Probiotics

WGO Practice Guidelines Probiotics and Prebiotics 1

World Gastroenterology Organisation Organisation mondiale de Gastroentérologie Recommandation Pratique: Probiotiques et Prébiotiques

Mai 2008 Groupe de Travail Francisco Guarner, (Président, Espagne) Aamir G. Khan (Pakistan) James Garisch (Afrique du Sud) Rami Eliakim (Israël) Alfred Gangl (Autriche) Alan Thomson (Canada) Justus Krabshuis (France) Ton Le Mair (Pays Bas) Experts extérieurs invités Pedro Kaufmann (Uruguay) Juan Andres de Paula (Argentine) Richard Fedorak (Canada) Fergus Shanahan (Irlande) Mary Ellen Sanders (USA) Hania Szajewska (Pologne)

© World Gastroenterology Organisation, 2008


Sections 1 Probiotiques — le concept ............................................................................................... 3

1.1 Histoire et définitions.................................................................................................... 3 1.2 Que sont les probiotiques?................................................................................................ 4 1.3 Prébiotiques et synbiotiques.......................................................................................... 5 1.4 Genres, espèces et souches............................................................................................ 5

2 Produits, effets sur la santé et aspect commercial......................................................... 6 2.1 Marché potentiel ............................................................................................................. 6 2.2 Effets sur la santé ............................................................................................................ 7 2.3 Justification — recherche et preuves ............................................................................ 7 2.4 Produits: dosages et qualité........................................................................................... 9 2.5 Innocuité du produit....................................................................................................... 10

3 Probiotiques — la science .............................................................................................. 12 3.1 Ecosystème microbien et immunité mucosale .................................................................. 12 3.2 Mécanismes d’action................................................................................................... 13

4 Applications cliniques ....................................................................................................... 14 4.1 Affections cardiovasculaires........................................................................................... 14 4.2 Cancer du colon .......................................................................................................... 14 4.3 Diarrhée....................................................................................................................... 15 4.4 Eradication de Helicobacter pylori ............................................................................. 15 4.5 Encéphalopathie hépatique ............................................................................................. 16 4.6 Réponse immunitaire ..................................................................................................... 16 4.7 Maladies inflammatoires intestinales (MICI) .................................................................. 16 4.8 Syndrome de l’intestin irritable ...................................................................................... 16 4.9 Malabsorption du lactose............................................................................................... 16 4.10 Entérocolite nécrosante .................................................................................................. 17 4.11 Stéatose hépatique non alcoholique................................................................................. 17 4.12 Prévention des infections systémiques........................................................................ 17

5 Probiotiques et évidence — tableau d’ensemble ......................................................... 18 6 Recherches, lectures complémentaires et sites Web........................................................... 20

6.1 Recherches automatiques sur PubMed ........................................................................... 20 6.2 Lectures complémentaires .............................................................................................. 21 6.3 Sites Web...................................................................................................................... 22



Probiotiques - le Concept 1.1 Histoire et définitions

Il y a un siècle, Elie Metchnikoff (scientifique russe, lauréat du Nobel et professeur à l’Institut Pasteur à Paris) a affirmé que les bactéries de l’acide lactique offraient des bénéfices pour la santé conduisant à une plus grande longévité. Il suggéra que “l’auto intoxication intestinale” et que le vieillissement en résultant pouvait être supprimé en modifiant la flore microbienne de l’intestin et en remplaçant des microbes protéolytiques tels que Clostridium — qui produit des substances toxiques comme les phénols, les indoles et l’ammonium à partir des protéines de la digestion — par des microbes utiles. Il développa un régime alimentaire avec du lait fermenté par une bactérie appelée “Bacille bulgare”.

En 1917, avant la découverte de la pénicilline par Sir Alexander Fleming, le Professeur allemand Alfred Nissle isola une souche non pathogène d’Escherichia coli à partir des selles d’un soldat de la première Guerre mondiale qui n’avait pas développé d’entérocolite lors d’une épidémie sévère de shigellose. Les troubles du tractus intestinal étaient fréquemment traités par des bactéries vivantes non pathogènes pour modifier ou remplacer la flore microbienne intestinale. La souche d’Escherichia coli isolée par Nissle en 1917 est un des rares exemples de probiotiques qui ne soit pas une bactérie de l’acide lactique. Une Bifidobactérie a d’abord été isolée par Henry Tissier (de l’Institut Pasteur) à partir d’un enfant nourri au sein, et il l’appela Bacillus bifidus communis. Tissier affirma que la bifidobactérie réduirait la bactérie protéolytique qui cause la diarrhée et il recommanda l’administration de bifidobactéries aux enfants souffrant de ce symptôme. Le terme “probiotiques” fut d’abord introduit en 1965 par Lilly et Stillwell; par contraste avec les antibiotiques, et les probiotiques furent définis comme facteurs microbiologiquement dérivés stimulant la croissance des autres organismes. En 1989, Roy Fuller a mis l’accent sur la demande de viabilité des probiotiques et introduisit l’idée qu’ils avaient un effet bénéfique sur l’hôte. Définitions 1:

Probiotiques

Microorganismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, ont des effets bénéfiques sur la santé de l’hôte.

Prebiotiques

Substances résistantes aux étapes de la digestion avec effet physiologique bénéfique sur l’hôte en stimulant de manière sélective la croissance favorable ou l’activité d’un nombre limité de bactéries indigènes.



Synbiotiques

Produits qui contiennent à la fois des probiotiques et des prébiotiques

Fig. 1 Electron micrograph of Lactobacillus salivarius 118 adhering to Caco-2 cells (source: Neurogastroenterol Motil 2007;19:166–72).

1.2 Que sont les probiotiques?

Les probiotiques sont des microbes vivants qui peuvent être intégrés dans différents types de produits, y compris les aliments, les substances médicamenteuses et les suppléments alimentaires. Les espèces de Lactobacillus (Fig. 1) et Bifidobacterium sont plus communément utilisées comme probiotiques, mais la levure Saccharomyces cerevisiae et quelques espèces de E. coli et de Bacillus sont également utilisées comme probiotiques. Les bactéries de l’acide lactique, y compris des espèces de Lactobacillus, utilisées pour la conservation de la nourriture par fermentation depuis des milliers d’années, peuvent jouer un double rôle comme agents de la fermentation alimentaire et comme agents bénéfiques de la santé. Stricto sensu, cependant, le terme « probiotique » devrait être réservé aux microbes vivants dont le rôle sanitaire positif a été démontré dans des études contrôlées. La fermentation des aliments leur donne un gout particulier et diminue le pH, ce qui empêche la contamination par des agents pathogènes potentiels. La fermentation concerne globalement un vaste ensemble de produits agricoles (céréales, racines, tubercules, fruits, légumes, lait, viande, poissons, etc.).

