Puscarzyk E. Aspects toxicocinétiques, toxicodynamiques et thérapeutiques

UNIVERSITE HENRI POINCARE, NANCY 1 2006

FACULTE DE MEDECINE DE NANCY N

THESE

pour obtenir le grade de

DOCTEUR EN MEDECINE

Prsente et soutenue publiquement dans le cadre du troisime cycle de Mdecine Gnrale

par

Emmanuel PUSKARCZYK

Le 7 novembre 2006

Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de lintoxication aigu lion cyanure

Examinateurs de la thse : M. H. LAMBERT Professeur Prsident M. P-E. BOLLAERT Professeur M. A. GERARD Professeur M. C. PARIS Professeur M. J. MANEL Docteur en Mdecine

Juges

UNIVERSIT HENRI POINCAR, NANCY 1UNIVERSIT HENRI POINCAR, NANCY 1

FACULT DE MDECINE DE NANCY

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Prsident de l'Universit : Professeur Jean-Pierre FINANCE Doyen de la Facult de Mdecine : Professeur Patrick NETTER

Vice-Doyen de la Facult de Mdecine : Professeur Henry COUDANE

Assesseurs : du 1er Cycle : M. le Docteur Franois ALLA du 2me Cycle : M. le Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI du 3me Cycle : M. le Professeur Marc BRAUN de la Vie Facultaire : M. le Professeur Bruno LEHEUP

DOYENS HONORAIRES

Professeur Adrien DUPREZ Professeur Jean-Bernard DUREUX Professeur Jacques ROLAND

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PROFESSEURS HONORAIRES

Jean LOCHARD Ren HERBEUVAL Gabriel FAIVRE Jean-Marie FOLIGUET Guy RAUBER Paul SADOUL Raoul SENAULT

Jacques LACOSTE Jean BEUREY Jean SOMMELET Pierre HARTEMANN Emile de LAVERGNE Augusta TREHEUX Michel MANCIAUX Paul GUILLEMIN Pierre PAYSANT

Jean-Claude BURDIN Claude CHARDOT Jean-Bernard DUREUX Jean DUHEILLE Jean-Pierre GRILLIAT Jean-Marie GILGENKRANTZ Simone GILGENKRANTZ

Pierre ALEXANDRE Robert FRISCH Michel PIERSON Jacques ROBERT Grard DEBRY Pierre TRIDON Michel WAYOFF Franois CHERRIER Oliro GUERCI

Gilbert PERCEBOIS Claude PERRIN Jean PREVOT Jean FLOQUET Alain GAUCHER Michel LAXENAIRE Michel BOULANGE Michel DUC Claude HURIET Pierre LANDES

Alain LARCAN Grard VAILLANT Daniel ANTHOINE Pierre GAUCHER Ren-Jean ROYER Hubert UFFHOLTZ Jacques LECLERE Francine NABET Jacques BORRELLY

Michel RENARD Jean-Pierre DESCHAMPS Pierre NABET Marie-Claire LAXENAIRE Adrien DUPREZ Paul VERT Philippe CANTON Bernard LEGRAS Pierre MATHIEU Jean-Marie POLU - Antoine RASPILLER Gilbert THIBAUT

Michel WEBER Grard FIEVE Daniel SCHMITT Colette VIDAILHET Alain BERTRAND Hubert GERARD Jean-Pierre NICOLAS - Francis PENIN Michel STRICKER Daniel BURNEL Michel VIDAILHET Claude BURLET

Jean-Pierre DELAGOUTTE Jean-Pierre MALLI Danile SOMMELET

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PROFESSEURS DES UNIVERSITS PRATICIENS HOSPITALIERS

(Disciplines du Conseil National des Universits)

42me Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENSE 1re sous-section : (Anatomie)

Professeur Jacques ROLAND Professeur Gilles GROSDIDIER Professeur Pierre LASCOMBES Professeur Marc BRAUN

2me sous-section : (Cytologie et histologie) Professeur Bernard FOLIGUET

3me sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques) Professeur Franois PLENAT Professeur Jean-Michel VIGNAUD

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43me Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MDICALE

1re sous-section : (Biophysique et mdecine nuclaire) Professeur Gilles KARCHER Professeur Pierre-Yves MARIE Professeur Pierre OLIVIER

2me sous-section : (Radiologie et imagerie mdicale) Professeur Luc PICARD Professeur Denis REGENT Professeur Michel CLAUDON

Professeur Serge BRACARD Professeur Alain BLUM Professeur Jacques FELBLINGER Professeur Ren ANXIONNAT

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44me Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION 1re sous-section : (Biochimie et biologie molculaire)

Professeur Jean-Louis GUANT Professeur Jean-Luc OLIVIER 2me sous-section : (Physiologie)

Professeur Jean-Pierre CRANCE Professeur Franois MARCHAL Professeur Philippe HAOUZI

4me sous-section : (Nutrition) Professeur Olivier ZIEGLER

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45me Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGINE

1re sous-section : (Bactriologie virologie ; hygine hospitalire) Professeur Alain LOZNIEWSKI

2me sous-section : (Parasitologie et mycologie) Professeur Bernard FORTIER

3me sous-section : (Maladies infectieuses ; maladies tropicales) Professeur Thierry MAY Professeur Christian RABAUD

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46me Section : SANT PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIT

1re sous-section : (pidmiologie, conomie de la sant et prvention) Professeur Philippe HARTEMANN Professeur Serge BRIANON

Professeur Francis GUILLEMIN Professeur Denis ZMIROU-NAVIER 2me sous-section : (Mdecine et sant au travail)

Professeur Guy PETIET Professeur Christophe PARIS 3me sous-section : (Mdecine lgale et droit de la sant)

Professeur Henry COUDANE 4me sous-section : (Biostatistiques, informatique mdicale et technologies de communication)

Professeur Franois KOHLER Professeur liane ALBUISSON

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47me Section : CANCROLOGIE, GNTIQUE, HMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE 1re sous-section : (Hmatologie ; transfusion)

Professeur Christian JANOT Professeur Thomas LECOMPTE Professeur Pierre BORDIGONI Professeur Pierre LEDERLIN Professeur Jean-Franois STOLTZ Professeur Pierre FEUGIER

2me sous-section : (Cancrologie ; radiothrapie) Professeur Franois GUILLEMIN Professeur Thierry CONROY

Professeur Pierre BEY Professeur Didier PEIFFERT 3me sous-section : (Immunologie)

Professeur Gilbert FAURE Professeur Marie-Christine BENE 4me sous-section : (Gntique)

Professeur Philippe JONVEAUX Professeur Bruno LEHEUP

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48me Section : ANESTHSIOLOGIE, RANIMATION, MDECINE DURGENCE, PHARMACOLOGIE ET THRAPEUTIQUE

1re sous-section : (Anesthsiologie et ranimation chirurgicale) Professeur Claude MEISTELMAN Professeur Dan LONGROIS Professeur Herv BOUAZIZ

Professeur Paul-Michel MERTES 2me sous-section : (Ranimation mdicale)

Professeur Henri LAMBERT Professeur Alain GERARD Professeur Pierre-douard BOLLAERT Professeur Bruno LVY

3me sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique) Professeur Patrick NETTER Professeur Pierre GILLET

4me sous-section : (Thrapeutique) Professeur Franois PAILLE Professeur Grard GAY Professeur Faiez ZANNAD

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49me Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP et RDUCATION

1re sous-section : (Neurologie) Professeur Grard BARROCHE Professeur Herv VESPIGNANI

Professeur Xavier DUCROCQ 2me sous-section : (Neurochirurgie)

Professeur Jean-Claude MARCHAL Professeur Jean AUQUE Professeur Thierry CIVIT

3me sous-section : (Psychiatrie d'adultes) Professeur Jean-Pierre KAHN Professeur Raymund SCHWAN

4me sous-section : (Pdopsychiatrie) Professeur Daniel SIBERTIN-BLANC

5me sous-section : (Mdecine physique et de radaptation) Professeur Jean-Marie ANDRE

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50me Section : PATHOLOGIE OSTO-ARTICULAIRE, DERMATOLOGIE et CHIRURGIE PLASTIQUE

1re sous-section : (Rhumatologie) Professeur Jacques POUREL Professeur Isabelle VALCKENAERE Professeur Damien LOEUILLE

2me sous-section : (Chirurgie orthopdique et traumatologique) Professeur Daniel MOLE

Professeur Didier MAINARD Professeur Franois SIRVEAUX Professeur Laurent GALOIS 3me sous-section : (Dermato-vnrologie)

Professeur Jean-Luc SCHMUTZ Professeur Annick BARBAUD 4me sous-section : (Chirurgie plastique, reconstructrice et esthtique)

Professeur Franois DAP

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51me Section : PATHOLOGIE CARDIORESPIRATOIRE et VASCULAIRE 1re sous-section : (Pneumologie)

Professeur Yves MARTINET Professeur Jean-Franois CHABOT Professeur Ari CHAOUAT 2me sous-section : (Cardiologie)

Professeur Etienne ALIOT Professeur Yves JUILLIERE Professeur Nicolas SADOUL Professeur Christian de CHILLOU

3me sous-section : (Chirurgie thoracique et cardiovasculaire) Professeur Jean-Pierre VILLEMOT

Professeur Jean-Pierre CARTEAUX Professeur Loc MACE 4me sous-section : (Chirurgie vasculaire ; mdecine vasculaire)

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52me Section : MALADIES DES APPAREILS DIGESTIF et URINAIRE

1re sous-section : (Gastroentrologie ; hpatologie) Professeur Marc-Andr BIGARD

Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI 2me sous-section : (Chirurgie digestive)

3me sous-section : (Nphrologie) Professeur Michle KESSLER Professeur Dominique HESTIN (Mme) Professeur Luc FRIMAT

4me sous-section : (Urologie) Professeur Philippe MANGIN Professeur Jacques HUBERT Professeur Luc CORMIER

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53me Section : MDECINE INTERNE, GRIATRIE et CHIRURGIE GNRALE

1re sous-section : (Mdecine interne) Professeur Denise MONERET-VAUTRIN Professeur Denis WAHL

Professeur Jean-Dominique DE KORWIN Professeur Pierre KAMINSKY Professeur Athanase BENETOS - Professeur Gisle KANNY Professeur Abdelouahab BELLOU

2me sous-section : (Chirurgie gnrale) Professeur Patrick BOISSEL Professeur Laurent BRESLER

Professeur Laurent BRUNAUD

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54me Section : DVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE L'ENFANT, GYNCOLOGIE-OBSTTRIQUE,

ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION 1re sous-section : (Pdiatrie) Professeur Pierre MONIN

Professeur Jean-Michel HASCOET Professeur Pascal CHASTAGNER Professeur Franois FEILLET Professeur Cyril SCHWEITZER

2me sous-section : (Chirurgie infantile) Professeur Michel SCHMITT Professeur Gilles DAUTEL Professeur Pierre JOURNEAU

3me sous-section : (Gyncologie-obsttrique ; gyncologie mdicale) Professeur Michel SCHWEITZER Professeur Jean-Louis BOUTROY

