Cibles thérapeutiques

Cancer du poumonCibles thérapeutiques

Pr Alexis CORTOT

Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHU Lille

UMR8161, Institut de Biologie de Lille

SoFOG 2019

Liens d’intérêt

• Activité de conseil ou honoraires au cours des deux dernières années pour les sociétés suivantes : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Takeda

• Investigateur pour des essais impliquant : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Takeda, Roche, Novartis, Merck, Abbvie, Lilly, MSD, BMS, Pfizer, Regeneron

Le cancer du poumon

• 49 109 nouveaux cas en 2017 3ème

• 30 991 décès en 2017 1er

▪ 2 x C. colon

▪ 3 x C. sein

• 17% de survie à 5 ans

• Age moyen : 65-70 ans• 15% des patients ont plus de 80 ans

Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018

Deux révolutions thérapeutiques en 10 ans dans le cancer du poumon

Thérapies ciblées

2009

Immunothérapie

2015

Les cancers du poumon sont des maladies rares

SqCC

AdC

Adapté d’après Bubendorf et al. Eur Resp Rev 2017

Les cancers du poumon sont des maladies rares

• Profil moléculaire un peu différent chez les sujets âgés• Moins de réarrangement ALK

• Plus de mutations MET

Fumagalli et al. J Clin Med 2019

Patients âgés ≥ 80 ans (n=76)

Les CBNPC EGFR-mutés

Mok et al. N Engl J Med 2009

• Non fumeurs• Femmes

Supériorité des TKI vs. chimiothérapie


Soria et al. NEJM 2018

Supériorité des TKI de nouvelle génération vs. TKI de 1ère génération

en 1ère ligne

GéfitinibErlotinibAfatinib

Progression

Osimertinib

Rebiopsie

T790M

Chimiothérapie

Choix du traitement ultérieur en fonction des mécanismes de résistance


0.51 (0.38-0.68)

0.37 (0.17-0.77)

Takayuki et al. BioMed Res Int 2018

Les TKI EGFR chez les sujets âgés

• Etude OCTOMUT• Etude rétrospective multicentrique française

• CBNPC EGFR-mutés

• Age ≥ 80 ans

Corre et al. Oncotarget 2018

Les TKI EGFR chez les sujets âgés

• Etude OCTOMUT

Corre et al. Oncotarget 2018

Résultats similaires à ceux dans les populations non sélectionnées, en termes d’efficacité et de toxicité

• 25% des patients ont poursuivi le TKI au-delà de la progression

• Moindre recours aux traitements ultérieurs

Les CBNPC avec réarrangement ALK

Solomon et al. N Engl J Med 2014; Peters et al. N Engl J Med 2017

• Non fumeurs• Jeunes• Tropisme cérébral

Supériorité des TKI vs. chimiothérapie Supériorité des TKI de nouvelle génération vs. 1ère génération


• Survie prolongée • A prendre en compte en cas d’indication de traitements avec complications à

long terme (irradiation encéphalique totale)

Mok et al. ESMO 2017

HR0.760(95%CI:0.548,1.053);

aP=0.0978

100

80

60

40

20

0

SurvieGlobale(%)

Mois

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

172171

157150

144131

128118

111100

9889

8982

7973

6563

5146

3631

2021

811

11

00

+Censored

No.atriskCrizotinibChimiothérapie

4yearsurvivalrate

Crizo:56.6%Chemo:49.1%


• Peu de données chez les sujets âgés

0.51 (0.38-0.68)

0.37 (0.17-0.77)

0.51 (0.38-0.68)

0.37 (0.17-0.77)

Adapté de Takayuki et al. BioMed Res Int 2018

Cas clinique

• Monsieur C. consulte pour douleurs lombaires

• 80 ans, tabac 40PA (sevré à 35 ans)

• Antécédents de cancer de prostate (opéré en 2004), cancer du rein (opéré en 2009), angioplastie coronarienne, glaucome, hernie inguinale, maladie des agglutinines froides

• Biopsie osseuse : adénocarcinome TTF1+, PDL1 >50%

Cas clinique

• Biologie moléculaire

Cortot et al. JNCI 2017

Cas clinique

• Biologie moléculaireExon 13 Exon 14 Exon 15

3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15

DNA

pre-mRNA

mRNA

Exon 14Exon 13 Exon 15

✂

✂

✂

✂

✂

✂

Exon 13 Exon 15

3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15DNA

Pre-mRNA

mRNA

Exon 13 Exon 15✂ ✂✂

Epissagenormal

Mutationsdessitesd’épissagedel’exon14deMET

Skipping ofexon14

intron intronintron

intron intron intron

intron

intron

✂

Mutations MET exon 14Des mutations d’un nouveau type


Cas clinique

• Biologie moléculaireExon 13 Exon 14 Exon 15

3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15

DNA

pre-mRNA

mRNA

Exon 14Exon 13 Exon 15

✂

✂

✂

✂

✂

✂

Exon 13 Exon 15

3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15DNA

Pre-mRNA

mRNA

Exon 13 Exon 15✂ ✂✂

Epissagenormal

Mutationsdessitesd’épissagedel’exon14deMET

Skipping ofexon14

intron intronintron

intron intron intron

intron

intron

✂

Mutations MET exon 14Des mutations d’un nouveau type

Exon14

Exon14splicingmutation

Loss ofjuxta-membranedomain

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

Increased stability andkinaseactivity


Mutations MET

• Caractéristiques cliniques

Awad et al. J Clin Oncol 2016;34:721-30

n = 65

Age, median (years) (range) 75 (49-88)

MaleFemale

33 (51%)32 (49%)

Adenocarcinomapulmonary sarcomatoid carcinomaPleomorphe carcinomaOther

53 (80%)3 (6%)

1 (2%)8 (12%)

Stage at diagnosisStage I-III Stage IV

n=6120 (33%)41(67%)

Current SmokersFormer Smokers Never Smokers

4 (8%)25 (45%)35 (47%)

Treatment received (advanced stage)

Chemotherapy MET TKI Immunotherapy

n=29

22 (76%)14 (48%)8 (28%)

Mutations MET

• Efficacité des TKI MET (tepotinib, capmatinib, crizotinib)

Wolf et al. ASCO 2019

Cas clinique

• Inclusion en essai• Réponse maintenue après un an de traitement

• Tox : oedèmes

Conclusions

• Les thérapies ciblées ont profondément modifié le pronostic des patients

• Les mutations doivent être systématiquement recherchées dans les CBNPC non-épidermoïdes avancés, y compris chez les sujets âgés

• Les analyses en sous-groupes et les études rétrospectives suggèrent une efficacité similaire des thérapies ciblées chez les sujets âgés, sans augmentation de la toxicité

• Les mutations MET sont plus fréquentes chez les sujets âgés et doivent être spécifiquement recherchées

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