Définitions 2: Bactéries de l’acide lactique

Classification fonctionnelle de bactéries non pathogènes, non toxigènes, Gram positives qui sont associées à la production d’acide lactique à partir des carbohydrates, les rendant tout à fait utiles pour la fermentation alimentaire. Des espèces de Lactobacillus, Lactococcus, et Streptococcus thermophilus sont incluses dans ce groupe. Puisque le genre Bifidobacterium n’est pas associé à la fermentation alimentaire et, sur le plan taxonomique, distinct des autres bactéries de l’acide lactique, on ne l’inclut d’ordinaire donc pas dans ce groupe. De nombreux probiotiques sont aussi des bactéries de l’acide lactique, mais quelques uns (comme certaines souches de E. coli, des formateurs de spores et des levures utilisées comme probiotiques) ne le sont pas.

Fermentation

Processus dans lequel un micro-organisme transforme la nourriture dans d’autres produits, ordinairement à travers la production d’acide lactique, d’éthanol et d’autres produits terminaux du métabolisme.



1.3 Prébiotiques et synbiotiques

Les prébiotiques sont des substances alimentaires (consistant surtout en polysaccharides sans amidon et oligosaccharides peu digérés par les enzymes humains) qui nourrissent un groupe sélectif de microorganismes vivant dans l’intestin. Ils favorisent la croissance des bactéries à effet positif aux dépens des autres.

Au contraire des probiotiques, la plupart des prébiotiques sont utilisés comme ingrédients alimentaires – dans les biscuits, les céréales, le chocolat, la pâte à tartiner et autres produits alimentaires, par exemple. Les prébiotiques les plus communs sont : • L’oligofructose • L’inuline • Les galacto-oligosaccharides • Le lactulose • Les oligosaccharides du lait maternel Le lactulose est un disaccharide de synthèse utilisé comme médicament dans le traitement de la constipation et de l’encéphalopathie hépatique. L’oligofructose prébiotique se trouve naturellement dans de nombreux aliments tels que le blé, les oignons, les bananes, le miel, l’ail et les poireaux. Il peut aussi être isolé à partir de la racine de la chicorée ou subir une synthèse enzymatique à partir du sucrose. La fermentation de l’oligofructose dans le colon possède un grand nombre d’effets physiologiques qui incluent: • Une augmentation du nombre des bifidobacteries dans le colon • Un accroissement de l’absorption calcique • Une augmentation du poids fécal • Un raccourcissement du temps de transit gastro-intestinal • Eventuellement, une diminution du taux des lipides contenus dans le sang L’accroissement des bifidobactéries dans le colon bénéficie à la santé humaine par la production de composés qui inhibent des agents pathogènes potentiels en réduisant la teneur du sang en ammoniaque et en produisant des vitamines et des enzymes digestives. Les synbiotiques sont des combinaisons appropriées de prébiotiques et de probiotiques. Un produit synbiotique exerce un effet pré et probiotique.

1.4 Genres, espèces et souches

La recherche sur les probiotiques suggère un ensemble d’effets potentiels bénéfiques à la santé. Cependant les effets décrits peuvent seulement être attribués aux souches testées, non à l’espèce ni à l’ensemble du groupe des bactéries de l’acide lactique ou à d’autres probiotiques.

Les implications de spécificité de souches des effets sont: les suivantes :



1. La recherche des effets sur la santé doit être conduite sur les souches spécifiques vendues dans le commerce.

2. Les résultats et les articles « Revues de la littérature » issus d’études menées sur des souches spécifiques ne peuvent pas servir d’évidence comme effets sur la santé pour des souches qui n’auraient pas été testées.

3. Les études qui prouvent l’efficacité de souches spécifiques à des doses précises ne sont pas suffisantes pour prouver des effets sur la santé à des doses moindres.

Le rôle de substances qui jouent un rôle de porteuses dans la délivrance d’effets bénéfiques doit aussi être examiné. Certains effets peuvent ne pas être reproduits en utilisant un autre porteur — par exemple à cause d’une viabilité réduite de la souche. Une souche probiotique est classée par genre, espèce, avec une désignation alphanumérique. Dans la communauté scientifique, il existe une nomenclature reconnue et acceptée pour les micro-organismes — par exemple, Lactobacillus casei DN-114 001 ou Lactobacillus rhamnosus GG (Fig. 2). Fig. 2 Nomenclature pour les micro-organismes.

Genre espèce désignation Lactobacillus rhamnosus GG de souche Genre espèces désignation Lactobacillus casei DN-114 001 de souche Il n’existe pas de réglementation pour les noms commerciaux et les marques, et les compagnies peuvent appeler leurs « produits » probiotiques comme elles le désirent — par exemple. LGG.

Produits, effets sur la santé et aspect commercial

1.5 Marché potentiel

Des produits contenant des probiotiques, en profil haut, ont eu un succès important en Europe, Asie et plus récemment dans d’autres régions du monde. Ce succès commercial va promouvoir la consommation, le développement du produit et la recherche.

Les probiotiques sont souvent recommandés par des nutritionnistes et quelquefois par des médecins et un large éventail de types de produits est disponible sur le marché. (Fig. 3).



Aliment → Remplacement → Supplément→ Nutriment → Sans → Avec Alimentaire alimentaire ordonnance ordonnance Fig. 3 Spectres des interventions en lien avec la santé et la maladie.

