Puberté normalePuberté normaleet et

retard pubertaire retard pubertaire

Dr Delphine ZENATYEndocrinologie Pédiatrique

Cours DES gynécologie - oct 2012

Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance

Hôpital Robert Debré

Paris

Puberty

Définition : Ensemble phénomènes maturatifs amènant individu à

stade de développement permettant la reproduction

Période de transition enfance et âge adulte

Apparition caractères sexuels secondaires

Fertilité acquise

Pic croissance pubertaire

Période transformation psychologique

Définition : Ensemble phénomènes maturatifs amènant individu à

stade de développement permettant la reproduction

Période de transition enfance et âge adulte

Apparition caractères sexuels secondaires

Fertilité acquise

Pic croissance pubertaire

Période transformation psychologique

Puberté

Endocriniens

Génétiques

Nutritionnels

Endocriniens

Génétiques

Nutritionnels Anomalies de la puberté : Différentes causes Anomalies de la puberté : Différentes causes

Endocriniennes

Variations génétiques

Nutritionnelles / énergétique (sport

intensif)

Maladies chroniques

Endocriniennes

Variations génétiques

Nutritionnelles / énergétique (sport

intensif)

Maladies chroniques

Facteurs determinants initiation et développement puberté

Juvenile Onset of puberty

Inhibitory inputsInhibitory inputs

LHRH Neurons

Excitatory inputsExcitatory inputs

Inhibitory inputsInhibitory inputs

LHRH Neurons

Excitarory inputsExcitarory inputs

A

B

Signaux hypothalamiques. Neurones sécrétant des acides aminés :

GABA (rôle inhibiteur), Glutamate (rôle excitateur).. Cellules astrogliales: facteurs de croissance (TGF, EGF, FGF) capables de stimuler

GnRH. Autres facteurs inhibiteurs et/ou stimulateurs: neuropeptide Y (NPY), mélatonine,

sérotonine…

Signaux périphériques. Nutrition, Leptine

Signaux environnementaux, génétiques. Diminution séculaire âge de la ménarche (16 à 13 ans en 100 ans)

. Ethnie, gradient Nord/Sud, adoption

. Polluants environnementaux doués d’activité oestrogénique et/ou anti androgénique

Mécanismes du déclenchement pubertaire

Régulation neuroendocrine de la sécrétion de GnRH

LH, FSH

GnRH

GABA

Glutamate

NPY

Glutamate

Kisspeptin

NE

NPY

GABA

Leptin

FGF

Facteurs métaboliques et nutritionnels

• La puberté survient à un certain rapport poids-taille

• La dénutrition chronique retarde la puberté

• L’axe hypothalamo-hypophysaire retourne au repos chez un adulte dénutri ou surentraîné.

• La leptine est indispensable mais pas suffisant pour déclencher la puberté. La perte de fonction de la leptine entraîne un retard pubertaire

Stades de Tanner

GnRH

Infancy Childhood Puberty

1-2 years 4-9 years

Fetus

Central inhibition Signs of puberty First ovulation

LH/FSH

1111 1212 1313 1414 1515 16 ans16 ans88 99 1010

11

12

12.8

10,4

10,9S2S2

P2P2

1ère Règles1ère Règles

PIC de croissancePIC de croissance

Apparition du 1er sésamoïdeApparition du 1er sésamoïde

MoyenneMoyenne

AgeAge

Aksglaede, Pediatrics, 2009

stade S2

Menarche

-1 an en 15 ans (95% CI: 0.78 à 1.26)

-0.3 ans en 15 ans(95% CI: 0.04 à 0.55)

Evolution récente du début pubertaire

Puberté

fille garçon

stade 2 8-13 9-14

pic de

croissance10-14 12-16

ménarche ou

spermache10.5-16.5 12.5-16.5

taille définitive 13-17 15-18 ans

Retard pubertaireRetard pubertaire

Définition

Garçons pas augmentation volume testiculaire 14 ans (<25 mm ou 4 ml) ou

absence d’évolutivité 4 ans après début puberté

Filles pas de sein à 13 ans ou

aménorrhée primaire 4 ans après début puberté (partiel)

