémission clinique est respectivement de 4 % dans le groupe du placebo (12 % moins 8 %) et de 17 % chez les personnes traitées par l’infliximab (41 % moins 24 %). Les probabilités de transition dans les huit semaines en provenance de l’état réfractaire au médicament quant aux cycles subséquents ont alors été estimées comme suit : p8sem = 1-((1-p12sem)8/12)

Les probabilités de transition dans les huit semaines des états de rémission et de réponse au médicament ont été calculées à partir des données de l’essai clinique de Rutgeerts sur le traitement d’entretien, dans lequel les personnes qui manifestent une réponse clinique pendant la phase de traitement aigu sont réparties de façon aléatoire dans deux groupes, soit celui de l’infliximab et celui du placebo administré aux huit semaines pendant une période supplémentaire de 32 semaines45. Le compte rendu indique notamment la proportion des personnes manifestant une réponse clinique et des personnes bénéficiant d’une rémission clinique à chaque période déterminée, parmi les personnes manifestant une réponse clinique au moment de référence. Malheureusement, le compte rendu publié ne mentionne pas les taux de rémission conditionnelle (c.-à-d., la probabilité de demeurer dans l’état de rémission lorsque la personne est en rémission pendant le cycle en cours), et ni les chercheurs ni le parrain de l’essai clinique n’ont pu transmettre d’autres renseignements à ce sujet. Donc, nous avons présumé que les probabilités conditionnelles de demeurer dans l’état de rémission clinique (c.-à-d., la transition de rémission à rémission) ou dans l’état de réponse clinique sans bénéficier d’une rémission complète (c.-à-d., la transition de réponse au médicament à réponse au médicament) équivalent toutes deux à la probabilité conditionnelle constatée de demeurer dans l’état de réponse clinique ou dans l’état de rémission (figure 3 dans le compte rendu de Rutgeerts et collab.45). Bien que cette méthode fasse en sorte que les probabilités des états de réponse clinique et de rémission sont calibrées en fonction de celles observées dans l’essai clinique, elle élimine les transitions entre les états de santé de rémission et de réponse au médicament. Groupe du placebo : Proportion de personnes manifestant une réponse clinique à la semaine 0 = 0,920 Proportion de personnes manifestant une réponse clinique à la semaine 32 = 0,370 Proportion de personnes manifestant une réponse clinique au moment de référence qui demeurent dans cet état de santé à la semaine 32 = 0,370/0,920 = 0,402 Probabilité de huit semaines de demeurer dans l’état de réponse clinique = 0,4028/32 = 0,796

60

Groupe de l’infliximab : Proportion de personnes manifestant une réponse clinique à la semaine 0 = 0,870 Proportion de personnes manifestant une réponse clinique à la semaine 32 = 0,670 Proportion de personnes manifestant une réponse clinique au moment de référence qui demeurent dans cet état de santé à la semaine 32 = 0,670/0,870 = 0,770 Probabilité de huit semaines de demeurer dans l’état de réponse clinique = 0,7708/32 = 0,937

61

Annexe J : Indices d’utilité des états de santé présumés

État de santé modélisé (se reporter au texte) État de santé évalué85

Indice d’utilité selon le pari standard (IC de 95 %)

Rémission Maladie légèrea 0,82 (0,80 à 0,85) Rémission due à l’infliximab Maladie légèrea 0,82 (0,80 à 0,85) Rémission chirurgicale Maladie légèrea 0,82 (0,80 à 0,85) Maladie légère Maladie légèrea 0,82 (0,80 à 0,85) Réponse au médicament Maladie modéréeb 0,73 (0,71 à 0,77) Réponse à l’infliximab Maladie modéréeb 0,73 (0,71 à 0,77) Dépendance au médicament Maladie modéréeb 0,73 (0,71 à 0,77) Réfractaire au médicament Maladie gravec 0,54 (0,50 à 0,59) Réfractaire au médicament –BCD Maladie gravec 0,54 (0,50 à 0,59)