1.6 Effets sur la santé

Les probiotiques ont pour but d’aider la flore microbienne naturelle de l’intestin. Quelques préparations de probiotiques ont été utilisées pour prévenir la diarrhée induite par antibiotiques, ou comme part d’un traitement contre une dysbiose liée aux antibiotiques. Des études ont établi les effets des probiotiques sur un grand nombre de troubles gastro-intestinaux et extra-intestinaux, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin, le syndrome de l’intestin irritable, les infections vaginales et des améliorations immunitaires. On a aussi cherché à connaître les effets des probiotiques sur l’eczéma atopique, l’arthrite rhumatoïde et la cirrhose du foie. Bien qu’il y ait quelques évidences cliniques du rôle des probiotiques sur la diminution du taux de cholestérol, cela reste encore controversé.

En général, la plus grande évidence pour les probiotiques concerne leur rôle sur l’intestin et sur l’amélioration de la fonction immunitaire.

1.7 Justification — recherche et preuve

Les affirmations sur le bénéfice apporté par les probiotiques sont variées, selon l’usage prévu du produit. Le plus fréquemment on retient que les probiotiques sont liés à la structure normale et au fonctionnement du corps humain, ceci étant connu sous le nom d’influence sur la structure fonction. Souvent considérées comme peu importantes en l’absence de pathologies, ces affirmations doivent être confortées par des résultats consistants à partir d’études humaines bien conduites, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les études in vitro et sur l’animal, bien qu’importantes pour développer des stratégies cliniques, ne sont pas considérées comme suffisantes.

Le Council for Agricultural Science and Technology (www.cast-science.org) a publié un document sur les probiotiques qui affirme les points suivants: • Il est malheureux que des produits puissent recevoir le label de probiotiques sans avoir été

définis ou contrôlés dans des études valables sur l’humain. • Le rythme de la recherche sur les probiotiques s’est accéléré ces dernières années ; en

2001-2005 on a publié des essais cliniques sur l’humain quatre fois plus qu’en 1996-2000. • Pour certains produits, il y a une différence sensible entre ce qui a été prouvé utile par la

recherche et ce que le marché prétend. • On a déterminé ce qui manque pour que les produits respectent les prescriptions selon le

nombre et le type de microbes viables présent dans le produit, afin qu’ils soient utiles à la santé humaine.

• Les Recommandations pratiques d’évidence scientifique sur le fonctionnement et l’innocuité des probiotiques dans la nourriture telles qu’établies par la FAO/WHO dans un groupe de travail en 2002 (http://www.fermented-foods.net/wgreport2.pdf), doivent



être prises comme point de départ pour les gouvernements désireux d’introduire les souches de probiotiques dans un usage humain.

• On suggère que les fabricants indiquent sur l’étiquetage le genre, l’espèce et la souche pour chaque probiotique dans un produit donné, avec le nombre de cellules viables de chaque souche probiotique qui restera jusqu’à la date de péremption du produit.

Tableau 1 Exemples de souches de probiotiques dans des produits

Souches (désignations alternatives) Nom commercial Fabriquant

Bifidobacterium animalis DN 173 010 Activia Danone/Dannon Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 Chr. Hansen Bifidobacterium breve Yakult Bifiene Yakult Bifidobacterium infantis 35624 Align Procter & Gamble Bifidobacterium lactis HN019 (DR10) Howaru™ Bifido Danisco Bifidobacterium longum BB536 Morinaga Milk Industry Enterococcus LAB SF 68 Bioflorin Cerbios-Pharma Escherichia coli Nissle 1917 Mutaflor Ardeypharm Lactobacillus acidophilus LA-5 Chr. Hansen Lactobacillus acidophilus NCFM Danisco Lactobacillus casei DN-114 001 Actimel, DanActive Danone/Dannon Lactobacillus casei CRL431 Chr. Hansen Lactobacillus casei F19 Cultura Arla Foods Lactobacillus casei Shirota Yakult Yakult Lactobacillus johnsonii La1 (Lj1) LC1 Nestlé Lactococcus lactis L1A Norrmejerier Lactobacillus plantarum 299V GoodBelly, ProViva NextFoods Probi Lactobacillus reuteri ATTC 55730 Retueri BioGaia Biologics Lactobacillus rhamnosus ATCC 53013 (LGG) Vifit et autress Valio Lactobacillus rhamnosus LB21 Verum Norrmejerier Lactobacillus salivarius UCC118

Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lyo DiarSafe, Ultralevure et autres

Wren Laboratories, Biocodex, and others

Testé comme mélange: Lactobacillus acidophilus CL1285 & Lactobacillus casei Lbc80r Bio K+ Bio K+ International

Testé comme mélange: Lactobacillus rhamnosus GR-1 & Lactobacillus reuteri RC-14 FemDophilus Chr. Hansen

Testé comme mélange: VSL#3 (mélange d’une souche de Streptococcus thermophilus, quatre de Lactobacillus spp & trois de Bifidobacterium spp

VSL#3 Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.

Testé comme mélange: Lactobacillus acidophilus CUL60 & Bifidobacterium bifidum CUL 20

Testé comme mélange: Lactobacillus helveticus R0052 & Lactobacillus rhamnosus R0011 A'Biotica et autres Institut Rosell

Testé comme mélange: Bacillus clausii strains O/C, NR, SIN, et T Enterogermina Sanofi-Aventis



1.8 Produits, dosages et qualité

Les formes de probiotiques les plus habituelles sont les produits laitiers et les aliments supplémentés en probiotiques (Tableau 1). Cependant, on en trouve aussi sous forme de comprimés, capsules et sachets contenant les bactéries sous forme congelée. Les doses nécessaires varient selon la souche et le produit. Quoique beaucoup de produits vendus sans ordonnance soient aux dosages de 1–10 billions cfu/dose, certains se sont révélés efficaces à des doses plus basses, alors que d’autres en demandent de plus fortes. Par exemple, Bifidobacterium infantis s’est révélé efficace pour réduire les symptômes du syndrome de l’intestin irritable à 100 millions cfu/jour, alors que des études avec VSL#3 ont utilisé des sachets avec 300–450 billions cfu trois fois par jour. Il n’est pas possible d’établir un dosage général pour tous les probiotiques, car il a besoin de s’appuyer sur des études sur l’humain ayant prouvé un bénéfice pour la santé. En dépit des consensus scientifiques existants, il n’y a pas de définition légale du terme « probiotique ». Le critère minimum est que le probiotique doit être: • Spécifié par genre et souche — les recherches sur des souches spécifiques de probiotiques

ne peuvent pas être généralisées à tout produit commercial étiqueté comme probiotique. • Vivant. • Fourni en dosage approprié jusqu’à sa date de péremption (avec une variabilité minimale

d’un bout à l’autre). • Montré comme efficace dans des études contrôlées sur l’humain. En l’absence de normes sur le contenu et l’étiquettage des produits, l’industrie (Tableau 2) devrait maintenir l’intégrité dans la formulation et l’étiquettage de sorte que les consommateurs puissent avoir confiance en ces catégories de produits. Tableau 2 Information sur les fabricants de probiotiques et prébiotiques