Professeur Philippe JUDLIN Professeur Patricia BARBARINO Professeur Bruno DEVAL 4me sous-section : (Endocrinologie et maladies mtaboliques)

Professeur Georges WERYHA Professeur Marc KLEIN Professeur Bruno GUERCI

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55me Section : PATHOLOGIE DE LA TTE ET DU COU 1re sous-section : (Oto-rhino-laryngologie)

Professeur Claude SIMON Professeur Roger JANKOWSKI 2me sous-section : (Ophtalmologie)

Professeur Jean-Luc GEORGE Professeur Jean-Paul BERROD Professeur Karine ANGIOI-DUPREZ 3me sous-section : (Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie)

Professeur Jean-Franois CHASSAGNE

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PROFESSEURS DES UNIVERSITS

64me Section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLCULAIRE Professeur Sandrine BOSCHI-MULLER

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MATRES DE CONFRENCES DES UNIVERSITS - PRATICIENS HOSPITALIERS

42me Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENSE

1re sous-section : (Anatomie) Docteur Bruno GRIGNON Docteur Thierry HAUMONT

2me sous-section : (Cytologie et histologie) Docteur Edouard BARRAT

Docteur Franoise TOUATI Docteur Chantal KOHLER 3me sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques)

Docteur Batrice MARIE Docteur Laurent ANTUNES

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43me Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MDICALE

1re sous-section : (Biophysique et mdecine nuclaire) Docteur Marie-Hlne LAURENS Docteur Jean-Claude MAYER

Docteur Pierre THOUVENOT Docteur Jean-Marie ESCANYE Docteur Amar NAOUN

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44me Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION 1re sous-section : (Biochimie et biologie molculaire)

Docteur Jean STRACZEK Docteur Sophie FREMONT Docteur Isabelle GASTIN Docteur Bernard NAMOUR Docteur Marc MERTEN Docteur Catherine MALAPLATE-ARMAND

2me sous-section : (Physiologie) Docteur Grard ETHEVENOT Docteur Nicole LEMAU de TALANCE Docteur Christian BEYAERT

Docteur Bruno CHENUEL 4me sous-section : (Nutrition)

Docteur Didier QUILLIOT Docteur Rosa-Maria RODRIGUEZ-GUEANT

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45me Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGINE 1re sous-section : (Bactriologie Virologie ; hygine hospitalire)

Docteur Francine MORY Docteur Christine LION Docteur Michle DAILLOUX Docteur Vronique VENARD

2me sous-section : (Parasitologie et mycologie) Docteur Marie-France BIAVA Docteur Nelly CONTET-AUDONNEAU Docteur Marie MACHOUART

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46me Section : SANT PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIT

1re sous-section : (Epidmiologie, conomie de la sant et prvention) Docteur Franois ALLA Docteur Alexis HAUTEMANIRE

4re sous-section : (Biostatistiques, informatique mdicale et technologies de communication Docteur Pierre GILLOIS

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47me Section : CANCROLOGIE, GNTIQUE, HMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE

1re sous-section : (Hmatologie ; transfusion) Docteur Franois SCHOONEMAN

3me sous-section : (Immunologie) Docteur Anne KENNEL

4me sous-section : (Gntique) Docteur Christophe PHILIPPE

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48me Section : ANESTHSIOLOGIE, RANIMATION, MDECINE DURGENCE,

PHARMACOLOGIE ET THRAPEUTIQUE 1re sous-section : (Anesthsiologie et ranimation chirurgicale)

Docteur Jacqueline HELMER Docteur Grard AUDIBERT 3me sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique)

Docteur Franoise LAPICQUE Docteur Marie-Jos ROYER-MORROT Docteur Nicolas GAMBIER

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49me Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP ET RDUCATION

5me sous-section : (Mdecine physique et de radaptation) Docteur Jean PAYSANT

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54me Section : DVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE LENFANT, GYNCOLOGIE-OBSTTRIQUE,

ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION 5me sous-section : (Biologie et mdecine du dveloppement et de la reproduction)

Docteur Jean-Louis CORDONNIER

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MATRES DE CONFRENCES

5me section : SCIENCE CONOMIE GNRALE Monsieur Vincent LHUILLIER

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40me section : SCIENCES DU MDICAMENT

Monsieur Jean-Franois COLLIN

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60me section : MCANIQUE, GNIE MCANIQUE ET GNIE CIVILE Monsieur Alain DURAND

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61me section : GNIE INFORMATIQUE, AUTOMATIQUE ET TRAITEMENT DU SIGNAL

Monsieur Jean REBSTOCK Monsieur Walter BLONDEL

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64me section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLCULAIRE

Mademoiselle Marie-Claire LANHERS Monsieur Franck DALIGAULT

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65me section : BIOLOGIE CELLULAIRE

Mademoiselle Franoise DREYFUSS Monsieur Jean-Louis GELLY Madame Ketsia HESS Monsieur Pierre TANKOSIC Monsieur Herv MEMBRE

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67me section : BIOLOGIE DES POPULATIONS ET COLOGIE

Madame Nadine MUSSE

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68me section : BIOLOGIE DES ORGANISMES Madame Tao XU-JIANG

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MATRES DE CONFRENCES ASSOCIS

Mdecine Gnrale Docteur Alain AUBREGE

Docteur Francis RAPHAEL Docteur Jean-Marc BOIVIN

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PROFESSEURS MRITES

Professeur Michel BOULANGE Professeur Alain LARCAN Professeur Michel WAYOFF Professeur Daniel ANTHOINE Professeur Hubert UFFHOLTZ Professeur Adrien DUPREZ Professeur Paul VERT

Professeur Jean PREVOT Professeur Jean-Pierre GRILLIAT - Professeur Philippe CANTON Professeur Pierre MATHIEU Professeur Gilbert THIBAUT Professeur Daniel SCHMITT Mme le Professeur Colette VIDAILHET

Professeur Jean FLOQUET Professeur Claude CHARDOT Professeur Michel PIERSON Professeur Alain BERTRAND Professeur Daniel BURNEL Professeur Jean-Pierre NICOLAS Professeur Michel VIDAILHET

Professeur Marie-Claire LAXENAIRE Professeur Claude PERRIN Professeur Jean-Marie GILGENKRANTZ Mme le Professeur Simone GILGENKRANTZ Professeur Jean-Pierre DELAGOUTTE

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DOCTEURS HONORIS CAUSA

Professeur Norman SHUMWAY (1972) Universit de Stanford, Californie (U.S.A)

Professeur Thodore H. SCHIEBLER (1989) Institut d'Anatomie de Wrtzburg (R.F.A)

Professeur Paul MICHIELSEN (1979) Universit Catholique, Louvain (Belgique)

Professeur Maria DELIVORIA-PAPADOPOULOS (1996) Universit de Pennsylvanie (U.S.A)

Professeur Charles A. BERRY (1982) Centre de Mdecine Prventive, Houston (U.S.A)

Professeur Mashaki KASHIWARA (1996) Research Institute for Mathematical Sciences de Kyoto (JAPON)

Professeur Pierre-Marie GALETTI (1982) Brown University, Providence (U.S.A)

Professeur Ralph GRSBECK (1996) Universit d'Helsinki (FINLANDE)

Professeur Mamish Nisbet MUNRO (1982) Massachusetts Institute of Technology (U.S.A)

Professeur James STEICHEN (1997) Universit d'Indianapolis (U.S.A)

Professeur Mildred T. STAHLMAN (1982) Wanderbilt University, Nashville (U.S.A)

Professeur Duong Quang TRUNG (1997) Centre Universitaire de Formation et de Perfectionnement des

Harry J. BUNCKE (1989) Universit de Californie, San Francisco (U.S.A)

Professionnels de Sant d'H Chi Minh-Ville (VITNAM)

A notre Matre et Prsident de thse Monsieur le Professeur Henri Lambert Professeur de ranimation mdicale Officier dans lOrdre National des Palmes Acadmiques Vous nous avez fait le trs grand honneur de bien vouloir accepter la prsidence de ce jury de thse. Tout au long de nos tudes, lors de notre formation thorique et pratique, nous avons eu la chance de bnficier de vos grandes connaissances et de votre grande exprience. Vous nous avez toujours accueillis avec bienveillance et disponibilit, tant lors de nos gardes de porte que lors de nos activits au Centre antipoison et de toxicovigilance. Nous vous en remercions et vous assurons de notre trs sincre gratitude et de notre plus profond respect.

A nos juges Monsieur le Professeur Pierre-Edouard Bollaert Professeur de ranimation mdicale

Vous avez accept de participer notre jury de thse. Nous en sommes dautant plus honors que nous savons vos nombreuses obligations hospitalires et universitaires. Nous vous prions de croire lexpression de notre profond respect.

Monsieur le Professeur Alain Grard Professeur de ranimation mdicale

Vous avez demble montr un intrt certain pour le sujet de notre travail. Acceptez nos remerciements pour votre accueil et votre disponibilit. Soyez assur de notre profonde gratitude.

Monsieur le Professeur Christophe Paris Professeur de mdecine et sant au travail

Nous vous sommes trs reconnaissants de vous compter parmi nos juges. Nous sommes honors de pouvoir bnficier de vos comptences en pathologie professionnelle. Recevez lexpression de notre profond respect.

A notre juge Monsieur le Docteur Jacques Manel Chef de service du Centre antipoison et de toxicovigilance de Nancy Cest pour nous un honneur particulier que de vous compter parmi nos juges. Nous avons eu la grande opportunit de dcouvrir la toxicologie mdicale dans votre service ; quotidiennement, la mesure de vos critiques toujours constructives et argumentes nous permet de progresser dans le sens de la comprhension des connaissances partages, avec tout le doute ncessaire la pratique de la mdecine en gnral et de la toxicologie clinique en particulier. Nous sommes tout particulirement touchs par la patience et par la grande confiance accordes tout au long de lcriture de ces pages. Veuillez trouver ici, Monsieur, lexpression de notre profonde reconnaissance. Soyez assur de notre respect le plus sincre.

A Mlle Anne-Marie Batt Professeur de toxicologie, Facult de pharmacie de Nancy A plusieurs reprises, vous avez su prendre le temps de nous prodiguer des conseils personnels pour la conduite de diffrents travaux, celui-ci compris. Le souvenir de vos attentions rgulires, de votre patience, de votre gentillesse, renforce ce difficile sentiment dabsence, partag sans aucun doute par lensemble de ceux qui eurent la chance de travailler vos cts. Recevez ici lexpression de notre reconnaissance et de notre profonde admiration pour lensemble de vos qualits. In memoriam.

