Programmaon! fétaledel’allergie alimentaire:! géné2que!et ...

D A Moneret-‐Vautrin

Université de Lorraine Nancy

Service d’Allergologie CH E Dürkheim Epinal

Réseau Allergo Vigilance Genclis S A S Vandoeuvre –les-‐Nancy

[email protected] [email protected]

Programma2on fétale de l’allergie alimentaire:

géné2que et épigéné2que

Aucun conflit d’intérêt Congrès Français d’Allergie Paris 15-‐18 avril 2014

Ante-natal perinatal Post-natal

Génétique de l’allergie alimentaire, de l’asthme

de la dermatite atopique

Césarienne

Exposition au soleil,

vit D Tabac, polluants, aliments

Modifications épigénétiques

allaitement Age à la diversification

Expositions cutanées, respiratoires aux aliments…

diversité génétique du microbiome

styles de vie

Expositions fetales: environnement rural,

Tabac, aéro-allergenes,polluants atmosphériques et alimentaires,

folates , nutriments, Stress…

saison de naissance

Antibiotiques, antiseptiques

La SensibilisaSon alimentaire dépend au premier chef du programming fetal du système immunitaire

L’éducaSon du système immunitaire s’établit sur deux facteurs primaires

Transferts placentaires bi direcSonnels PolarisaSon Th2 physiologique

Le programming fétal du système immunitaire dépend de facteurs généSques et épigénéSques

GENETIQUE ENVIRONNEMENT

EPIGENETIQUE

GénéSque de la sensibilisaSon alimentaire: études épidémiologiques

Cohorte de naissance mulSethnique de Boston: classe socio-‐économique basse et moyenne 1104 enfants

•  Marqueurs généSques de populaSons ancestrales européenne, africaine

•  IgE spécifiques 8 aliments à l’âge de 2 ans >0.35 kUA/L

•  Co-‐variables prises en compte: atopie maternelle, tabac , césarienne, rang de naissance, allaitement

•  OR calculés par rapport à popula/on caucasienne

Odds ratio p. Noirs 2.34(1.24-4.11) .009 Hispaniques 1.97 (0.99-3.92) .05 Afro-Caraibéens 2.29 (1.10-4.75) .03 Origine africaine ancestrale

1.07 (1.02-1.14) .009

Kumar,R et al. Pediatrics 2011;4:e821-‐e829

GénéSque de l’ allergie alimentaire: études épidémiologiques

Antécédents familiaux d’AA arachide: (UK) risque mulSplié par 7 à 14 Hourihane 1996

AA arachide chez vrais jumeaux: héritabilité de 81% Sicherer JACI 2000 (USA)

5920 enfants dont 521 avec allergie alimentaire (Finlande)

Atopie familiale de 5920 enfants

Allergie alimentaire à 2 ans

Pas d’atopie 19% Atopie paternelle 30% RR: 1,7 (IC: 1,3-2,3)

Atopie maternelle 33% RR: 2 (IC: 1,6-2,7)

Atopie deux parents 46% RR: 2,9 (IC: 1-3,9)

Pyrhönen Pediatr Allergy Immunol 2011

Etude d’aggréga2on familiale: 581 familles ( 2004 sujets)

QuesSonnaire + IgE spécifiques avec VPP> 95% Résultats ajustés selon les co-‐variables: âge,sexe, rang de naissance, ethnicité

SignificaSve pour lait, œuf, blé, arachide, soja, sésame, noix, crevene, poisson

AA chez l’enfant index est un prédicteur indépendant d’AA dans la fratrie (OR=2.6, 95% CI: 1.2-‐5.6, p=0.01)

Tsai, Clin Exp Allergy 2009

GénéSque de l’ allergie alimentaire: études épidémiologiques

Balayage du génome

•  10 loci (sur 9 chromosomes) sont associés à des symptômes allergiques

( >53000 individus) Bonnelykke et al Nature GeneScs 2013;45:902-‐8

•  12 enfants avec Allergie Alimentaire (vs contrôles non Atopiques) génome étudié à la naissance et tous les 12 mois jusqu’à 2,5 ans

Sur 236 loci méthylés dont 149 associés à régions codantes, différences d’au moins 10% entre AA et non A: 30 gènes (en parSculier DQB1, et domaines foncSonnels de CD80) de deux voies métaboliques: IgA intesSnales et voie de signalisaSon MAPK (Mar2no Australie EAACI Milan 2013)

GénéSque de l’allergie alimentaire 1

Gènes-‐candidats et polymorphismes

Foxp3 : une variante du syndrome IPEX avec polyAA alimentaires Torgerson, Gastroenterology 2007;132:

1705-‐17.