Fabriquant Description URL

BiogaiaLactobacillus reuteri la culture existe sous trois formes différentes: poudre séchée et congelée, DVS (Direct Vat Set) séché et congelé granules, et pastilles congelées

www.biogaia.com

Bio K + Fabriquant et vendeur de mélanges probiotiques incluant L. acidophilus et L. casei www.biokplus.com

Chr. HansenLa culture vendue sous le nom de “nu-trish” comprend Probio-Tec, Yo-Fast, et autres mélanges de cultures nu-trish avec un profil de viscosité bien défini qui fermente rapidement.

www.chr-hansen.com

Cerbios-Pharma Fabriquant de Enteroccoccus LAB SF 68 www.cerbios.ch

Danisco

La Division des cultures produit, développe et met sur le marché des cultures starter, des media, des coagulants et des enzymes pour les fromages, les produits laitiers et autres produits alimentaires et fournit également des cultures de probiotiques pour la nourriture et les suppléments alimentaires, de même que pour les agents protecteurs de nourriture naturelle.

www.danisco.com

Danone Fabriquant de plusieurs marques de produits alimentaires fermentés contenant des probiotiques www.danone.com

DSM

La ligne Lafti des probiotiques a une formulation appropriée pour de bonnes stabilité, survabilité et concentration et contient L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26), et Bifidobacterium (Lafti B94)

www.dsm.com

GTC Nutrition Les fructo-ologosaccharides à chaine courte NutraFlora sont des fibres prébiotiques dérivées de sucres de canne ou de betteraves www.gtcnutrition.com

LallemandCe fabricant canadien fournit des probiotiques et des biosuppléments aux industries pharmaceutiques ou spécialisées dans les suppléments nutritionnels

www.lallemand.com

National Starch Leproduit commercial Hi-Maize à base d’amidon résistant présente www.hi-maize.com


http://www.biogaia.com/

http://www.biokplus.com/

http://www.chr-hansen.com/

http://www.cerbios.ch/

http://www.danisco.com/

http://www.danone.com/

http://www.dsm.com/

http://www.gtcnutrition.com/

http://www.lallemand.com/

http://www.hi-maize.com/


des bénéfices multiples, y compris une action comme prébiotique digestif

OraftiLe BeneoSynergy1 est le seul prébiotique sous brevet enrichi aux oligofructoses et à l’inuline utilisé dans le projet SynCan concernant les synbiotiques et le cancer du colon

www.orafti.com

Probi

Cette société biotech company développe et brevette des souches de probiotiques, incluant L. plantarum 299v et L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 n’a pas été encore commercialisé mais est sous le processus de le devenir

www.probi.com

Proctor & Gamble

“Align” est un supplément probiotique produit par P&G. Les capsules Align contiennent Bifidobacterium infantis 35624 www.aligngi.com

Sanofi-AventisFabriquant des souches Bacillus clausii O/C, NR, SIN, et T, commercialisées en Europe, Asie et Amérique du Sud sous le nom de Enterogermina

www.sanofi-aventis.com

Sensus

Frutafit inuline et Frutalose fructo-oligosaccharides (FOS) sont des fibres alimentaires solubles avec des propriétés bifidogéniques / prébiotiques, qui conviennent pour un grand nombre de cas, par exemple pour enrichir des fibres, réduire les calories et remplacer les sugres et les graisses

www.sensus.us

Solvay Fabriquant du lactulose (Duphalac) pour le traitement de la constipation et de l’encéphalopathie hépatique www.solvay.com

Valio

Le probiotique Lactobacillus rhamnosus GG est le plus recherché dans le monde et il a été récemment mis sous licence pour Dannon dans le marché des yaourts aux Etats-Unis. La famille des probiotiques Gefilus contenant LGG est disponible commercialement partout

www.valio.fi

VSL Pharmaceuticals

VSL#3 est un mélange de huit souches avec 450 billions de bactéries viables par paquet. http://www.vsl3.com/

Winclove La société vend des mélanges de souches probiotiques pour différentes indications www.winclove.com

1.9 Innocuité du produit

• Quelques espèces de lactobacilles et de bifidobactéries résident normalement dans le système digestif ou y transitent sans infectivité ou toxicité.

• Les bactéries de l’acide lactique traditionnelles, depuis longtemps associées à la fermentation alimentaire, sont en général considérées comme étant sans danger en consommation orale en tant que partie d’aliments et de suppléments alimentaires chez une population en bonne santé et au dosage habituel.

• Il n’existe pas de réglementation pour les suppléments alimentaires dans de nombreux pays, ou en tout cas elles sont beaucoup moins strictes que celles qui concernent les médicaments sous ordonnance.

• Actuellement la FDA n’a approuvé aucune affirmation prétendant que les probiotiques réduisent le risque de maladie. Les affirmations Structure fonction sont couramment utilisées pour les probiotiques mais elles ne requièrent pas l’approbation de la FDA.

• La production des suppléments alimentaires varie selon les fabricants et peut être avec le temps chez le même fabriquant. L’efficacité et les effets secondaires vont vraisemblablement différer selon les souches, les produits, les marques et même selon les différents lots d’une même marque. Les produits achetés peuvent ne pas être identiques à ceux sur lesquels la recherche a porté.


http://www.orafti.com/

http://www.probi.com/

http://www.aligngi.com/

http://www.sanofi-aventis.com/

http://www.sensus.us/

http://www.solvay.com/

http://www.valio.fi/

http://www.vsl3.com/

http://www.winclove.com/


• Les effets à long terme de la plupart des suppléments alimentaires, autres que vitamines et minéraux, ne sont pas connus. De nombreux suppléments alimentaires ne sont pas utilisés sur un long terme.