A mes parents Tous deux avez toujours su faire face aux tracas de lexistence tout en gardant lesprit la ncessit de faire partager ces qualits de volont, de dtermination, et de motivation chacun de vos trois fils. En complment de toute laffection que vous mavez porte, ces valeurs mont men jusquici. Soyez-en remercis. A Murielle Plus que quiconque, tu sais combien les marches qui menrent laboutissement de ces tudes et de ce travail furent difficiles. Ton soutien, ta patience et ton amour nont jamais failli. Permets-moi de toffrir ce travail en gage de tout ce que nous avons encore construire. Kocham Ci. A Micha Parce que tu fais crpiter ma vie de papa comme jamais je ne laurais imagin. A Laurent et Alexis Pour tout ce que nous avons partag. A mes beaux parents, France et Franois, mmre Paulette Parce que vous mavez toujours soutenu et entour dune affection constante et entire. A mes belles surs, Sylvie et Valrie, et leurs familles Parce que la barrire de lge devient (enfin ?) caduque Soyez tous remercis pour votre gentillesse et votre ternelle bonne humeur . A Laurence.

A Grald et Stphane Il est parfois bon dtre le dernier : cette fermeture de marche me renvoie au dbut de notre amiti, suffisamment loin des amphis et surtout assez proche de nos chers mots de passes Puissions nous crire encore durant de longues annes certains mots avec trois O majuscules et transmettre les valeurs de nos beaux nologismes chacun de nos enfants. Recevez chacun ici lexpression de ma plus profonde amiti. Au Docteur Frdric Gervaise Au-del des qualits humaines et de la gnrosit qui te caractrisent si bien, tu as su me faire vivre cette ide fondatrice de lArt selon laquelle la Mdecine ne sapprend pas uniquement lhpital ou sur les bancs de la Facult. Reois ici, mon Cher Fred, lexpression de ma profonde et sincre amiti. A la famille K. pour tous ces moments partags et pleins de vie. A Sergio pour ce recul ncessaire sur nos chres tudes. A lensemble des membres du centre antipoison et de toxicovigilance et du centre dvaluation et dinformation sur les pharmacodpendances de Nancy. A Patricia et Pascale qui mont transmis une large part de ce quil est ncessaire de savoir pour aborder la pratique de la rponse toxicologique urgente (et qui ne se trouvera jamais dans les livres) A Jules, Lise et Mathieu. A Annick en remerciement de son soutien. A Annie et Bndicte, pour leur aide. A Sylviu pour sa sympathie et ses comptences en russe.

A tous les patients qui mont permis dapprendre.

A mes grand-mres Vous comptez parmi mes plus grandes joies, votre absence restera parmi mes plus grandes peines. Depuis tant dannes, depuis le dbut, toutes deux mavez accompagn prcisment jusquici : puisse ce travail en tmoigner. Avec toute laffection quil mest possible de placer dans ces mots, je vous ddie chacune des ces pages ; toutes vous appartiennent.

SERMENT

u moment d'tre admis exercer la mdecine, je promets et je jure d'tre fidle aux lois de l'honneur et de la probit. Mon premier souci sera de rtablir, de prserver ou de

promouvoir la sant dans tous ses lments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volont, sans aucune discrimination selon leur tat ou leurs convictions. Jinterviendrai pour les protger si elles sont affaiblies, vulnrables ou menaces dans leur intgrit ou leur dignit. Mme sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanit. J'informerai les patients des dcisions envisages, de leurs raisons et de leurs consquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hrit des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins l'indigent et quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis dans l'intimit des personnes, je tairai les secrets qui me sont confis. Reu l'intrieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas corrompre les murs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort dlibrment. Je prserverai l'indpendance ncessaire l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dpasse mes comptences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demands. J'apporterai mon aide mes confrres ainsi qu' leurs familles dans l'adversit. Que les hommes et mes confrres m'accordent leur estime si je suis fidle mes promesses ; que je sois dshonor et mpris si j'y manque.

A

Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de lintoxication aigu lion cyanure.

Page 16/220

Sommaire Introduction Partie I Agents cyans, pidmiologie et circonstances de lintoxication lion cyanure

I-I. Les agents cyans I-I.A. Proprits chimiques de l'ion cyanure I-I.B. Proprits physico-chimiques et classification toxicologique des substances cyanes I-II. Epidmiologie et circonstances de l'intoxication aigu l'ion cyanure I-II.A. Vue densemble I-II.B. Classement en fonction des circonstances dexpositions I-II.C. Classement en fonction de la voie dintoxication I-II.D. Classement en fonction des agents cyanognes et des doses dexpositions I-II.E. Contexte particulier de lutilisation du cyanure comme dune arme I-II.F. Contexte particulier de lintoxication par des fumes dincendies

Partie II Aspects Toxicologiques de lexposition aigu lion cyanure II-I. Toxicocintique II-I.A. Absorption II-I.B. Distribution II-I.C. Mtabolisme II.I.D. Elimination II.I.E. Particularits toxicocintiques des nitriles II-II. Toxicodynamie II-II.A. Inhibition de la cytochrome c oxydase II-II.B. Interaction avec dautres protines II-II.C. Proxydation lipidique II-II.D. Augmentation du calcium intracellulaire II-II.E. Production de monoxyde dazote


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II-III. Aspects cliniques et paracliniques de lintoxication aigu lion cyanure II-III.A. Aspects cliniques par appareils et systmes II-III.B. Tableaux cliniques II-III.C. Aspects paracliniques II-III.D. Diagnostic II-III.E. Evolutions et squelles II-IV. Seuils toxiques II-IV.A. Donnes exprimentales II-IV.B. Relations doseeffet chez lHomme II-IV.C. Valeurs rglementaires Partie III Aspects thrapeutiques de lintoxication aigu lion cyanure III-I. Prise en charge non spcifique III-I.A. Limitation de lexposition III-I.B. Maintien des fonctions vitales III-II. Prise en charge spcifique III-II.A. Considrations gnrales III-II.B. Le dioxygne III-II.C. Les donneurs de radicaux soufrs III-II.D. Les agents methmoglobinisants III-II.E. Les antidotes base de cobalt III-III. Discussion et stratgies thrapeutiques III.III.A. Revue des critres de choix dun antidote III.III.B. Indications en fonction de la svrit de lintoxication III.III.C. Cas particulier des accidents sur le lieu de travail III.III.D. Perspectives thrapeutiques spcifiques Conclusion Liste des tableaux Liste des figures Table des matires Rfrences bibliographiques


Premire partie Page 18/220

Introduction Les agents cyanogniques ou "le cyanure" voquent certainement l' archtype du poison par excellence , tant pour le grand public que pour le monde mdical. Alors que des substances prsentant une toxicit intrinsque bien plus leve que celle de l'ion cyanure sont identifies ou synthtises depuis quelques dcennies, les substances cyanogniques demeurent parmi les xnobiotiques les plus toxiques pour l'Homme. Connu depuis l'Antiquit, largement utilis des fins d'hygine, lors de procdures industrielles, arme chimique ds la fin du XIXme sicle, "poison" utilis lors des gnocides de la dernire guerre mondiale ou, plus rcemment, lors de certains conflits du Moyen-Orient, l'ion cyanure est prsent cit parmi les toxiques potentiellement utilisables des fins terroristes. Gravissime, tant par la profondeur des atteintes physiologiques et mtaboliques engendres par une exposition aigu que par la rapidit possible de sa survenue, l'intoxication l'ion cyanure a longtemps t considre comme plutt rare, essentiellement secondaire des situations induites volontairement ou des activits professionnelles. Cette notion dsormais ancienne a t largement remise en cause par la comprhension de la prsence dacide cyanhydrique dans les fumes d'incendies, conduisant reconsidrer les moyens thrapeutiques et antidotiques disponibles pour la prise en charge des intoxiqus. Aprs un expos des diffrentes caractristiques des principaux agents cyans, ce travail propose une synthse des aspects toxicologiques dune exposition lion cyanure avec un dveloppement particulier de la toxicocintique et de la toxicodynamie du xnobiotique. Nous nous limiterons la question de lintoxication aigu, cest dire aux consquences dune exposition unique ou limite dans le temps. Une revue des diffrents traitements antidotiques connus et les perspectives existantes en ce domaine permettront de discuter en dernire partie les stratgies thrapeutiques actuelles de lintoxication aigu lion cyanure.



Premire partie Agents cyans, pidmiologie et circonstances de lintoxication lion cyanure



I-I. Les agents cyans

Les agents cyans sont les substances intgrant un radical CN. Tous ne sont pas susceptibles de conduire la libration dions cyanures, xnobiotiques responsables de lintoxication tudie dans notre travail.

I-I.A. Proprits chimiques de l'ion cyanure Le cyanure d'hydrogne (HCN) a t isol en 1782 par Scheele (1742-1786), chimiste sudois. Ce dernier illustra la trs grande toxicit de cette nouvelle substance en dcdant, quatre ans plus tard, des suites du bris accidentel d'un flacon d'acide prussique. [172]

Le terme "cyanure" drive de la couleur bleue de la solution de ferrocyanure ferrique ou "Bleu de Prusse" partir de laquelle l'acide cyanhydrique ou "acide prussique" fut synthtis. [79] L'ion cyanure a la proprit de former des complexes avec de nombreux ions mtalliques issus des mtaux de transition (fer, cobalt, manganse, nickel) des colonnes IB (cuivre, argent, or) et IIB (zinc, cadmium, mercure) de la classification priodique des lments. [33] Cette particularit est fondamentale sur le plan toxicologique : comme dans bien des cas, les proprits intrinsques d'un lment ou d'une substance, l'origine de ses utilisations humaines, sont dans le mme temps, et pour les mmes raisons, l'origine partielle ou totale des mcanismes toxiques du xnobiotique. Citons, par exemple, les extraordinaires proprits physiques de rsistance mcanique de la fibre d'amiante qui sont galement en cause dans sa biopersistance dans l'organisme humain. Les capacits de l'ion cyanure former des complexes avec les mtaux permettent de comprendre la fois bon nombre de ses applications industrielles et les raisons de sa toxicit pour les organismes vivants utilisateurs de mtalloenzymes.



Le nombre d'ions cyanures complexs par un mtal varie entre 2, 4, 5, 6 et 8 en fonction de la valence du mtal considr. Ainsi, le manganse bivalent forme un complexe avec 6 ions cyanures, alors que le mme mtal ttravalent se lie 8 ions cyanures. La stabilit de ces complexes est gnralement leve, particulirement pour le cuivre (Cu+), l'argent (Ag+), l'or (Au+ et Au 2+) et le mercure (Hg2+). Pour les mtaux de transition, la stabilit des complexes peut tre classe dans l'ordre suivant : Les ions trivalents : Ni3+ Co3+ > Fe3+ > V3+ > Ti3+ Les ions bivalents : Ni2+ < Co2+ >Fe2+ Mn2+ V2+ Les complexes des ions trivalents sont plus stables que ceux des ions bivalents. Sur le plan biologique, un certain nombre d'ions sont concerns. Le plus important reste le fer. L'ion cyanure peut se fixer sur le fer bivalent de l'hmoglobine comme sur toutes les molcules de structure hminique ce qui explique la grande concentration de cyanure dans les hmaties tandis que le fer trivalent de la methmoglobine lie plus fermement l'ion cyanure que le fer II de certaines enzymes cellulaires. [33] Sur le plan toxicologique, la capacit de complexation de l'ion cyanure avec les mtaux est l'origine du mode d'action des antidotes base de cobalt qui conduisent la fixation de l'ion cyanure sur le mtal, limitant laction du xnobiotique sur ses cibles.