Réfractaire au médicament – A Maladie gravec 0,54 (0,50 à 0,59) Chirurgie Maladie gravec 0,54 (0,50 à 0,59) a Maladie légère : Quatre selles par jour ou moins, douleur abdominale occasionnelle, apte à travailler ou à fréquenter

l’école en ne s’absentant qu’à l’occasion, fatigue légère ou perturbation du sommeil. b Maladie modérée : De cinq à huit selles par jour, une douleur abdominale tolérable en rapport avec les selles, présence

de sang à l’occasion, fatigué la plupart du temps, exacerbé par moment, préoccupé par les effets indésirables des médicaments, apte à travailler ou à fréquenter l’école mais absentéisme pour cause de la maladie.

c Maladie grave : Plus de huit selles par jour, douleur abdominale fréquente et intense, selles sanguinolentes fréquentes, état de fatigue, difficulté à dormir, déprimé et exacerbé, inquiet à la perspective de la chirurgie ou des effets indésirables des médicaments, inapte à travailler, à fréquenter l’école ou à participer à des activités sociales.

62

Annexe K : Ventilation du coût de la perfusion d’infliximab

Élément Coût total ($CAN) Infliximab (4 flacons de 100 mg @ 1 150 $/flacon) 4 600

Marge bénéficiaire (10 % du coût du médicament) 460

Honoraires de pharmacien (moins la quote-part de l’assuré) 4,11

Total partiel 5 064,11

Services de supervision infirmière (2,5 h @ 26,50 $/h) 79,50

Évaluation partielle d’un gastroentérologue 24,40

250 mL solution saline 1,02

Système de perfusion IV Alaris 3,32

Système auxiliaire de perfusion IV Alaris 1,69

Filtre 0,22 micron 2,27

Dispositif de verrouillage de la seringue 0,68

Tubulure de 20 pouces 0,95

Papillon de 1 pouce no 22 0,96

Tegaderm 0,16

Tampon d’alcool 0,01

Tampon de chlorhexidine 0,05

Gaz de 2 po x 2 po 0,03

Total partiel 227,60

Radiographie pulmonaire (à la première perfusion seulement) 46,70

Total 5 338,41

63

Annexe L : Schéma des consultations médicales

Médecin de famille Gastroentérologue Chirurgien général aux 8

semaines par an aux 8 semaines par an aux 8

semaines par an

Rémission 0,00 0,00 0,15 1,00 0,00 0,00 Maladie légère 0,15 1,00 0,31 2,00 0,00 0,00 Réponse au médicament 1,00 6,19 2,00 12,38 0,00 0,00

Dépendance au médicament 0,15 1,00 0,62 4,00 0,00 0,00

Réfractaire au médicament 1,00 6,19 2,00 12,38 0,15 1,00

Chirurgie 1,00 6,19 1,00 6,19 0,23 1,50 Rémission chirurgicale 1,00 6,19 0,50 3,10 1,00 6,19

64

65

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0.

Annexe N : Paramètres de la distribution de Monte Carlo

(A) Paramètres de la distribution bêta des indices d’utilité des états de santé État de santé Alpha Bêta Maladie légère (rémission, rémission chirurgicale ou induite par l’infliximab, maladie légère) 743,93 163,30

Maladie modérée (réponse au médicament/infliximab, dépendance au médicament) 614,16 227,15

Maladie grave (réfractaire au médicament, chirurgie) 254,47 216,77 (B) Paramètres de la distribution normale des coûts des services hospitaliers

Type Moyenne Erreur-type Admission chirurgicale 10586,47 2117,294 Admission médicale 3871,68 774,336

(C) Paramètres de la distribution bêta des probabilités de transition sous l’effet thérapeutique de l’infliximab

État d’origine État de destination

Durée (semaines) Alpha Bêta

Réfractaire au médicament Rémission 12* 20 63

Réfractaire au médicament

Réponse au médicament 12* 14 69

Rémission Rémission 8 34,66 2,34

Réponse au médicament Réponse au médicament 8 34,665 2,34

*Les paramètres de probabilité de transition dans les 8 semaines sont calculés à partir des paramètres de 12 semaines.