• La question de l’innocuité a été soulevée avec l’usage récent d’isolats intestinaux de bactéries fournis en nombre élevé à des patients sévèrement malades. L’usage de probiotiques chez les malades est limité aux souches et aux indications qui ont prouvé leur efficacité, comme spécifié en section 5. Tester ou utiliser les probiotiques en d’autres cas n’est acceptable qu’après accord d‘un comité d’éthique.

• Sur la base de la prévalence de lactobacilles dans une nourriture fermentée, comme colonisateurs normaux du corps humain, et le bas niveau d’infection qui leur est attribué, l’innocuité de ces microbes a été réexaminée et leur potentiel pathogène est estimé faible.

• Basée sur les Recommandations pratiques de la FAO et de l’OMS sur l’Evaluation des Probiotiques dans la Nourriture, rapport d’un groupe de travail conjoint de la FAO et de l’OMS sur un projet de recommandation pour l’évaluation des probiotiques dans la nourriture, une approche multi disciplinaire est nécessaire pour examiner l’innocuité pathologique, génétique, toxicologique, immunologique, gastro-entérologique et microbiologique de nouvelles souches de probiotiques. Une évaluation conventionnelle en matière de toxicologie et d’innocuité n’est pas suffisante puisqu’un probiotique est supposé survivre ou se développer pour le bénéfice de l’humain.

D’une perspective scientifique, la description appropriée d’un produit probiotique, telle qu’indiquée dans l’étiquetage, devrait inclure les points suivants • Identification du genre et de l’espèce, avec nomenclature établie selon le système

international • Désignation des souches • Comptage viable de chaque souche à la date de péremption du produit • Recommandations de conditionnement • Conditions d’utilisation recommandées • Dose recommandée, qui devrait être basée sur l’induction de l’effet physiologique • Description appropriée de l’effet physiologique, selon ce qui est autorisé par les

réglementations nationales de chaque Etat. • Adresses à contacter pour pharmacovigilance



Probiotiques — la science

1.10 Ecosystème microbien et immunité mucosale

Notre connaissance de la composition microbienne de l’écosystème intestinal chez le sujet bien portant ou malade est encore limitée (Fig. 4).

• L’intestin contient une grande flore microbienne — 100,000 billions de bactéries, situées surtout dans le colon et comprenant plusieurs centaines d’espèces de bactéries. La plupart des cellules bactériennes issues de spécimens fécaux ne peuvent pas être étudiées en culture.

• Au niveau des espèces et des souches, la diversité microbienne entre individus est hautement remarquable : chaque individu héberge sa propre composition bactérienne, déterminée en partie par le génotype de l’hôte et par la colonisation initiale à la naissance via une transmission verticale.

• Chez l’adulte en bonne santé, la composition fécale reste stable au cours du temps. Dans l’écosystème de l’intestin humain, trois divisions bactériennes dominent : les Bacteroidetes, les Firmicutes, et à un moindre niveau les Actinobacteries.

Fig. 4 Flore intestinale microbienne.

La flore intestinale microbienne : un écosystème diversifié et dynamique incluant des bactéries, Archaea et Eukarya qui se sont adaptées à vivre sur la surface de la muqueuse intestinale ou dans l’intestin humain

Estomac et duodénum ─ Héberge de très petites quantités de micro-organismes :

< 103 de cellules bactériennes par gramme de contenu ─ Surtout des lactobacilles et des streptocoques ─ L’acide, la bile et les secrétions pancréatiques suppriment

la plupart des microbes ingérés ─ L’activité motrice phasique propulsive empêche une

colonisation stable de l’humain

Jéjunum et ileon

─ Le nombre de bactéries augmente progressivement d’environ 104 cellules dans le jéjunum à 107 cellules par gramme de contenu dans l’iléon terminal

Gros intestin

─ Forte population de anaérobies: 1012 cellules par gramme de contenu luminal

Source: http://www.healthsystem.virginia.edu

L’interaction normale entre les bactéries de l’intestin et leur hôte est une relation symbiotique. Une influence importante des bactéries du haut de l’intestin sur la fonction immunitaire est suggérée par un grand nombre de structures lymphoïdes organisées dans la muqueuse de l’intestin grêle (plaques de Peyer). Leur épithélium est spécialisé dans la présentation, la transformation et le transport des antigènes, et elles contiennent des centres lymphoïdes germinatifs pour l’induction de réponses immunitaires adaptées. Dans le colon, des micro-organismes peuvent proliférer par fermentation de substrats disponibles à partir du bol alimentaire ou de secrétions endogènes. .



L’intestin est l’organe le plus important sur le plan de la fonction immunitaire : approximativement 60 % des cellules immunitaires du corps sont présentes dans la muqueuse intestinale. Le système immunitaire contrôle les réponses immunitaires contre: • Les protéines alimentaires

─ Prévention des allergies alimentaires • Micro-organismes pathogènes

─ Virus (rotavirus, poliovirus) ─ Bactéries (Salmonella, Listeria, Clostridium, etc.) ─ Parasites (Toxoplasma)

1.11 Mécanismes d’action

Les prébiotiques affectent les bactéries intestinales en augmentant le nombre de bactéries anaérobiques bénéfiques et en diminuant la population des micro-organismes potentiellement pathogènes (Fig. 5). Les probiotiques affectent l’écosystème intestinal, les mécanismes immunitaires de la muqueuse en stimulant les mécanismes non immunitaires par une compétition de pathogènes potentiellement antagonistes. On pense que ces phénomènes induisent des effets positifs, incluant la réduction de l’incidence et de la sévérité de la diarrhée, pathologie la plus universellement reconnue bénéficier de l’usage des probiotiques. Les probiotiques réduisent le risque de cancer du colon dans le modèle animal, probablement parce qu’ils réduisent l’activité de certains enzymes bactériens qui pourraient augmenter les niveaux de procarcinogènes, mais ceci n’a pas été prouvé chez l’humain. Des études complètes et randomisées sont encore nécessaires pour définir le rôle des probiotiques comme agents thérapeutiques dans la maladie de l’intestin irritable.