I-I.B. Proprits physico-chimiques et classification toxicologique des substances cyanes Toute substance comportant le radical CN ou cyane nest pas susceptible de librer des ions cyanures. Cette libration est dtermine par les conditions physico-chimiques ou physiologiques du milieu. La toxicit aigu de chacune de ces substances est donc fonction de sa capacit librer l'ion cyanure plus ou moins facilement, en quantit plus ou moins importante, notamment dans les conditions physiologiques ou dans des conditions physico-chimiques particulires, celles-ci pouvant tre l'origine d'une relle intoxication par l'ion cyanure. Ainsi, des proprits chimiques et physiques de ces agents dcoule une grande partie du potentiel toxique de ces substances.



Plusieurs classifications sont disponibles selon les auteurs. Lauwerys propose de distinguer 4 groupes. [187]

Groupe Substances Caractristiques toxicologiques

1 - Acide cyanhydrique, cyanogne - Sels simples de l'acide cyanhydrique (sodium, potassium, calcium et cuivre)

Intoxication typique. Evolution rapide.

2 - Drivs halogns : chlorure, bromure de cyanogne Irritants trs puissants mme de faibles concentrations.

3 - Nitriles Evolution typique, mais effet retard. Hpato et nphrotoxicit concomitantes.

4 - Substances chimiquement apparentes aux cyanures et aux nitriles : la cyanamide calcique, les cyanates (isocyanate, thiocyanates), le dicyandiamide et le dichlorocyanurate

Substances ne possdant pas les proprits toxiques aigus caractristiques des nitriles et des cyanures.

Tableau I-1 : Classification de l'acide cyanhydrique, des cyanures, des nitriles et substances apparentes. (Daprs LAUWERYS, 2003)

RAUBER C. et KUPFERSCHMIDT H. [263] proposent une organisation lgrement diffrente, prenant mieux en compte certaines substances, comme certains sels facilement dissociables (groupe 1), les sels peu dissociables (groupe 3) et les glycosides cyanogniques (groupe 4). En revanche, certaines substances du groupe 4 de Lauwerys ne sont pas mentionnes :

Groupe Substances Caractristiques

1 - Acide cyanhydrique, cyanogne - Sels simples de l'acide cyanhydrique, facilement dissociables (sodium, potassium, calcium, barium, ammonium)

Intoxication typique, d'volution rapide.

2 - Drivs halogns : chlorure, bromure de cyanogne Irritation / corrosion de la peau et des muqueuses.

3 - Sels de cyanure simples ou complexes, qui ne librent pas facilement l'ion cyanure : (Cuivre (Cu1+, Cu2+), Cobalt, Argent, Fer (Fe2+, Fe3+), Oxycyanure de mercure).

Evolution atypique, le cyanure n'tant gure libr dans les conditions physiologiques.

4 - Glycosides cyanognes Evolution typique, mais effet retard.

5 - Nitriles Evolution typique, mais effet retard. Hpato et nphrotoxicit concomitantes.

Tableau I-2 : Classification des "cyanures". (Daprs RAUBER et KUPFERSCHMIDT, 2005) Dans un souci d'exhaustivit et, surtout, dans la perspective de pouvoir apporter une rponse toxicologique rapide et adapte lors d'une valuation de risque, il parat judicieux de vouloir classer l'ensemble de ces substances en tenant compte des deux tableaux prcdents :



Groupe Substances Caractristiques

1

- Acide cyanhydrique, cyanogne - Sels simples de l'acide cyanhydrique, facilement dissociables (sodium, potassium, calcium, barium, ammonium)

Intoxication typique. Evolution rapide. Dans tous les cas : toxicit identique ou trs proche de celle de l'acide cyanhydrique.

2 - Drivs halogns : chlorure, bromure et iodure de cyanogne

Irritation / corrosion de la peau et des muqueuses compltant la toxicit des agents du groupe 1.

3 - Nitriles Evolution typique, mais effet retard. Hpato et nphrotoxicit concomitantes 4 - Glycosides cyanognes Evolution typique, mais effet retard.

5

- Sels de cyanure simples ou complexes, qui ne librent pas facilement l'ion cyanure : Cuivre, Cobalt, Argent, Fer, Oxycyanure de mercure. - Substances chimiquement apparentes aux cyanures et aux nitriles : la cyanamide calcique, les cyanates (isocyanate, thiocyanates), le dicyandiamide et le dichlorocyanurate

Evolution atypique, le cyanure n'tant gure libr dans les conditions physiologiques. Substances ne possdant pas les proprits toxiques aigus caractristiques des nitriles et des cyanures.

Tableau I-3 : Proposition de classement toxicologique des principales substances cyanognes et potentiellement cyanognes. En italique, sont mentionns les effets spcifiques concomitants des substances des groupes 2 et 3.

Les substances des quatre premiers groupes conduisent un tableau typique d'intoxication l'ion cyanure dans les conditions physiologiques ; la diffrence principale rside dans la chronologie de l'intoxication. Les agents de la classe 5 regroupent les substances qui ne conduisent que trs difficilement un tableau d'intoxication l'ion cyanure, et ce uniquement dans des conditions physico-chimiques trs loignes des conditions physiologiques. Citons par exemple le dcours d'une pyrolyse incomplte ou dune raction chimique avec des acides forts. Le dgagement d'acide cyanhydrique qui s'en suit ramne la toxicit de ce dernier en classe 1. Les principaux agents de chaque groupe sont dcrits ci-dessous tandis qu'un tableau rcapitulatif des principales proprits physico-chimiques des substances les plus rencontres, classes par groupes, est propos la fin de ce chapitre. Ce tableau ne fait volontairement pas mention des glycosides cyanogniques repris dans un tableau spar.



I-I.B.1. Classe 1 Cette classe rassemble l'acide cyanhydrique, le cyanogne et les sels simples facilement dissociables (cyanures de sodium, de potassium, de calcium, de baryum et d'ammonium). I-I.B.1.a. L'acide cyanhydrique L'exposition l'acide cyanhydrique, le plus souvent par inhalation de vapeurs, conduit une symptomatologie pure, d'volution trs rapide voire foudroyante. On estime actuellement la production mondiale d'acide cyanhydrique 1,5 million de tonnes [79] [301], ralise essentiellement en Europe (notamment au Royaume-Uni), aux Etats-Unis, au Japon et en Asie du sud-est. [79]

Dnominations Acide cyanhydrique Formule chimique : HCN CAS 74-90-8 Numro UN : UN1051

Acide cyanhydrique anhydrique Acide hydrocyanique Acide prussique Carbon hydride nitride Cyanure d'hydrogne Formonitrile Hydrocyanic acid Hydrogen cyanide

Proprits physico-chimiques La faible diffrence d'lectroneutralit entre les atomes d'azote et de carbone d'un ct et l'atome d'hydrogne de l'autre ct ralise une structure peu polaire, avec une faible cohsion intermolculaire, ce qui conduit des tempratures relativement basses de fusion (-13,2C) et d'bullition (25,6C). Acide faible trs peu dissoci en solution, peu liposoluble, son pKa vaut 9,21 25C. [137] Il est prsent 98 % sous la forme non ionise un pH de 7,40. Le coefficient de partage octanol / eau est de 0,15. [51] A une temprature infrieure 25,6C, l'acide cyanhydrique se prsente sous la forme d'un liquide bleu ple, trs volatil (pression de vapeur : 630,0 mmHg 20C), trs soluble dans l'eau et miscible l'thanol et l'ther. Au-del de 25,6C, la pression atmosphrique habituelle, la substance se prsente sous la forme d'un gaz



dont les concentrations produites en milieu clos atteignent rapidement un niveau suffisant pour tre ltales mme pour une exposition de trs courte dure. Les vapeurs sont potentiellement explosives et extrmement inflammables (point clair : -17,8C en coupelle ferme). Le contact de lacide cyanhydrique avec l'air conduit un mlange explosif pour des concentrations de 5,6 40 % ds -1C. [111] Les vapeurs d'acide cyanhydrique prsentent la "trs classique" odeur d'amande amre et un got de brl avec une limite de dtection olfactive trs variable d'un individu l'autre ; la valeur de dtection la plus basse serait de 0,814 ppm [74] pour une valeur habituellement retrouve entre 1 et 4 ppm [33] [301], ce seuil pouvant tre augment jusqu' 10 ppm chez certains sujets alors que 40 60 % de la population gnrale restent incapables de dtecter des vapeurs dacide cyanhydrique de manire olfactive. [122] Cette capacit rpond un dterminisme gntique rcessif li au sexe avec un sex-ratio (H/F) de 3:1. [141] Les sujets exposs durant plusieurs minutes voient ce seuil augmenter par un probable effet d'accoutumance ou d'anesthsie progressive de la muqueuse nasale. [111] Ractivit chimique Rigoureusement pur, l'acide cyanhydrique serait une substance stable. Les solutions non stabilises polymrisent en donnant un dpt brun, raction acclre par la prsence d'eau ou de substances conduisant augmenter le pH. Devant le risque d'explosion engendr par une raction exothermique autocatalyse, les solutions d'acide cyanhydrique sont stabilises par la prsence d'un acide faible (acide actique, acide formique) hauteur de 1 5 %. [111] La combustion dans l'air de l'acide cyanhydrique conduit au dgagement de dioxyde de carbone et de diazote selon :

4HCN + 5O2 4CO2 + 2N2 + 2H2O Le stockage de cette substance est gnralement ralis dans des rcipients d'acier inoxydable, puisque certaines matires plastiques, certains caoutchoucs ou revtements peuvent tre attaqus par l'acide cyanhydrique. Le cyanure dhydrogne ragit galement avec les groupements amins, les acides, lhydroxyde de sodium, lhydroxyde de calcium, le carbonate de sodium et



lammoniaque. Il est dtruit par les oxydants forts comme le permanganate de potassium. Son hydrolyse dans leau est lente. Historiquement prpar partir dacide sulfurique dilu, il est maintenant synthtis industriellement par le procd d'Andrussaw qui fait ragir de l'ammoniac, du dioxygne atmosphrique et du mthane en prsence de platine qui catalyse la raction haute temprature [18] [71] selon :

NH3 + CH4 + 3/2 O2 HCN + 3 H2O 1100C

Platine rhodi Lacide cyanhydrique est dgag par laction dissociatrice des acides forts sur ses sels ou lors de lhydrolyse enzymatique hpatique des nitriles ou des glycosides cyanogniques. Utilisations humaines Les utilisations biocides de l'acide cyanhydrique restent classiquement dcrites ; la fumigation, procd connu depuis le milieu du XIXme sicle [300], est utilise pour traiter certains locaux (entrepts vides), des matriels de transport destins aux produits d'origine animale ou vgtale (cales de navires, wagons, conteneurs), les vergers, certaines denres non consommables (peaux, semences) ou certaines marchandises comme le tabac. [301] [305] Ces utilisations semblent plutt rduites de nos jours, du moins en France o elles concernent plutt des applications marginales comme la dsinsectisation des avions ou le traitement des boiseries prcieuses notamment dans les monuments historiques. La concentration applique durant 24 heures varie de 2 10 g.m3 selon l'tanchit des volumes traiter. [301] Le seul agent phytosanitaire encore rpertori par le Ministre de l'Agriculture et de la Pche (CYANOSIL F, Amboile Chimie, solution stabilise de plus de 99 % de HCN) [64], reste l'apanage de quelques socits spcialises et agres par le Service de la Protection des Vgtaux du Ministre de l'Agriculture. L'arrt du 4 aot 1986 fixe les conditions gnrales d'emploi des gaz fumigeants, dont l'acide cyanhydrique. Les oprations sont places sous le contrle des agents du Service de Protection des Vgtaux qui doivent tre informs par crit, au moins trois jours avant le dbut du chantier. On estime en pratique qu'actuellement, 200 400 personnes font rgulirement de la fumigation de denres et de locaux en France. [300]