66

(D) Paramètres de la distribution bêta des probabilités de transition hors de l’effet thérapeutique de l’infliximab

État d’origine État de destination Durée (semaines) Alpha Bêta

Réfractaire au médicament Rémission 12* 2 23 Réfractaire au médicament Réponse au médicament 12* 1 24 Réfractaire au médicament Maladie légère 12 21,13 253,75 Réfractaire au médicament Dépendance au médicament 12 12,41 329,97 Réfractaire au médicament Réfractaire au médicament 12 116,59 55,22 Réfractaire au médicament Rémission 12 2 23 Réfractaire au médicament Réponse au médicament 12 1 24 Réfractaire au médicament Maladie légère 8 21,37 390,03 Réfractaire au médicament Dépendance au médicament 8 12,50 501,39 Réfractaire au médicament Réfractaire au médicament 8 179,40 52,91 Rémission Rémission 8 28,67 7,33 Réponse au médicament Réponse au médicament 8 28,67 7,33 Maladie légère Rémission 8 4251,06 3485,50 Maladie légère Réponse au médicament 8 253,58 309,41 Maladie légère Maladie légère 8 57,42 4207,36 Maladie légère Dépendance au médicament 8 29,25 4770,83 Maladie légère Réfractaire au médicament 8 19,28 4270,99 Maladie légère Chirurgie 8 50,52 4515,37 Dépendance au médicament Rémission 8 37,07 655,86 Dépendance au médicament Réponse au médicament 8 25,27 734,24 Dépendance au médicament Maladie légère 8 5,20 2453,93 Dépendance au médicament Dépendance au médicament 8 352,90 43,53 Dépendance au médicament Réfractaire au médicament 8 8,33 1309,41 Dépendance au médicament Chirurgie 8 15,24 893,36 Chirurgie Réponse au médicament 8 25,90 256,44 Chirurgie Maladie légère 8 8,27 483,26 Chirurgie Dépendance au médicament 8 16,30 311,87 Chirurgie Réfractaire au médicament 8 13,74 340,13 Chirurgie Chirurgie 8 113,71 183,86 Chirurgie Rémission chirurgicale 8 147,41 129,92

* Les paramètres de probabilité de transition dans les 8 semaines sont calculés à partir des paramètres de 12 semaines.

67

Annexe O : Résultats de la modélisation du scénario de référence

Stratégie Coût QALY RCUI Admission médicale

Admission chirurgicale

A (Traitement habituel) 9 940 $CAN 0,6281 -- 0,6573 0,4899

B (Une seule dose) 12 702 $CAN 0,6433 181 201 $CAN/QALY

0,3911 0,3640

C (Réinstitution du traitement)

13 739 $CAN 0,6455 480 111 $CAN/QALY

0,3290

D (Traitement d’entretien) 21 597 $CAN 0,6568 696 078 $CAN/QALY

0,3241 0,3349

0,3544

68

Annexe P : Analyses de sensibilité simples déterministes

(A) Taux d’admission chirurgicale par suite de la maladie rebelle au traitement médicamenteux (15 % dans le scénario de référence)

0 % 15 % 25 % 50 % 75 % 100 % Stratégie A Coût ($CAN) 5 140 9 940 13 576 17 531 19 464 20 578 QALY 0,6139 0,6281 0,6391 0,6560 0,6670 0,6741 Stratégie B Coût ($CAN) 9 113 12 702 15 589 18 839 20 557 21 592 QALY 0,6336 0,6434 0,6511 0,6631 0,6710 0,6764 Stratégie C Coût ($CAN) 10 446 13 739 16 627 19 689 21 244 22 187 QALY 0,6360 0,6455 0,6533 0,6650 0,6728 0,6779 Stratégie D Coût ($CAN) 20 126 21 597 24 465 27 033 28 307 29 075 QALY 0,6477 0,6568 0,6645 0,6758 0,6831 0,6880 RCUI ($CAN/QALY)