STAT 6: 71 AA fruits à coque, vs 45 atopiques sans AA FAC et 184 contrôles Polymorphisme SNP rs 324015 génotype GG vs GA+AA, P = 0.0001, OR = 3.2,

95% CI: 1.7-‐5.8) GG homozygote : risque accru de sévérité OR = 3.9, 95% CI: 1.9-‐8.3)

Amoli Gene Immun 2002

Etude de 233 AA œuf 222 contrôles: rs 324015 : génotype GG:p:0.03 prédomine dans AA persistante (au-‐delà de 4 ans)

Yilmaz EAACI 2013

GénéSque de l ’allergie alimentaire 2.

Étude 233 enfants AA œuf et 222 contrôles

Gène TSLP:rs 11466749: Génotype AA p:0.002

Yilmaz (Ankara groupe Sackesen) EAACI Milan 2013


Ziegler SF et al JACI 20123; 130:845-52

GénéSque de L’allergie alimentaire 3.


•  Muta2ons » null » du gène de la filaggrine (8):

10% chez Caucasiens 50% chez sujets avec D A

Sandiland Nature Gene/cs 2007; 56:650-‐4

•  perte de foncSon de la filaggrine, •  altéraSon de la barrière cutanée

favorisant la sensibilisa2on puis l’allergie à l’arachide ( populaSons d’ Irlande, Canada, Pays Bas

•  MutaSons exon 3 et AA arachide: OR 5,3

Brown JACI 2011 En cas d’exposiSon aérienne: la probabilité d’AA arachide concerne les sujets

avec mutaSon du gène : exemple d’interacSon gène-‐environnement.

Favorisent sensibilisa2ons alimentaires Tan JACI 2012 ( Australie)

Irvine NEJM 2011; 365: 1315-‐27

•  Etude japonaise: 116 enfants de 9 à 14 mois (50% avec DA)

•  un variant du gène filaggrine est associé aux sensibilisa2ons alimentaires

•  Variant caractérisé par SNP: rs 19333064

génotypage:

GénéSque de L’allergie alimentaire 3.


rs 1933064 N IgE spécifiques aux aliments 0 1 2 3 4 5 p

AA 13 20 14 9 14 14 0.005 AG 6 10 7 1 1 2

GG 2 1 2 0 0 0

L’allèle G est négaSvement associé à l’importance des sensibilisaSons alimentaires

Nomura Ann Allergy Asthma Immunol 2013;110:388-‐9


Génétique de l’ allergie alimentaire 4.

•  Polymorphismes des gènes intervenant dans le métabolisme de la vitamine D: conduisent à moindre disponibilité de la vitamine D

•  Insuffisance vitamine D: OR pour AA: 3,1 Allen JACI 2013

•  Favorise sensibilisa2ons alimentaires arachide: OR 2.39 Sharief USA JACI 2011

GénéSque de l’ allergie alimentaire 4.

Souris aptes à allergie alimentaire (Il4raF709 vs Souris WT sensibilisa2on OVA

Souris Il4raF709 : ont une signature spécifique de leur microbiome ( différente de celle des souris WT)

Souris germ-‐free recons2tuées avec les deux microbiomes, puis sensibilisées OVA :

Anaphylaxie chez les souris reconsStuées avec microbiome des souris IL4aF709

IgE OVA plus élevées Ce microbiome induit une orientaSon Th2 des cellules spécifiques de OVA dans les ganglions mésentériques

Noval Rivas JACI 2013;131: 201-‐12

Expérimentalement: la généSque du microbiome individuel a une incidence sur l’allergie alimentaire

Epigénétique et rôle de l’environnement

La conception classique est le paradigme que le génotype conclut au phénotype :

DNA : Genotype

RNA : transcription

Protéine (modifications post-traductionnelles)

PHÉNOTYPE

L’épigénétique

caractérise des modifications héritables des fonctions des gènes sans qu’il y ait altération de la séquence de DNA.