La grande volatilit de l'acide cyanhydrique a conduit son utilisation des fins militaires. Nanmoins, seuls les espaces confins permettent datteindre des concentrations ltales de manire reproductible et fiable. Le principal domaine d'utilisation actuel de l'acide cyanhydrique rside dans l'industrie de synthse des matires organiques et des plastiques. Il intervient dans la fabrication de nombreux produits comme les nitriles (acrylonitrile, mthacrylate de mthyle et autres drivs acryliques), les agents squestrants des lessives (acide nitrilotriactique, E.D.T.A.), certains colorants, certains mdicaments, pesticides et dsinfectants comme les acides chloroisocyanuriques. On note galement la production d'acide cyanhydrique lors des oprations de raffinage du ptrole, tandis que l'industrie chimique minrale emploie l'acide cyanhydrique pour la synthse du chlorure de cyanogne, des cyanures mtalliques, des sels de l'acide cyanhydrique et des ferrocyanures. [305] Enfin, sous forme gazeuse, l'acide cyanhydrique est un sous-produit des oprations en fours coke et dans les hauts-fourneaux. Il constitue lun des principaux gaz toxiques issus de la combustion des matires organiques comportant des atomes dazote. [5]

I-I.B.1.b. Le cyanogne Dnominations

Cyanogne Formule chimique : C2N2 CAS 460-19-5 Numro UN : UN1026

Axalyl cyanide Prussite Carbon nitride CK Cyanogen Dicyan

Dicyanogen Ethandinitrile Nitriloacetonitrile Oxalic acid dinitrile Oxalonitrile

Proprits physico-chimiques Dimre de HCN, gaz incolore dans les conditions habituelles de pression et de temprature, aux tempratures de fusion (-28C) et d'bullition (-21C) basses, le cyanogne est extrmement volatil avec une pression de vapeur de l'ordre de 4300 mmHg 25C. [137] Sa densit de vapeur est 1000 fois celle de l'air.



Ractivit chimique Il se combine l'hydrogne et aux mtaux pour former de l'acide cyanhydrique. Il peut se dgager lors des oprations de fonderie, lors de la pyrolyse du cyanure de mercure et au cours de la dcomposition des cyanures alcalins par le chlorure mercurique ou le sulfate de cuivre. [301] Utilisations humaines En dehors des utilisations militaires, le cyanogne est classiquement utilis comme fumigant et est prsent dans les gaz des hauts-fourneaux. [187]

I-I.B.1.c Les sels simples facilement dissociables de l'acide cyanhydrique Les sels simples facilement dissociables de l'acide cyanhydrique comportent les cyanures de sodium, de potassium, de calcium, de baryum et d'ammonium. Ces sels alcalins ont des pKa relativement levs, de l'ordre de 9, ce qui conduit la libration en faible quantit d'acide cyanhydrique en milieu aqueux dans les conditions physiologiques [49] ou en quantit importante au contact d'un acide, mme faible. [111] [301] L'ingestion de ces sels solubles d'acide cyanhydrique conduit une intoxication lie la dissociation du sel et l'absorption de l'ion cyanure par les muqueuses digestives d'une part et l'inhalation de HCN libr au contact de l'acidit gastrique d'autre part. [33] I-I.B.1.c.1. Les cyanures de sodium et de potassium

Dnominations Cyanure de Potassium Formule chimique : KCN CAS : 151-50-8 Numro UN : UN1680

Cyanide of potassium Hydrocyanic acid, potassium salt Kalium cyanid Potassium cyanide

Cyanure de Sodium Formule chimique : NaCN CAS 143-33-9 Numro UN : UN1689

Sodium cyanide Cyanide of sodium Hydrocyanic acid, sodium salt Sodium cyanide.



Proprits physico-chimiques Dans les conditions habituelles de temprature et de pression, les cyanures de sodium et de potassium se prsentent sous forme solide, soit en granules, soit en flocons ou sous la forme d'une poudre, de couleur blanche, dliquescente, sans odeur l'tat sec [111], odeur semblable celle de HCN si hydrate. [71] Trs solubles dans l'eau (580,0 g.L-1 20C pour le cyanure de sodium, 720 g.L-1 20C pour le cyanure de potassium), ils se comportent comme des bases fortes en solution aqueuse et disposent donc de proprits corrosives. Ils sont galement solubles dans l'thanol. Seul le cyanure de sodium est soluble dans l'ther. Leurs tensions de vapeur sont ngligeables. Ractivit chimique Ces cyanures se comportent comme des agents rducteurs nergiques qui ragissent avec de nombreux composs comme le chlorate, les nitrites, l'acide nitrique, le fluor. [111] Les rcipients de stockage sont constitus gnralement d'acier. [111] Le cyanure de sodium est produit industriellement par le "Wet Process" partir d'acide cyanhydrique anhydre et de soude. [71] HCN + NaOH NaCN + H2O Les cyanures de sodium et de potassium ne sont pas inflammables. Nanmoins, leur contact avec un acide conduit la libration d'HCN, lui-mme hautement inflammable comme dj voqu. Utilisations humaines Les cyanures de sodium et de potassium sont largement utiliss par l'industrie mtallurgique dans le traitement des surfaces (traitement thermique des mtaux, lectrodposition ou galvanoplastie [74]), dans la bijouterie (rcupration de l'or, bains de dorure et d'argenture) [301], ainsi que dans l'industrie minire pour l'extraction de l'or et de l'argent ; le minerai est alors mlang avec une solution chauffe de cyanure de potassium conduisant la complexation du mtal prcieux. Cette solution est traite dans des cuves de bois ou d'acier contenant des copeaux de zinc recouverts ou non de plomb favorisant la prcipitation de l'or ou de l'argent. La sparation est obtenue par chauffage et par action d'acide chlorhydrique pour liminer le zinc. [305]



Les cyanures de sodium et de potassium sont galement utiliss dans certains processus de dveloppement de photographie, dans l'industrie pharmaceutique, dans les laboratoires d'analyse et de recherche, en lectronique, en tannerie ou en papeterie. [301]

I-I.B.1.c.2. Le cyanure de calcium

Dnominations Cyanure de calcium Formule chimique : Ca(CN)2 CAS : 592-01-8 Numro UN : UN1575

Cyanure noir Calcyanide Cyanogas Black cyanide

Proprits physico-chimiques et ractivit Il se prsente sous la forme dune poudre ou de cristaux de couleur blanche, solubles dans l'eau. Le cyanure de calcium est hydrolys spontanment au contact de leau. Il est obtenu par fusion partir de la cyanamide calcique et de chlorure de sodium en conduisant un mlange de cyanure de calcium et de cyanure de sodium. [71]

Utilisations humaines

Le cyanure de calcium a t utilis comme pesticide et fumigant pour les cultures [187] (par exemple sous tente pour le traitement des citronniers), pour l'extraction des mtaux prcieux dans l'industrie minire et comme antinuisible dans la lutte contre les renards et les rongeurs. Il est galement utilis comme agent stabilisant de certains ciments. [137]

I-I.B.1.c.3. Le cyanure de baryum

Dnominations Cyanure de baryum Formule chimique : Ba(CN)2 CAS : 542-62-1 UN : UN1565

Baryum dicyanide



Proprits physico-chimiques et ractivit Il se prsente sous la forme dune poudre cristalline blanc-gris trs soluble dans leau et soluble dans lalcool. Trs inflammable, le cyanure de baryum est prpar par cristallisation aprs action de lacide cyanhydrique sur lhydroxyde de baryum. [137]

Utilisations humaines Le cyanure de baryum est utilis dans certains bains dlectromtallurgie. [153]

I-I.B.1.c.4. Le cyanure dammonium

Dnominations Cyanure dammonium Formule chimique : NH4CN CAS : 12211-52-8

Ammonium cyanide

Proprits physico-chimiques et ractivit Il se prsente sous forme dune poudre blanche, soluble dans leau et dans lalcool ; ses vapeurs sont trs inflammables. Il est synthtis par action de gaz ammoniac sur du graphite chauff ou en chauffant un mlange dammoniac et de monoxyde de carbone. [110]

I-I.B.2. Classe 2

Cette classe comprend les drivs halogns de lacide cyanhydrique, soit le chlorure, le bromure et liodure de cyanogne. [263] [301] Les lsions des voies de pntration dans lorganisme induites par ces agents caustiques conduisent certains auteurs ne considrer quune faible probabilit dintoxication lion cyanure en cas dexposition ceux-ci. [187]



I-I.B.2.a. Le chlorure de cyanogne

Dnominations Chlorure de cyanogne Formule chimique : CNCl CAS 506-77-4 UN 1589

Chlocyan Chlorine cyanide Chlorocyan Chlorocyanide Chlorocyanogen Cyanogen chloride

Proprits physico-chimiques et ractivit Soluble dans leau et dans tous les solvants organiques, le chlorure de cyanogne est extrmement volatil. Son point d'bullition bas (13,8C la pression atmosphrique habituelle) [187] conduit le rencontrer communment sous la forme dun gaz comprim liqufi. [153] Son hydrolyse lente conduit la formation dacide chlorhydrique tandis que sa polymrisation violente en prsence de traces de chlorure dammonium ou de chlorure dhydrogne conduit le stabiliser, vitant du mme coup sa polymrisation spontane et lente. Le chlorure de cyanogne est incompatible avec les bases ; tout contact avec les acides forts engendre un dgagement dacide cyanhydrique. Le chlorure de cyanogne corrode le cuivre, le bronze et le laiton. Il est synthtis par laction du dichlore sur lacide cyanhydrique.