Stratégie A Référence Référence Référence Référence Référence Référence Stratégie B 202 585 181 201 167 550 183 903 267 061 446 885 Stratégie C 546 585 480 111 474 530 423 444 393 017 Domine Stratégie D 823 116 696 078 699 112 686 344 683 694 686 808

(B) Taux d’admission médicale par suite de la maladie rebelle au traitement médicamenteux (20 % dans le scénario de référence)

0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % Stratégie A Coût ($CAN) 7 265 9 940 12 616 15 292 17 968 20 644 QALY 0,6281 0,6281 0,6281 0,6281 0,6281 0,6281 Stratégie B Coût ($CAN) 11 110 12 702 14 294 15 886 17 479 19 071 QALY 0,6434 0,6434 0,6434 0,6434 0,6434 0,6434 Stratégie C Coût ($CAN) 12 398 13 739 15 081 16 422 17 764 19 105 QALY 0,6455 0,6455 0,6455 0,6455 0,6455 0,6455 Stratégie D Coût ($CAN) 20 278 21 597 22 917 24 237 25 557 26 876 QALY 0,6568 0,6568 0,6568 0,6568 0,6568 0,6568 RCUI ($CAN/QALY)

Stratégie A Référence Référence Référence Référence Dominée Dominée Stratégie B 252 300 181 201 110 101 39 002 Référence Référence Stratégie C 596 185 480 111 364 042 247 968 131 894 15 824 Stratégie D 698 025 696 078 694 130 692 183 690 236 688 289

69

(C) Variation du coût de l’infliximab par rapport au scénario de référence (100 % dans le scénario de référence) 0 % 25 % 50 % 75 % 100 % Stratégie A Coût ($CAN) 9 940 9 940 9 940 9 940 9 940 QALY 0,6281 0,6281 0,6281 0,6281 0,6281 Stratégie B Coût ($CAN) 7 642 8 907 10 172 11 437 12 702 QALY 0,6433 0,6433 0,6433 0,6433 0,6433 Stratégie C Coût ($CAN) 7 375 8 966 10 557 12 148 13 739 QALY 0,6455 0,6455 0,6455 0,6455 0,6455 Stratégie D Coût ($CAN) 7 395 10 946 14 496 18 047 21 597 QALY 0,6568 0,6568 0,6568 0,6568 0,6568

RCUI ($CAN/QALY) Stratégie A Dominée Dominée Référence Référence Référence Stratégie B Dominée Référence 15 190 98 186 181 201 Stratégie C Référence 27 389 178 296 329 204 480 111 Stratégie D 1 810 175 376 348 944 522 511 696 078

70

Annexe Q : Graphique de l’analyse du scénario de référence

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4000

6000

8000

10000

12000

14000

0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025 0.03 0.035

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D

A

B

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ICER=$181,201

ICER=$480,111

ICER=$696,078

Incremental Costs (C$) = Coûts incrémentaux ($CAN) Incremental Effects (QALYS) = Effets incrémentaux (QALY) ICER = RCEI Légende : A = Stratégie A (Traitement habituel) B = Stratégie B (Une seule dose) C = Stratégie C (Réinstitution du traitement) D = Stratégie D (Traitement d’entretien)

71

Annexe R : Diagramme de dispersion des simulations de Monte Carlo en vue de l’analyse de sensibilité probabiliste

Incremental costs (C$) = Coûts incrémentaux ($CAN) Incremental QALYS = QALY incrémentales Légende : A = Stratégie A (Traitement habituel) B = Stratégie B (Une seule dose) C = Stratégie C (Réinstitution du traitement) D = Stratégie D (Traitement d’entretien)

72

73

Annexe S : Courbes d’acceptabilité de l’analyse de sensibilité probabiliste

Probability most cost effective strategy = Probabilité que ce soit la stratégie la plus rentable Maximum willingness to pay (C$/QALY) = Volonté maximale de payer ($CAN/QALY) Légende : A = Stratégie A (Traitement habituel) B = Stratégie B (Une seule dose) C = Stratégie C (Réinstitution du traitement) D = Stratégie D (Traitement d’entretien)