Génotype PHENOTYPE Epigénétique

Environnement

Epigénétique: terme créé en 1939 par Waddington pour qualifier un dialogue

entre gènes et environnement

Chromosomes, chroma2ne,: nucléosomes et ADN

ChromaSne compactée: gène « off » dépliée: gène « on »/

Structure d’un gène et mécanisme épigéné2que: méthyla2on du DNA

Méthyla2on: addiSon de groupements methyl sur les cytosine de sites CpG ( doublets cg à l’extrémité 5’), au niveau des promoteurs des gènes

Elle empêche l’associaSon de facteurs généraux de transcripSon avec le promoteur . En conséquence: pas de transcripSon.

Souris AgouS

Environnement rural -‐ fermes tradi2onnelles

ExposiSon de la mère enceinte

avec consommaSon de lait de la ferme non pasteurisé

en période néonatale on observe •  nombre accru de Tregs

•  hypométhyla2on du DNA

des TREGS Fox p3+

Il y a également une acétylaSon des

histones.

diminuent la rhinite, asthme, les sensibilisa2ons Von Mu/us et al Braun-‐Fährlander NEJM 2002

La consommaSon de lait de ferme bouilli augmente significaSvement la fréquence d’IgE spécifiques aux

allergènes alimentaires dans le sang du cordon p= 0.009

Le lait cru a donc un effet protecteur

Ege MJ et al (PASTURE) JACI 2008 122: 407-‐412

Tabagie anté-‐natale

Augmente le risque de dermaSte atopique Associée avec wheezing précoce, et augmente le risque d’asthme

Magnusson Clin Exp Allergy 2005 Double le risque de sensibilisa2on aux allergènes alimentaires

Kulig 1999.

AugmentaSon TSLP sérique (thymic stromal lymphopoïéSne, produite par épithélium).

Etude de la méthylaSon des sites CpG du promoteur du gène TSLP:

hypométhyla2on du promoteur du gène, d’où augmentaSon de sécréSon de TSLP

Liaison significaSve de l’hypométhylaSon avec la DA

Hong et al 2012

Facteurs nutri2onnels influant sur la méthyla2on du DNA: les donneurs de méthyle

micronutriments Anderson, O. S., K. E. Sant, et al. J Nutr Biochem 2012

S adénosine Méthionine

méthyltransférases

dimethylglycine

tetrahydrofolate

Alimenta2on riche en folates, vitamine B12, bétaïne, choline chez des femmes enceintes et méthyla2on du DNA

Étude sur le sang maternel les premier et second trimestre, puis sang du cordon:

•  Pas de relaSon entre les apports de folates, vitamine B12, bétaïne et le taux de méthylaSon du DNA ( étude ajustée sur les variables)

•  La prise de choline en quanSté dans la période périconcepSonnelle est associée avec une hypométhylaSon du DNA dans le sang du cordon chez les nourrissons mâles uniquement…

Boeke, C. E., A. Baccarelli, et al. Gesta/onal intake of methyl donors and global LINE-‐1 DNA methyla/on in maternal and cord blood: prospec/ve results from a folate-‐replete popula/on." Epigene/cs 2012; 7: 253-‐60.

Un taux élevé de folates plasmaSque pourrait favoriser les sensibilisaSons alimentaires

Cohorte de 138 enfants à haut risque d’asthme et d’atopie

•  Folates mesurés à 2,4,6,8 ans

•  Taux normaux: 75% •  Taux élevés: 25%

•  La fréquence de sensibilisaSon augmente à parSr de 3 ans mais ne devient significaSve qu’à 6ans:

•  Pas de différence pour asthme et taux IgE

•  Taux de sensibilisaSon plus élevé:

•  aliment: 8% vs 26% p .02 •  Aéro-‐allergènes saisonniers: 22% vs 44% p.03

•  Aéro-‐allergènes perannuels: 41% vs 68% p.02

Okupa et al JACI 2013;131: 228-‐30

Exposi2on maternelle aux folates Etude de 484 paires mère-‐enfant . Evalua2on du devenir allergique à 1 an

les nourrissons dont la mère allergique consommait plus de suppléments folates (terSle3) sont plus enclins à l’eczéma

75% des femmes prenaient plus de 500 µg/j of folate supplements…

Les nourrissons avec taux > 75.1 nmol/lavaient 4 fois plus de sensibilisaSons ( comparaison

avec nourrissons entre 50 and 75.1). après ajustement pour l’atopie maternelle OR 3.59 95%CI : 1.40-‐9.20

Dunstan Allergy 2012; 67: 50-‐57

Conséquences d’une supplémenta2on en folates, donneurs de méthyl, chez la Souris

Dans la progénie:

•  Gènes méthylés dans le Sssu pulmonaire

•  HyperréacSvité bronchique •  Éosinophilie locale

•  ProducSon de chemokines et protéines inflammatoires dans les macrophages

•  Gène impliqué: Runt-‐related transcripSon factor 3

Hollingsworth J Clin Invest 2008

Autres facteurs épigénéSques

qui pourraient influer

sur la sensibilisaSon

alimentaire:

Polluants

Stress…

Polluants inhalés et épigéné2que

•  L’exposiSon de Souris aux parScules de diesel augmente la sensibilisaSon Désordres complexes de méthylaSon de loci: INF gamma hyperméthylé IL-‐4 hypométhylé Liu Toxicol Sci 2008

L’exposiSon de la femme enceinte aux parScules du traffic rouSer est corrélée avec la méthylaSon du gène d’une acyl coenzyme A synthase et avec le développement d’asthme chez l’enfant

Perera PloS ONE 2009

HypométhylaSon de certains gènes si exposiSon à microparScules ou parScules métalliques Taran/ni 2009

Polluants ingérés et épigéné2que

Polychlorés, bisphenol A,pesScides organo-‐chlorés, phtalates, dioxines , trichloroethylene, diethylsSlboestrol, présents dans l’alimentaSon, les texSles ,l’eau ,des produits d’hygiène domesSques etc… s’accumulent dans tous les Sssus ( Sssu adipeux+++, dosables dans le placenta, le sang du cordon, le lait maternel)

À faible dose, ils modifient les panerns de méthyla2on

Baccarelli Curr Opin Pediatr 2009; 21: 243-‐51

Hou Int J Epidemiol 2012

Stress et épigénétique… Le stress induit des modificaSons épigénéSques de gènes impliqués dans l’axe limbique-‐hypothalamique-‐hypophysaire-‐surrénalien

Etude sur populaSon porto-‐ricaine: taux élevé de violences, désordres liés à stress post traumaSque DSPT, et asthme.

liaison significaSve entre stress psycho-‐social et asthme

Un gène codant pour un pepSde acSvant l'adénylcyclase dans l'hypophyse, l'hypothalamus, le système limbique, est étudié:

•  un polymorphisme SNP est lié aux DSPT et à l'asthme •  une méthyla2on accrue de ce gène est observé chez

les enfants avec asthme exposés à la violence

Stress prenatal: associé à IL 13 élevé sur sang du cordon ( sSmulaSon par acariens)

Hunter, R. G. and B. S. McEwen 2013. Epigenomics 5: 177-‐94. Chen, W., N. Boutaoui, et al. (2013). ADCYAP1R1 and asthma in Puerto Rican

children."Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 584-‐8. Wright Am J Resp Crit Care 2010;125:116-‐22

Réflexions liminaires: ��épigénome en matière d’atopie…

•  L’épigénome a une importance égale à celle du génome

•  Les modificaSons épigénéSques se produisent à tout âge mais la vie fetale est le temps privilégié de modificaSons d’incidence profonde sur l’immunité-‐allergie.

•  Liée aux modificaSons environnementales, l’épigénéSque offre un moyen d’adaptaSon rapide aux modificaSons des condiSons de vie.

•  Elle renforce l’assurance que des prévenSons sont possibles et qu’une poliSque prévenSve est le point fondamental de la Santé Publique

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