Insecticide, employ comme substance de dtection olfactive lors de lutilisation de fumigants, le chlorure de cyanogne est aussi utilis en synthse organique (synthse de malononitrile dune grande puret) [137] ou comme agent de rchauffement et gaz militaire. [137] [187] [301]



I-I.B.2.b Le bromure de cyanogne

Dnominations Bromure de cyanogne Formule chimique : CNBr CAS 506-68-3 UN 1889

Bromine cyanide Bromocyanide Bromocyanogen Cyanobromide Cyanogen bromide Cyanogen monobromide Bromocyan Campilit

Proprits physico-chimiques et ractivit Solide temprature ambiante, le bromure de cyanogne se prsente sous forme de cristaux incolores ou blancs, pineux, solubles dans leau, lther et lthanol. [137] Lhydrolyse rapide de la substance conduit sa destruction. Le bromure de cyanogne est synthtis partir de cyanure de potassium ou de sodium et de sels de brome. [214]


Le bromure de cyanogne a t utilis dans certains process biochimiques (extraction de somatostatine, activation de lagarose en chromatographie). Anti-nuisible et rodonticide sous la forme dun fumigant, il est utilis pour le traitement des textiles et comme intermdiaire de synthse chimique. [137] [187] [301]

I-I.B.2.c Liodure de cyanogne

Dnominations Iodure de cyanogne Formule chimique : CNI CAS 506-78-5 UN 1588

Cyanogen iodide Cyanogen mono iodide Cyanure diode Iodine cyanide Iodine monocyanide Iodocyanide Jodcyan



Cytochrome p450

Proprits physico-chimiques et ractivit Solide sous forme de cristaux blancs en forme daiguilles [214], liodure de cyanogne se sublime ds 45C. Aux tempratures infrieures, son vaporation est ngligeable. [153] Soluble dans lthanol et dans lther, non-inflammable, il est synthtis en chauffant un cyanure mtallique en prsence diode [137] ou par laction de liode sur le cyanure de sodium. [214] Utilisations humaines Liodure de cyanogne est utilis comme antinuisible et comme conservateur en taxidermie, notamment en entomologie pour les papillons.

I-I.B.3. Classe 3 Cette classe regroupe les nitriles, organocyanures aliphatiques ou aromatiques. Liquides trs ractifs temprature ambiante, ils sont dots dune grande capacit de pntration dans lorganisme, par voie cutane ou par voie respiratoire. Les nitriles aliphatiques nont pas la capacit dinduire directement une intoxication cyanhydrique ; ils induisent un tableau clinique retard de plusieurs heures, secondaire la mtabolisation pralable du xnobiotique par la voie hpatique des cytochromes p450. [217] Ceci est bien illustr par le prtraitement exprimental par du ttrafluorure de carbone, hpatotoxique, de souris intoxiques par des nitriles aliphatiques : les animaux ainsi traits sont prservs du tableau dintoxication cyanhydrique. [332] A lissue du mtabolisme hpatique, la cyanohydrine forme est rapidement dcompose en un aldhyde et en acide cyanhydrique [116], voie mtabolique qui peut tre rsume comme suit dans cet exemple de lactonitrile :

+

Actonitrile Acide cyanhydrique Formaldhyde



Cette mtabolisation semble connatre des variations interindividuelles et interspcifiques non ngligeables. [217] Certains auteurs ont anciennement rejet la proprit de libration dions cyanures par l'acrylonitrile [244], capacit actuellement bien tablie. [187] [301] Il semble que seuls les nitriles aromatiques ne puissent gure librer dions cyanures dans les conditions physiologiques [187], laissant la combustion pralable de ces substances comme condition ncessaire une intoxication cyanhydrique. Enfin, lirritation, voire la lsion caustique des voies de pntration des nitriles dans lorganisme, peut permettre une limitation de lexposition. Solvants dextraction dans lindustrie agro-alimentaire et en ptrochimie, les nitriles sont surtout des intermdiaires de synthse et des monomres de matires plastiques. [301] On les retrouve galement dans les produits de combustion des mousses polyurthanes. I-I.B.3.a Lacrylonitrile

Dnominations Acrylonitrile Formule chimique : CH2=CH-CN CAS 107-13-1 UN 1093

2-Propenenitrile Acritet Acrylnitril Acrylon Acrylonitrile monomer Acrylonitrile, inhib Akrylonitryl

Carbacryl Cyanoethylene Cyanothylne Cyanure de vinyle Nitrile acrylique Propnenitrile Vinyl cyanide Vinylkyanid

Proprits physico-chimiques et ractivit Liquide incolore ou jauntre, dodeur piquante, trs volatil, lacrylonitrile est peu hydrosoluble, mais ragit violemment dans de nombreuses conditions et avec de nombreuses substances. Lacrylonitrile est trs inflammable et explosif en cas de vaporisation dans lair ; son hydrolyse est violente en phase alcaline, partir de 60C. La polymrisation violente de lacrylonitrile est provoque par la prsence de bases fortes, de proxydes et de radicaux libres. De mme, le brome, le cuivre ou les oxydants forts, comme les nitrites ou les acides forts, conduisent des ractions violentes. La polymrisation spontane en phase liquide est inhibe par la prsence dun ther d'hydroquinone hauteur maximale de 50 ppm. Cette inhibition est inefficace en phase gazeuse, ne limitant donc pas la polymrisation des vapeurs de la



substance dans les espaces rduits. [74] Lacrylonitrile dgrade certains caoutchoucs et plastiques et est synthtis partir d'actylne sur de l'acide cyanhydrique ou en ralisant une oxydation catalytique partir de propylne en prsence dammoniac. [74] [301] Utilisations humaines Anciennement utilis comme fumigant dans les habitations, lacrylonitrile est utilis comme co-polymre : avec le butadine (caoutchouc de nitrile-butadine), avec le styrne (acrylonitrile-styrne ou S.A.N. , acrylonitrile-butadine-styrne ou A.B.S. ) [74], ou avec lamidon (polymres absorbants). [301] Les applications de ces matires sont multiples et servent pour la fabrication de nombreux articles domestiques. Lacrylonitrile est le prcurseur de lacrylamide, monomre du polyacrylonitrile (P.A.N.) qui permet la fabrication de fibres textiles que lon retrouve notamment dans certains tissus dameublement (Dralon, Orlon). La production mondiale dacrylonitrile approche les 4 millions de tonnes par an. [301]

I-I.B.3.b Le mthacrylonitrile

Dnominations Mthacrylonitrile Formule chimique : CH2=C(CH3)-CN CAS 126-98-7 UN 3079

2-cyanopropene 2- cyanopropene -1 2-mthyl-2-propenenitrile 2-mthylacrylonitrile 2-mthylpropenenitrile 2-propenenitrile, 2-methyl- Alpha-mthacrylonitrile

Alpha-mthylacrylonitrile Cyanure disopropne Isoprene-cyanide Isopropnylnitrile Mthacrylonitrile Mthylacrylonitrile USAF ST-40

Proprits physico-chimiques et ractivit Le mthacrylonitrile est un liquide incolore hydrosoluble, trs volatil. Il est synthtis par dshydratation de mthacrylamide ou par oxydation en phase gazeuse de mthylallylamine. [137] Utilisations humaines Le mthacrylonitrile est essentiellement utilis pour la fabrication de polymres. [74] [187] Il entre galement dans la fabrication de certains composs organiques comme les acides, les amides, les amines, les esters et les nitriles. [214]



I-I.B.3.c Lactonitrile

Dnominations Actonitrile Formule chimique : CH3-CN CAS 75-05-8 UN1648

Actonitrile Cyanomthane Ethanenitrile Ethyl nitrile

Mthanecarbonitrile Mthane, cyano- Mthyl cyanide

Proprits physico-chimiques et ractivit Liquide transparent, incolore, odeur thre [74], hydrosoluble et liposoluble, trs volatil [301], lactonitrile est incompatible avec les oxydants comme les acides ou les chlorates. [74] Il est synthtis par dshydratation de lactamide. [214] Utilisations humaines Lactonitrile est utilis comme solvant pour lextraction des huiles animales (huiles de foie de poisson) ou vgtales. [214] Il sert aussi dans le filage des fibres synthtiques (fibres acryliques), comme intermdiaire de synthse de nombreuses substances organiques ou comme intermdiaire de nombreuses ractions chimiques, notamment dans lindustrie pharmaceutique ou la fabrication de certains pesticides. [137] Cest un ractif de laboratoire utilis dans les chromatographies en phase liquide. [187] [301] Il est retrouv dans certaines formulations de solutions pour ablation des faux ongles . [104] Cest un sous-produit de synthse de lacrylonitrile. [137]

I-I.B.3.d Le propionitrile

Dnominations Propionitrile Formule chimique : CH3-CH2-CN CAS 107-12-0 UN2404

Cyanure dthyle Cyanothane Cyanoethane Ether Cyanatus Ethyl Cyanide

Hydrocyanic ether Propanenitrile Propionic nitrile Propiononitrile Propylnitrile



Proprits physico-chimiques et ractivit chimique Liquide volatil hydrosoluble odeur dther, le propionitrile est incompatible avec les rducteurs et les oxydants forts. Il est retrouv lors de synthses dadiponitriles par rduction de lacrylonitrile. Le propionitrile est synthtis par dshydratation de propionamide ou par hydrognation de lacrylonitrile. Utilisations humaines Le propionitrile sert la fabrication de rsines et de produits organiques. [74] Il est aussi utilis comme solvant notamment dans le raffinage ptrolier, comme fluide dilectrique et comme intermdiaire de synthse. [137]

I-I.B.4. Classe 4 Cette classe rassemble les glycosides cyanogniques. Ceux-ci se retrouvent chez au moins 2500 espces vgtales, concentrs ou non dans une partie de la plante comme dans l'amande du noyau du fruit (ex. : abricot) ou dans l'ensemble du tubercule (ex. : manioc). Les Rosaces (Prunus), les Poaces (Sorgho) et les Euphorbiaces (Manioc) sont les familles souvent en cause. [317] Page suivante, le tableau I-4 propose une liste indicative des plantes en question. Prs de 50 glycosides sont identifis. [58] Ils sont synthtiss par les vgtaux partir de certains acides amins aliphatiques (leucine, isoleucine, valine) ou aromatiques (phnylalanine, tyrosine).

R1

R2

CN

0-[ose]

Figure I-1 : Structure chimique dun glycoside cyanognique type. La structure chimique se compose de deux radicaux R1 et R2, identiques ou non, dun radical -CN et dun ose branch sur le carbone central par une liaison ther.