• Impubérisme / retard pubertaire

Démarche diagnostique

Hypogonadisme hypogonadotrope FSH, LH N ou pathologie hypothalamo-hypophysaire / acquis ou congénital

Hypogonadisme hypergonadotrope FSH, LH pathologie gonadique / acquis ou congénital

Hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel FSH, LH N ou pathologie générale

Retard pubertaire simple

diagnostic d’élimination, variant de la normale

• Evaluer le retentissement psychologique, sur la taille (croissance pubertaire), sur l’os (ostéoporose)

Congénitale– Syndrome Turner, Syndrome Klinefelter– Insuffisance ovarienne primitive à caryotype normal (BPES,

Xfra…)

– Dysgénésies gonadiques (XX, XY)– Anorchidie, cryptorchidie– Autres : FSH-R, LH-R, résistance androgènes, déficit

aromatase

Acquise– Auto-immune– Radiothérapie, chirurgie, chimio (agents alkylants)– Galactosémie

Insuffisances gonadiques (périphérique)

Hypogonadismes hypogonadotropes organiques

Congénitaux

- HypoG hypoG avec anosmie (Sd Kallman De Morsier), variabilité phénotypique)

- HypoG hypoG sans anosmie- Insuffisance hypophysaire multiple (génétique / malformatif région HH)- Syndrome polymalformatif (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE)- Anomalie rares mutation leptine ou leptine-R, gène DAX

Acquis

- Tumeurs (craniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine)- Irradiation cérébrale , chirurgie hypophysaire

Insuffisances gonadotropes (central)

Hypogonadisme hypogonadotropeshypogonadotropes congénital Arguments

• Début congénital– Défaut production stéroïdes sexuels pendant troisième

trimestre de la grossesse– Cryptorchidie, micropénis

• Absence de dévelopement pubertaire(Formes partielles fréquentes)

• Manifestations cliniques associées (syndrome de Kallmann)

• Anosmie, hyposmie• Manifestations neurologiques• Malformations (rénale…)

29 Septembre 2010

Classification

Mod

e de

tran

smis

sion

(F. Brioude, Ann End 2010)

IRM normale Agénésie des lobes olfactifs

Hypogonadismes organiquesCongénitaux

- HypoG hypoG avec anosmie (Sd Kallman De Morsier), variabilité phénotypique)

- HypoG hypoG sans anosmie- Insuffisance hypophysaire multiple- Syndrome polymalformatif (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE)- Anomalie rares mutation leptine ou leptine-R, gène DAX

Acquis

- Tumeurs (craniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine)- Irradiation cérébrale , chirurgie hypophysaire

Hypogonadismes fonctionnels Affections chroniques ++ (Crohn, coeliaque, asthme)

HypothyroïdieAnorexie, Sport intensif

Insuffisances gonadotropes (central)

Hypogonadismes hypogonadotropes Hypogonadismes hypogonadotropes fonctionnelsfonctionnels

Toutes pathologies chroniques peuvent entraîner retard pubertaire

Asthme sévère cortico-dépendant

Maladies inflammatoires systémiques sous corticoïdes au long coursMaladie digestive (Crohn, RCH…)CardiopathieNéphropathieDiabète insulinodépendant déséquilibré ………….

Anorexie mentale, sélections alimentaires Activité physique intense: aménorrhées hypothalamiques

Traiter la maladie causale

-Garçon >> fille (variante normale)

- Diagnostic d’élimination

– Retard statural important, infléchissement de la VC

- Retard âge osseux

- Histoire familiale : puberté tardive familiale

- Très fréquent chez le garçon

– LHRH prépubère, estradiol bas,

– Diag différentiel : hypogonadisme hypogonadotrope

Retard pubertaire simple

• Retard pubertaire est attendu

Dysgénésie gonadique connueRadiothérapie cérébrale ou pelvienne, chimiothérapieTumeur cérébrale, insuffisance hypophysaire connuSyndrome