MECANISMES DES INTERACTIONS PROBIOTIQUES / HOTE La symbiose entre la flore microbienne et l’hôte peut être optimisée par une intervention pharmacologique ou nutritionnelle sur l’écosystème microbien de l’intestin en utilisant des probiotiques ou des prébiotiques. . PROBIOTIQUES

Effets immunologiques positifs ─ Activer les macrophages locaux pour augmenter la

présentation des antigènes aux lymphocytes B et augmenter la production d’immunoglobuline A sécrétoire (IgA) à la fois sur un plan local et systémique

─ Moduler les profils des cytokines ─ Induire une hyporéponse aux antigènes

alimentaires Effets non immunologiques positifs

─ Digérer la nourriture et combattre les pathogènes avec l’aide des nutrients

─ Altérer le pH local de manière à créer un environnement défavorable aux pathogènes

─ Produire des bactériocines pour lutter contre les pathogènes

─ Eliminer les radicaux superoxydes ─ Stimuler la production de mucine par l’épithélium ─ Améliorer la fonction barrière intestinale ─ Concurrencer l’adhésion du pathogène ─ Modifier les toxines dérivées de pathogènes

PREBIOTIQUES Effets métaboliques: production d’acides gras à chaine

courte, métabolisme des graisses, absorption des ions (Ca, Fe, Mg)

Renforcer l’immunité de l’hôte (production d’IgA, modulation des cytokines, etc.)

Fig. 5 The normal microbiota and probiotics interact with the host in metabolic activities and immune function and prevent colonization of opportunistic and pathogenic microorganisms (source: J Intern Med 2005;257:78–92).

Applications cliniques

On a décrit ci-dessous rapidement des applications cliniques pour divers probiotiques ou prébiotiques.

1.12 Affections cardiovasculaires • L’utilisation des probiotiques / prébiotiques pour prévenir cette pathologie ou en réduire le

risque n’est pas encore prouvé.

1.13 Cancer du colon • L’étude SYNCAN a testé l’effet de l’oligofructose avec deux souches de probiotiques sur

des patients à risque de développer un cancer du colon. Les résultats de l’étude suggèrent qu’une préparation synbiotique peut diminuer l’expression des biomarqueurs pour le cancer colorectal.



1.14 Diarrhée TRAITEMENT DE LA DIARRHEE AIGUE • Différentes souches probiotiques (voir Tableau 3), incluant L. reuteri ATCC 55730, L.

rhamnosus GG, L. casei DN-114 001, et Saccharomyces cerevisiae (boulardii) ont prouvé leur utilité dans la réduction de la sévérité et de la durée de la maladie diarrhéique aigüe chez l’enfant. L’administration orale de probiotiques réduit la durée de la maladie diarrhéique aigüe chez l’enfant d’environ 1 jour.

• Plusieurs méta analyses d’essais cliniques contrôlés publiés montrent des résultats homogènes dans des revues systématiques, suggérant l’innocuité et l’efficacité des probiotiques. L’évidence à partir d’études sur la gastroentérite virale est plus convaincante que celle sur les infections bactériennes ou parasitaires. Les mécanismes d’action sont liés aux souches. Et il y a une évidence pour l’efficacité des souches de lactobacilles, (par exemple Lactobacillus casei GG et Lactobacillus reuteri ATCC 55730) et pour Saccharomyces boulardii. Le rythme d’administration a aussi son importance.

PREVENTION DE LA DIARRHEE AIGUE • Dans la prévention de la diarrhée chez l’enfant et l’adulte, il existe seulement une

suggestion d’évidence que Lactobacillus GG, L. casei DN-114 001, et S. boulardii soient efficaces dans quelques cas spécifiques (voir Table 3).

DIARRHEE ASSOCIEE AUX ANTIBIOTIQUES • Dans la diarrhée associée aux antibiotiques, il y a une forte évidence d’efficacité pour S.

boulardii ou L. rhamnosus GG chez l’adulte et l’enfant avec thérapie antibiotique. Une récente recherche a indiqué l’efficacité de L. casei DN-114 001 chez l’adulte hospitalisé pour prévenir une diarrhée associée aux antibiotiques et une diarrhée avec C. difficile.

DIARRHEE INDUITE PAR LES RADIATIONS • Il n’existe pas d’études suffisantes pour être certain de l’efficacité de VSL#3

(Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, et Streptococcus thermophilus) dans le traitement des diarrhées induites par radiation. .

1.15 Eradication de Helicobacter pylori • Plusieurs souches de lactobacilles et de bifidobacteries tout comme Bacillus clausii,

semblent réduire les effets secondaires des thérapies antibiotiques et améliorer la compliance du patient. Plusieurs souches se sont révélées efficaces dans la réduction des effets secondaires, mais sans effet sur le taux d’éradication. Une récente méta-analyse de 14 essais randomisés suggère que la supplémentation de traitements antibiotiques anti–H. pylori avec certains probiotiques peut aussi être efficace pour augmenter les taux d’éradication et se révéler utile chez les patients chez qui on ne peut procéder à une bonne éradication. Actuellement l’évidence est insuffisante pour supporter le concept qu’un probiotique seul, sans antibiothérapie concomitante, soit efficace. En résumé, il existe une littérature pour suggérer que certains probiotiques soient utiles comme thérapie adjuvante aux antibiotiques dans l’éradication de l’infection par H. pylori.

Allergie • La plus forte évidence réside dans la prévention de dermatite atopique lors de

l’administration de certains antibiotiques à des femmes enceintes ou à des nouveaux nés de moins de 6 mois. Cependant, un récent essai clinique n’a pas confirmé ces résultats. En ce qui concerne le traitement des maladies allergiques, quelques études contrôlées ont



prouvé l’évidence que des souches spécifiques de probiotiques puissent être efficaces dans le traitement de patients avec tableau d’eczéma atopique. On connaît peu de choses sur l’efficacité des probiotiques pour prévenir l’allergie alimentaire.

1.16 Encéphalopathie hépatique • Des prébiotiques comme le lactulose sont communément utilisés dans la prévention et le

traitement de la cirrhose. Une encéphalopathie hépatique minime a été réduite chez 50% des patients traités avec une préparation synbiotique (quatre souches probiotiques et quatre fibres fermentables, incluant l’inuline et l’amidon résistant) pendant 30 jours.