Un mme glycoside peut tre labor par des espces de plantes trs loignes phylogntiquement alors qu'une seule espce peut synthtiser plusieurs glycosides. [58]



Nom commun Famille Genre Espce franais anglo-saxon Partie toxique de la plante

Anacardiaces Schinus Schinus terebinthifolia Faux poivrier baies roses Christmas berry Caprifoliaces Sambucus Sambucus nigra Sureau noir Elderberry Feuilles, pousses Cycadaces Cycas* Cycas circinalis* Noix de cycade* Cycad nut* Euphorbiaces Manihot Manihot esculenta Manioc Cassava Tubercules, racines

Hydrangaces Hydrangea Hydrangea macrophylla Hortensia Hydrangea Feuilles, bourgeons Joncaginaces Triglochin Triglochin palustre Troscart des marais Arrow grass Linaces Linum Linum usitatissimum Lin Linum

Bambusa Bambusa arundinacea Bambou Bamboo Pousses Holcus Holcus lanatus Houlque laineuse Velvet grass Phaseolus Phaseolus lunatus Haricot de Lima Lima beans

Sorghum alepense Sorgho dAlep Johnson grass Sorghum bicolor Sorgho commun Sorghum

Poaces

Sorghum Sorghum x drummondii Sorgho du Soudan Sudan grass

Cotoneaster Cotoneaster congestus Cotonaster Cotoneaster Toute la plante Malus domestica Pommier commun Apple Graines Malus Malus sylvestris Pommier sauvage Crab apple Graines

Prunus armeniaca Abricotier Apricot Feuilles, graines et corces Prunus cerasifera Prunier-cerise Plum Feuilles, graines et corces Prunus dulcis Amandier amer Bitter almond Feuilles, graines et corces Prunus laurocerasus Laurier-Cerise Cherry laurel Feuilles, graines et corces Prunus persica Nectarinier Peach Feuilles, graines et corces

Prunus

Prunus virginiana Cerisier de Virginie Chokecherry Feuilles, graines et corces Pyracantha Pyracantha coccinea Pyracantha Firethorn Fruits Pyrus Pyrus pyraster Poirier sauvage Pear Graines Rodotypos Rodotypos scandens Faux Corte Jetberry bush

Rosaces

Sorbus Sorbus aucuparia Sorbier des oiseleurs Rowan Graines

Tableau I-4 : Liste indicative des principales plantes renfermant des glycosides cyanogniques. N.B. : La noix de cycade figure classiquement dans de trs nombreuses sources. Nanmoins, certains auteurs rfutent le caractre cyanognique de la cycasine. [58]

Ces substances protgeraient la plante des phytophages consommateurs potentiels :

des cas d'intoxications fatales d'animaux sont rgulirement dcrits dans la littrature. [273] La proprit de synthse de ces glycosides sinscrit parmi les acquisitions de lEvolution des espces vgtales concernes et aurait favoris la domestication par lHomme grce une meilleure rsistance aux parasites. Ainsi, nombre de plantes cultives savrent cyanogniques. [166]

Quelques glycosides cyanogniques sont lists dans le tableau de la page suivante.



Dsignation franaise

Dsignation anglo-

saxonne Famille du vgtal Espce (nom franais commun)

Concentration en quivalents HCN

(mg.kg-1)

Cotonaster 500 Rosaces (ornementales) Sorbier des oiseleurs Traces

Amandes amres 30 000 Amygdaloside Amygdalin

Rosaces (alimentaires, prunus) Abricots, pches, prunes 90 2170 (amande)

Dhurrine Dhurrin Poaces Sorgho commun Sorgho du Soudan

2400 5000

Poaces Haricots de Lima

2000 3000 Linamaroside Linamarin

Euphorbiaces

Lotaustraline Lotaustralin Euphorbiaces

Manioc (Parties externes pour les varits douces, tout le tubercule pour les varits amres)

50a 400b (racine) 1000a 4000b

(feuilles)

Taxiphylline Taxiphyllin Poaces Bambou 800 (pousses)

Tableau I-5 : Quelques exemples de glycosides cyanogniques et leur origine vgtale. (Synthse daprs [3] [58] [166] [172] [216]) N.B. : Pour le Manioc, la concentration en glycoside varie dun cultivar doux sweet not (a) un cultivar amer bitter , not (b).

Le Manioc (Manihot esculenta Crantz) ou sa fcule, la cassave, reste la principale source d'amidon et de protines de prs de 500 millions dhumains rsidant en zone tropicale. [233] Les mthodes de prparation traditionnelle du tubercule permettent une dtoxification avant consommation : le schage au soleil, ou le trempage suivi d'une bullition, ou encore le rpage suivi d'un essorage puis d'une fermentation avant cuisson, constitue les processus de prparation des traditionnels "Gari" ou "Fufu" Africains, conduisant l'limination de 80 95 % de la linamarine et de la lotaustraline prsentes dans le tubercule brut. [238]

Des intoxications aigus humaines sont dcrites notamment aprs un trempage insuffisamment long ou lors de l'utilisation de varits amres de Manioc, moins chres, mais aussi plus concentres en glycosides cyanogniques. [3] Des cas d'exposition ont t rapports suite la consommation d'eau contamine par les eaux uses des usines de traitement du Manioc. [233]

Les amandes de noyaux de fruits ou certains ppins contiennent des concentrations non ngligeables de glycosides cyanogniques : c'est le cas des ppins de pomme, des amandes des noyaux de pches, de prunes ou de cerises et des amandes.



Les glycosides cyanogniques restent peu dangereux en absence d'hydrolyse. Celle-ci peut survenir in situ, dans le fruit, aprs hydratation, sous l'action d'enzymes endognes la plante ou dans le tube digestif des Mammifres sous l'action des bta-glucosidases entriques librant un ose, un aldhyde et de lacide cyanhydrique : [104]

Figure I-2 : Exemple de lhydrolyse de lamygdaline. Lamygdaline reste stable tant qu'elle n'est pas hydrate. En prsence d'eau, l'hydrolyse conduit la formation de glucose, de benzaldhyde et de cyanure d'hydrogne (HCN) sous l'action d'une mulsine (une hydrolase endogne) de la graine. [172] La raction est lente en milieu acide, mais rapide en milieu alcalin. [216]

Les prparations alimentaires ou pharmacologiques tires des vgtaux cits prcdemment peuvent conduire la production de quantits relativement importantes d'ions cyanures sous la forme d'acide cyanhydrique.

L'huile d'amande reste la prparation qui en contient le plus, avec l'eau distille de Laurier-Cerise prpare partie de feuilles fraches. Cette dernire a t employe comme aromatisant, antispasmodique et stimulant respiratoire. Dans les pays anglo-saxons, c'est l'corce du Prunier de Virginie (P. serotina Ehrh) qui entre dans une prparation aux usages identiques et concentre hauteur de 0,2 0,3 % de prunasoside. [58]

Type de prparation Concentration

en quivalents HCN (mg.kg-1 ou mg.L-1)

Jus de prunes 1,9

Jus dabricots 2,2

Jus de cerises, fruits non dnoyauts 4,6 5,1

Farine de Gari 10,6 22,1

Jus de cerises, fruits crass 23

Eau distille de Laurier-Cerise 1000

Huile damande amre 40 000

Tableau I-6 : Concentration en quivalents dacide cyanhydrique de quelques prparations vgtales. (Synthse daprs [58] [216] [253] )

C20H27NO11 Amygdaline [glycoside cyanognique]

HCN C6H5CHO 2C6H12O6 Acide cyanhydrique Benzaldhyde Glucose [Aldhyde] [Ose]

glucosidase



Les intoxications humaines accidentelles sont rares mme si des cas ont t dcrits en Amrique du Nord partir de noyaux de fruits. [18]

La faible concentration en glycosides cyanogniques des vgtaux courants des pays dvelopps et la connaissance ancestrale du risque engendr par la consommation des vgtaux riches en glycosides dans les pays du sud expliquent probablement le faible nombre d'intoxications aigus rencontres. I-I.B.5. Classe 5 Ce groupe rassemble les sels peu solubles de lacide cyanhydrique, les cyanates et les autres substances apparentes. Les premiers ne conduisent que trs rarement une intoxication lion cyanure, les conditions physiologiques ne pouvant conduire une dissociation suffisante du sel. Seules les expositions massives par ingestion [336] ou laction pralable dun acide fort peuvent tre lorigine dun tableau dintoxication. De mme, seule la combustion ou la dgradation chimique des cyanates peut conduire une libration dions cyanures. [172] [187] [254] [301] I-I.B.5.a Les sels peu solubles de l'acide cyanhydrique Ils regroupent les cyanures ferreux, ferriques, d'argent, de cobalt de cuivre, de mercure, et d'or. Tous sont solides dans les conditions habituelles sous forme de cristaux ou de poudres aux couleurs caractristiques. L'intoxication par ces sels n'est possible que lors d'ingestions massives ou au dcours d'un contact avec des acides forts, raction qui conduit la formation d'acide cyanhydrique. [49]

Dans tous les cas, il convient denvisager la toxicit l'ion mtallique prsent dans chaque sel lors d'une exposition aigu. Par exemple, les sels mercuriels du cyanure sont responsables d'une intoxication cyanhydrique suivie d'une intoxication mercurielle. [32] Le tableau suivant propose une liste indicative des sels peu ou non-dissociables de lacide cyanhydrique :



Dsignation Numro CAS Formule chimique

Aspect macroscopique et particularits Utilisations

Cyanure d'argent 506-64-9 AgCN Poudre blanche non hydrosoluble Plaquage de mtaux

Cyanure de cobalt 542-84-7 Co(CN)2 Poudre bleue, hygroscopique

Cyanure de cuivre 544-92-3 CuCN Poudres de couleurs varies Galvanoplastie

Cyanure de mercure 592-04-1 Hg(CN)2 Cristaux incolores sensibles la lumire Antisepsie, photographie

Cyanure d'or 506-65-0 AuCN Poudre jaune hygroscopique Plaquage de mtaux

Ferricyanure de potassium 13746-66-2 K3[Fe(CN)6] Poudre cristalline rouge Affaiblisseur en photographie, colorant

Ferricyanure de sodium 14217-21-1 Na3[Fe(CN)6] Solide cristallin jaune ple Photographie, extraction de minerais

Ferrocyanure ferrique 14038-43-8 Fe(CN)6,3Fe Solide cristallin bleu fonc Pigment ( Bleu de Prusse )

Tableau I-7 : Liste indicative des sels peu ou non dissociables de lacide cyanhydrique. (Synthse daprs [74] [137] [214])

I-I.B.5.b Les cyanates et les autres substances cyanes non cyanognes

Les cyanates (isocyanates, cyanates de potassium, de sodium, et thiocyanates) ont perdu la proprit de librer des ions cyanures dans les conditions physiques habituelles. [187] Ce sont des matires premires de synthse prsentant un pouvoir dirritation trs intense des voies de contact avec lorganisme, conduisant un syndrome de dtresse respiratoire aigu dans un tableau ddme aigu pulmonaire en cas dinhalation. [137] La catastrophe de Bhopal en Inde, consquence dune fuite dans latmosphre de mthylisocyanate, illustre parfaitement cette toxicit.

La cyanamide de calcium (CAS 156-62-7) est un solide cristallin, incolore ou blanc,

utilis comme fertilisant azot effet-retard et comme herbicide, ou lors de la fabrication de produits organiques comme la mlamine. [74] [187] Cette substance est caustique pour les voies de pntration dans lorganisme. Seules des quantits ingres importantes (plusieurs dizaines de grammes) sont susceptibles de conduire une intoxication lion cyanure. [44] Pour dautres auteurs, la cyanamide calcique ne libre pas dion cyanure dans lorganisme. [187] Sa toxicit systmique est lie linhibition de laldhyde dshydrognase, conduisant un syndrome antabuse ; ces proprits connues depuis longtemps ont conduit lutilisation du disulfiram dans le traitement de laddiction alcoolique. [254]



Le dicyandiamide (CAS 461-58-5) est une substance qui prsente une faible toxicit (DL50souris,oral > 4g.kg-1 [71]). Il est utilis dans la synthse de produits pharmaceutiques [74] et comme stabilisant de certaines matires plastiques. [187]

Les di- et trichlorocyanurates de sodium et de potassium sont des agents de

blanchiment et de dsinfection. Ils se retrouvent trs communment dans les formulations des pastilles de chloration des eaux de piscine et dans la formulation des formes solides deau de Javel domestique. Leur hydrolyse conduit la formation de cyanurates (non librateurs dions cyanures), dhypochlorite et dhydrogne. [187]

Page suivante, nous proposons un tableau de synthse des proprits physico-

chimiques des principaux agents cyans, glycosides cyanogniques exclus (groupe 4).