Retard pubertaire : conduite à tenir

FSH, LH ou test au LHRH

• Retard pubertaire est le motif de consultation

Absence ou arrêt de développement pubertaire Eliminer un hypogonadisme central acquis

En général, infléchissement statural Recherche de signes centraux associés (diabète insipide,

hypothyroïdie) L’imagerie cérébrale +++ indispensable

Craniopharyngiome

Germinome

Histiocytose

Sarcoïdose

…

Explorations paracliniques

Sanguin FSH et LH (éliminer hypogonadisme périphérique) Estradiol et testostérone (âge) Test au GnRH informatif si déficit complet

peu discriminant si déficit "partiel" (distinction déficit gonadotrope / retard simple)

Radiologique Age osseux Echographie pelviene (fille) IRM cérébrale (bulbes/sillons olfactifs, tumeur,

malformation)

8 ans 10 mois 10 ans 11 ans

Conduite à tenir devant un retard pubertaire

Absence ou début de puberté ?

Retard simple ou pathologique ?

Nécessité de traiter ?

Interrogatoire

Atcd personnelsAtcd familiaux : taille et puberté, pb fertilité ?

SymptomatologieCéphalées, signes visuels, digestifs…Odorat ?

NutritionActivité sportiveEtat psychologique

Examen clinique

Courbe de croissanceP / T / BMI

Stade pubertaire DysmorphieAnomalies OGEMicropénis ? cryptrochidie ?

Examens complémentaires

Age osseux FSH, LH Oestradiol T4, TSHCréatinine, NFS, VS, AlbumineAc antitransglutaminase

LH, FSH LH, FSH N ou

Caryotype

Insuffisance gonadiqueAO > 11-12 ans AO < 11-12 ans

Test au LHRHProlactineInhibine BIRM cérébrale

Insuffisance gonadotrope

T4, TSHTest GH, Prolactine+/- LHRH

Retard simple

AMENORRHEE PRIMAIRE

Pas de signes d’hyperandrogénie

S5P5

Examen de la vulve

Imperforation hyménale

douleurs abdominales cycliqueshématocolpos palpablechirurgie

• Syndrome de Rokitanski-Mayer 1/5000 femmesagénésie utérine et vaginaletype 1 et type 2 (anomalies osseuses, rénales, surditééchographiedilatation ou chirurgie

• Diaphragme ou aplasie vaginale partielle• Diaphragme ou aplasie vaginale partielle

Pas de signes d’hyperandrogénieS5P5Examen de la vulve

AMENORRHEE PRIMAIRE

AMENORRHEE PRIMAIRE

Pas de signes d’hyperandrogénie

S5 P1

Pas d’anomalies de la vulve

Résistance complète aux androgènes

Caryotype 46XY

Mutation du gène du récepteur aux androgènes (chromosome X)

hernie inguinale néonatale ?

Phénotype féminin, gonades en position inguinale ? vagin court ou N

Testostérone / (S1 P5 : Dysgénésies gonadiques pures )

AMENORRHEE PRIMAIRE

hyperandrogénie

non oui

S5P5

Imperforation hyménéaleSd de Rokitanski

S5 P1-2

Résistance aux androgèneClinique echo

Testostéronecaryotype

HCS

17OHPComposé S

SOPK

ObésitéAndrogènesSHBGinsuline

Traitements: induction de la puberté

Objectifs

- Devlpment caractères sexuels secondaires, VC, pic masse osseuse

- Débuter à un âge le plus physiologique possible si attendu

Modalités

– Oestrogènes seuls (17 b estradiol) (per os, patch, crème)– Puis oestroprogestatifs

– Mesure de la longueur utérine et de l’épaisseur de l’endomètre

– Evaluation de la densité minérale osseuse

Conclusion

• Retard pubertaire = symptôme mal toléré

• Doit être exploré ++ d’autant plus que la courbe de croissance s’infléchit (IRM cérébrale)

• Doser facilement LH, FSH

• Faire un caryotype au moindre doute (++ petite taille chez la fille)

• AO et écho pelvienne = bon reflet de l’effet stéroïdes sur les organes cibles

• La thérapeutique est simple