1.17 Réponse immunitaire • Il existe une suggestion d’évidence que plusieurs souches de probiotiques et

l’oligofructose prébiotique sont utiles pour stimuler la réponse immunitaire. Une évidence indirecte a été obtenue dans des études visant à prévenir une maladie infectieuse aigüe (diarrhée nosocomiale chez l’enfant, épisodes de grippe en hiver) et dans d’autres études qui ont testé la réponse d’anticorps aux vaccins.

1.18 Maladies inflammatoires intestinales (MICI IBD) POCHÂTES • Il existe une bonne évidence pour l’utilité des probiotiques dans la prévention du

déclenchement initial de pochite (VSL#3), et dans la prévention de rechute ultérieure après induction de la rémission par antibiotiques. Les probiotiques peuvent être recommandés aux patients avec pochite moyenne ou comme thérapie de maintenance pour ceux en phase de rémission.

COLITE ULCERATIVE • La souche probiotique E. coli Nissle peut se révéler équivalente à la mesalazine pour

maintenir la rémission d’une colite ulcérative. Les études actuelles sont insuffisantes pour prouver l’efficacité d’autres préparations de probiotiques dans la colite ulcérative.

MALADIE DE CROHN • Les études menées dans le cadre de la maladie de Crohn ont été décevantes et une récente

revue systématique Cochrane a conclu qu’il n’existe aucune évidence pour suggérer un bénéfice causé par les probiotiques pour le maintien de la rémission ans une maladie de Crohn.

1.19 Syndrome de l’intestin irritable (IBS) • Plusieurs études ont démontré des gains thérapeutiques significatifs avec les probiotiques

en comparaison avec des placebos. Une réduction des ballonnements intestinaux et de la flatulence comme résultats de traitements par probiotiques apparaît constamment dans les études publiées ; quelques souches peuvent réduire la douleur et provoquer un soulagement global (B. infantis 35624) en outre Lactobacillus reuteri peut améliorer les symptômes diarrhéiques en une semaine de traitement, comme l’a montré un essai clinique récent sur 90 bébés nourris au sein, souffrant de diarrhée du nourrisson. En résumé, il existe une littérature suggérant que certains probiotiques peuvent améliorer les principaux symptômes chez les patients souffrant du syndrome de l’intestin irritable.

1.20 Malabsorption du lactose • Streptococcus thermophilus et Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus améliorent la

digestion du lactose et réduisent les symptômes liés à l’intolérance au lactose. Ceci a été confirmé par un grand nombre d’études contrôlées portant sur des individus consommant des yaourts avec des cultures vivantes.



1.21 Entérocolite nécrosante • Des essais cliniques ont montré qu’une supplémentation en probiotiques réduit le risque

d’entérocolite nécrosante chez les prématurés nés avant 33 semaines. Une revue systématique d’essais contrôlés randomisés a aussi indiqué une réduction du risque de décès dans les groupes traités par probiotiques. En résumé, il existe une forte évidence du bénéfice de l’usage de certaines souches de probiotiques chez les prématurés.

1.22 Stéatose hépatique non alcoolique • L’utilité des probiotiques comme option thérapeutique n’a pas été suffisamment confirmée

dans les essais cliniques randomisés. .

1.23 Prévention des infections systémiques • Il n’existe pas assez d’évidence de l’efficacité des probiotiques et des synbiotiques chez

les patients en réanimation dans les unités de soins intensifs.



Probiotiques et évidence — tableau d’ensemble Le tableau 3 résume un certain nombre de conditions cliniques dans lesquelles l’administration orale d’une souche probiotique spécifique s’est révélée efficace chez un sujet en bonne santé ou comme option thérapeutique dans au moins un essai clinique correctement conduit et élaboré. Le niveau d’évidence peut varier entre les différentes indications. Les dosages recommandés sont ceux que les essais cliniques ont validés. L’ordre de la liste des produits est aléatoire et ne reflète pas le niveau d’efficacité. Actuellement aucune étude comparative ne classe les produits selon leur efficacité. Tableau 3 Indications basées sur l’évidence pour les probiotiques et les prébiotiques en gastroentérologie

Pathologie Produit Dosage recommandé Ref. L. rhamnosus GG 1010–1011 cfu, 2 fois par

jour 1

L. reuteri ATTC 55730 1010–1011 cfu, 2 fois par jour

1

L. acidophilus + B. infantis (souches d’Infloran)

109 cfu chaque, 3 fois par jour

2

Traitement de la diarrhée infectieuse aigüe chez l’enfant

S. cerevisiae (boulardii) lyo 200 mg, 3 fois par jour 1Traitement de la diarrhée infectieuse aigüe chez l’adulte

Enterococcus faecium LAB SF68

108 cfu, 3 fois par jour 1

S. cerevisiae (boulardii) lyo 250 mg, 2 fois par jour 3L. rhamnosus GG 1010 cfu, 1 ou 2 fois par

jour 3

Prévention de la diarrhée associée aux antibiotiques chez l’enfant B. lactis Bb12 + S.

thermophilus 107 + 106 cfu/g de formule 3

Enterococcus faecium LAB SF68


S. cerevisiae (boulardii) lyo 1 g or 3 × 1010 cfu par jour 3L. rhamnosus GG 1010–1011 cfu, 2 fois par

jour 3

L. casei DN-114 001 dans le lait fermenté avec L. bulgaricus + S. thermophilus


B. clausii (souches d’Enterogermina)

2 × 109 spores, 3 fois par jour

5

Prévention de la diarrhée associée aux antibiotiques chez l’adulte L. acidophilus CL1285 + L.

casei Lbc80r 5 × 1010 cfu, 1 dose par jour

6

L. rhamnosus GG 1010–1011 cfu, 2 fois par jour

3

B. lactis BB12 + S. thermophilus

108 + 107 cfu/g de formule 3

B. lactis BB12 109 cfu, 2 fois par jour 3

Prévention de la diarrhée nosocomiale chez l’enfant

L. reuteri ATTC 55730 109 cfu, 2 fois par jour 3Prévention de la diarrhée par C. difficile

L. casei DN-114 001 dans le lait fermenté avec L.




bulgaricus + S. thermophilus L. acidophilus + B. bifidum (souches deCultech)