Pression (p) - densit (d) de vapeur Solubilit

Limite d'explosivit

(C) [8] Classe Dnomination franaise habituelle

de la substance N CAS Etat [1]

m (g.mol -1)

[2]

pF (C) [3]

tE (C) [4]

pV [5] dV [5bis] Eau Ethanol Ether

Coeff. partage

[6]

Point clair (C) [7] Inf. Sup.

Acide cyanhydrique 74-90-8 G 27.04 -13 26 807 0.94 M S S 1.50 -17.8 5.6 40,0 Cyanogne 460-19-5 G 52.04 -28 -21 4300 1000 S S S Cyanure dammonium 12211-52-8 S Cyanure de baryum 542-62-1 S 189.36 1 S S Cyanure de calcium 592-01-8 S 92.12 350(d) S S Cyanure de potassium 151-50-8 S 65.12 635 n S fS iS

1

Cyanure de sodium 143-33-9 S 49.01 564 1496 n S fS fS Bromure de cyanogne 506-68-3 S 105.93 52 61 92 40 S S S Chlorure de cyanogne 506-77-4 L/G 61.47 -6 13 1230 2 S S S 2 Iodure de cyanogne 506-78-5 S 152.92 45(s) 2-Mthylacrylonitrile 126-98-7 L 85.11 -20 95 0.8 0.8 S S S 0.20 1.1 2 6.8 3-Chloropropionitrile 542-76-7 L 89.53 -51 175* 5* 5 fS M M 3-Dimthylaminopropionitrile 1738-25-6 L 98.15 -44 172 10* 10 M M 3-Isopropoxypropionitrile 110-47-4 L 113.16 -67 177 fS M M 3-Mthoxypropionitrile 110-67-8 L 85.11 -63 165 10(55) 10 S M M 66 Actonitrile 75-05-8 L 41.05 -46 82 87 87 M M M 12,8 3.05 17 Acrylonitrile 107-13-1 L 53.06 -83 78 110 65 S M M -1 3 17-28 Adiponitrile 11-69-3 L 108.15 1 295* 2* 2 fS S fS 2.09 > 110 1.7 5 Aminopropionitrile 151-18-8 L 70.00 80 2* 2 Bromoactonitrile 5798-79-8 L 182.03 25 225 0.01 0.01 Butyronitrile 109-74-0 L 69.11 -112 118 20 20 fS M M 16.7 1.7 Glycolonitrile 107-16-4 L 57.05 < 72 183 1(63) 1,96 S S S Hydroxy-3-propionitrile 109-78-4 L 71.08 -46 230* 0.08 0.08 M M fS Iminobispropionitrile-3,3' 111-94-4 S 123.20 -5.5 173* 1* 1 S S Isobutyronitrile 78-82-0 L 69.11 -72 104 32.7 2.38 fS S S Lactonitrile 78-97-7 L 71.08 -40 103(50) 10(74) 10 M M S Malonitrile 109-77-3 S 66.06 30 219 S S S 112 Mthacrylonitrile 126-98-7 L 67.09 -36 90 65 87 iS M M 0.20 1.1 2 6.8 Propionitrile 107-12-0 L 55.08 -93 97 40 40 S S S 0.69

3

Succinonitrile 110-61-2 L 80.09 57 266 6* 6 S S d 132 2,4-tolune diisocyanate 584-84-9 L 174.16 19.4 251.0 0.01 iS 6 4,4'-Diphnylmthanediisocyanate 108-68-8 S 250.26 40 > 300 n 8.6 196 Acide cyanoactique 372-09-8 S 85.06 66 108 S S Chlorure cyanurique 108-77-0 S 184.40 146 190 fS S Cyanamide 420-04-2 S 42.04 42 140 0,004 S S S >110 Cyanamide de calcium 156-62-7 S 80.09 1300 d Cyanate de potassium 590-28-3 S 81.12 700(d) - (d) iS Cyanate de sodium 917-61-3 S 65.01 700(d) - S fS Cyanoactamide 107-91-5 L 84.08 119 (d) fS S S Cyanure dargent 506-64-9 S 133.90 iS iS Cyanure dor 506-65-0 S 222.99 Cyanure de cobalt 542-84-7 S 110.97 280 - n - iS Cyanure de cuivre 544-92-3 S 89.56 474 (d) iS iS Cyanure de mercure 592-04-1 S 252.63 320(d) (d) S S S Dicyanamide de sodium 1934-75-4 S 89.04 260(d) - S iS Diisocyanate de tolune 26471-62-5 S 174.00 250 1* 1 S S Dimthyl cyanamide 1467-79-4 L 70.10 -41 164 40* 110 Ethylcyanoactate 105-56-6 L 113.12 -22 206 1(67,8) 3.9 fS S S > 230 Ethylcyanoformate 623-49-4 L 99.05 116 iS S Ferricyanure de potassium 13746-66-2 S 224.26 (d) - S iS Ferricyanure de sodium 14217-21-1 S 298.92 S iS Ferrocyanure de potassium 13943-58-3 S 422.41 70 (d) S iS iS Ferrocyanure ferrique 14038-43-8 S 859.29 250(d) S iS iS Mthyle isocyanate 624-83-9 L 57.05 -17 39 348.00 S 1.42

5

Nitroferricyanure de sodium 14402-89-2 S 261.91 S S

Tableau I-8 : Proprits physico-chimiques des principaux agents cyans. (Synthse d'aprs [18] [71] [74] [111] [137] [187] [301])

[1] Etat de la substance 20C et une pression de une atmosphre : G = gaz, L = liquide, S = solide. [2] Masse molaire. [3] Point de fusion. [4] Temprature d'bullition.

Pour [3] et [4] : * quand la valeur n'a pas t mesure dans les conditions standards. Est note entre parenthses, quand disponible, la valeur de la pression lors de la mesure (mmHg).

[5] Donne en mmHg. Note * quand la valeur n'a pas t mesure dans les conditions standards. Est note entre parenthses, quand disponible, la valeur de la temprature lors de la mesure (C).

[5bis] Densit de vapeur (air = 1). [6] Coefficient de partage eau / huile.

[7] Point clair en coupelle ferme. [8] Limite infrieure d'explosivit (en % 25C). fS : faiblement soluble iS : insoluble M : miscible n : ngligeable (d) : Temprature de destruction ou destruction (s) : Sublimation - : sans objet



I-II. Epidmiologie et circonstances de l'intoxication aigu l'ion cyanure Il est possible de distinguer les intoxications volontaires (suicides, homicides, excutions, utilisations de l'ion cyanure des fins militaires ou terroristes) des intoxications fortuites : accidents, dans un contexte professionnel ou non, comportant le cas particulier de lexposition aux fumes dincendies.

I-II.A. Vue densemble

Le recensement des cas dintoxications lion cyanure connat les difficults habituelles rencontres en pidmiologie toxicologique.

En France, devant labsence de registre national et de dclaration obligatoire des cas dintoxications, seules les sries publies et les donnes disponibles auprs des Centres Antipoison et de Toxicovigilance (CAPTV) permettent de reflter une ralit souvent sous- estime. Malgr les considrations de toxicovigilance, les CAPTV ne sont pas systmatiquement sollicits devant une intoxication, fortiori si la dcouverte de lintoxiqu est ralise postrieurement au dcs de ce dernier. [42]

Les appels relatifs aux agents cyans sont le plus souvent raliss pour des demandes dinformations, de prvention sanitaire ou de bibliographie. [274] De mme, il nexiste pas de moyen simple de consultation des Instituts de Mdecine Lgale.

Historiquement, la plus grande srie publie fut celle de CHEN et ROSE en

1952 [67] : entre 1926 et 1947, la mortalit secondaire une intoxication lion cyanure aux Etats-Unis tait de lordre de 79 416 pour 10 millions dhabitants par an, avec un record au dbut des annes 1930 et un dclin partir de 1947. Cette diminution a probablement t permise par lutilisation de la trousse anticyanure Lilly ( Lilly Cyanide Antidote kit ) et par le dveloppement des moyens de ranimation symptomatique comportant notamment loxygnothrapie et la ventilation artificielle. [132]



Une srie publie en 1992 recense 161 cas dexpositions aigus partir du bilan des appels reus au Centre Antipoison de Lyon entre 1973 et 1991 dune part, et des autopsies ralises lInstitut de Mdecine lgale de la mme ville de 1979 1990 dautre part. [274]

Dans cette srie, la frquence dexpositions lion cyanure est rare : celle-ci ne concerne que 0,12 % des appels reus, soit environ 17 appels annuels pour le Centre Antipoison de Lyon, dont prs de la moiti seulement rapporte une exposition avre. Les appels reus au Centre Antipoison ne concernent un cas dexposition avre ou suppose que dans 48 % des cas. De mme, sur les autopsies ralises lInstitut de Mdecine Lgale, durant ces 12 annes, les dcs ne sont rattachs une exposition au cyanure quen moyenne 0,75 fois par an, soit moins de 2 % des autopsies ralises annuellement dans un contexte dintoxication.

Le dernier rapport disponible du Toxic Exposure Surveillance System (ou T.E.S.S. ) de lAssociation Amricaine des Centres Antipoison (American Association of Poison Control Center ou A.A.P.C.C. ) rassemble 2 438 644 cas dexpositions des toxiques pour lanne 2004. [322] 257 expositions lion cyanure ont t recenses au total soit 0,01 % des appels, ce qui confirme la relative raret de cette intoxication. Par ailleurs, cette incidence semble stable sur les 20 dernires annes, si nous comparons ce nombre ceux des rapports TESS de 1983 et de 1984. [131] [172] Le nombre de cas graves est de lordre de 12 en 1983 et 10 en 1984, pour des nombres de dcs respectifs de 3 et 4.

Dans lensemble des sries disponibles, lintoxication au cyanure concerne une trs large majorit dadultes : entre 82 % [322], 92 % [42] et 95 % [274] des cas. Les enfants sont exposs dans des circonstances accidentelles dites classiques , partir de prparations ou de substances rapportes au domicile par lentourage. [274]

Toutes situations confondues, les intoxiqus sont majoritairement masculins avec un sexe ratio (H/F) variant entre 2,33 [274] et 3,16 [42].



I-II.B. Classement en fonction des circonstances dexpositions I-II.B.1. Expositions involontaires ou accidentelles Le rapport TESS de 2004 mentionne 75,5 % dintoxications accidentelles lion cyanure. Les sries franaises dj voques mentionnent des proportions variables entre 52 % [42] et 69 % de circonstances accidentelles. [274] I-II.B.1.a Les Expositions professionnelles

Parmi les circonstances dexpositions accidentelles, le contexte profess

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