2 × 1010 cfu chacune, 1 fois par jour

7

S. cerevisiae (boulardii) lyo 2 × 1010 cfu par jour 3

chez l’adulte

Oligofructose 4 g, 3 fois par jour 8L. rhamnosus GG 6 × 109 cfu, 2 fois par jour 9B. clausii (souches d’Enterogermina)

2 × 109 spores, 3 fois par jour

9

Yaourt AB lactobacilles et bifidobactéries non spécifiées

5 × 109 bactéries vivantes, 2 fois par jour

9

S. cerevisiae (boulardii) lyo 1 g or 5 × 109 cfu par jour 9

Thérapie adjuvante pour l’éradication de H. pylori L. casei DN-114 001 dans

du lait fermenté avec L. bulgaricus + S. thermophilus


Réduit les symptômes associés avec une maldigestion du lactose

Yaourt régulier avec L. bulgaricus + S. thermophilus

Le yaourt non traité par chaleur après pasteurisation contient les cultures appropriées pour améliorer la digestion du lactose dans le yaourt

11

B. infantis 35624 108 cfu, 1 fois par jour 12L. rhamnosus GG 6 × 109 cfu, 2 fois par jour 13VSL# 3 mixture 4.5 × 1011 cfu, 2 fois par

jour 14

L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99, et Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii


Diminue quelques symptômes du syndrome de l’intestin irritable B. animalis DN-173 010

dans du lait fermenté avec L. bulgaricus + S. thermophilus


Maintien de la rémission de la colite ulcérative

E. coli Nissle 1917 5 × 1010 bactéries vivantes, 2 fois par jour

17

Prévention et maintien de la rémission dans la puchite

VSL# 3 mélange de 8 souches (1 S. thermophilus, 4 Lactobacillus, 3 Bifidobacterium)

4.5 × 1011 cfu, 2 fois par jour

18

Lactulose 20–40 g par jour 19Traitement de la constipation Oligofructose > 20 g par jour 20

B. infantis, S. thermophilus et B. bifidum

0.35 × 109 cfu chaque souche, 1 fois par jour

21Prévention de l’entérocolite nécrosante chez les prématurés

L. acidophilus + B. infantis (souche d’Infloran)

109 cfu chacune, 2 fois par jour

21



Prévention d’infection postopératoire

Synbiotic 2000: 4 souches de bactéries et fibres incluant l’inuline prébiotique

1010 cfu + 10 g de fibres, 2 fois par jour

22

Traitement de l’encéphalopathie hépatique

Lactulose 45–90 g par jour 19

Références pour le Tableau 3 1. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev

2004;(2):CD003048. PMID 151061892. Lee MC, Lin LH, Hung KL, Wu HY. Oral bacterial therapy promotes recovery from acute diarrhea in children. Acta Paediatr Taiwan

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Recherches, lectures complémentaires et sites Web 1.24 Recherches automatiques sur Pubmed


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=DetailsSearch&Term=15106189%5buid%5d













https://exchfe01.ucc.ie/exchange/equigley/Inbox/latest version probiotics.EML/1_multipart_xF8FF_2_Probio-final05061800.doc/Local Settings/Temporary Internet Files/Content.IE5/AppData/Local/Microsoft/Windows/Users/Francisco Guarner/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/Content.Outlook/OTDT25FP/16185307








https://exchfe01.ucc.ie/exchange/equigley/Inbox/latest version probiotics.EML/1_multipart_xF8FF_2_Probio-final05061800.doc/Local Settings/Temporary Internet Files/Content.IE5/AppData/Local/Microsoft/Windows/Users/Francisco Guarner/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/Content.Outlook/OTDT25FP/17499603



Recherche précise de la littérature publiée sur les probiotiques dans les trois derniers mois sur les meilleurs journaux cliniques

Recherche 1

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=DetailsSearch&Term=(%22probiotics%22%5BMeSH+Terms%5D+OR+probiotics%5BText+Word%5D)+AND+(%222007%2F10%2F16%22%5BPDat%5D+%3A+%222008%2F01%2F13%22%5BPDat%5D&WebEnv=09JxOvUx8kswm4-6DMXq9xe4_oShrXlrj4jN3Hg

Recherche sensitive de la littérature publiée sur les probiotiques depuis trois ans dans tous les journaux

Recherche 2

CTRL+click icône pour rechercher

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=DetailsSearch&Term=%22probiotics%22%5BMeSH+Terms%5D+AND+(%222005%2F01%2F14%22%5BPDat%5D+%3A+%222008%2F01%2F13%22%5BPDat%5D)&WebEnv=0qr79t5_FnJjRk2YFULCxJoLrMCnofqGFbRxqvJio8IH3K80OzNxv50bA1VGBL-B8-6UKhd241Fax8%4026410F9F7396D7F0_0144SID&WebEnvRq=1

1.25 Lectures complémentaires

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2. Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD004827. PMID 17443557

3. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD004826. PMID 17054217

4. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD005573. PMID 17943867

5. Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD005165. PMID 17253543

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8. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369:1614–20. PMID 17499603

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=DetailsSearch&Term=\

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=DetailsSearch&Term=(%22probiotics%22%5bMeSH+Terms%5d+OR+probiotics%5bText+Word%5d)+AND+(%222007/10/16%22%5bPDat%5d+:+%222008/01/13%22%5bPDat%5d&WebEnv=09JxOvUx8kswm4-6DMXq9xe4_oShrXlrj4jN3Hg







http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17269987?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
















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2. http://www.isapp.net ISAP: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics L’organisation a pour but de créer et de répandre une information de haute qualité, multidisciplinaire et scientifique dans les domaines des probiotiques et prébiotiques, et de













http://www.dannonprobioticscenter.com/index.asp

http://www.isapp.net/


contribuer au développement des probiotiques et prébiotiques utiles à la santé et scientifiquement validés.

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Webcast: Probiotics: Applications in Gastrointestinal Health & Disease Présenté en conjonction avec the American College of Gastroenterology’s 72nd Annual Scientific Meeting, Autumn 2007)

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5. http://www.nestlefoundation.org/


http://www.usprobiotics.org/

http://www.usprobiotics.org/webcast.asp

http://www.fao.org/ag/agn/agns/micro_probiotics_en.asp

http://www.nestlefoundation.org/

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