Prise en charge thérapeutique des infections à mycobactéries atypiques SPIF 18/03/06 Dr Nicolas...

Prise en charge thérapeutique des infections à

mycobactéries atypiques

SPIF 18/03/06

Dr Nicolas VezirisService de Pneumologie, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène,

Pitié-Salpêtrière, ParisCentre National de Référence des Mycobactéries

et de leur Résistance aux Antituberculeux

Diagnostic des infections pulmonaires à mycobactéries atypiques

• diagnostic difficile car la mycobactérie est isolée de cavité ouverte (sur l’environnement)

• la mycobactérie isolée peut:- être responsable d’infection pulmonaire

- coloniser l’arbre bronchique - être un contaminant de la culture

Faut-il traiter ces patients (tes) ?

• Prince (NEJM, 1989) :• 21 patients (17 femmes, 4 hommes)• Anomalies cliniques et radiographiques + preuve

d’une infection à M. avium• 100% réponse initiale au traitement mais 8

rechutes• 4 décès reliés à l’infection à M. avium

Critères diagnostiques des infections pulmonaires à mycobactéries atypiques (ATS, 1997)

Signes cliniques et radiologiques de tuberculose pulmonaire ou de bronchopneumopathie subaigüe évoluant depuis plusieurs semaines

+Culture positive à mycobactérie atypique

Et , si et seulement si - au moins 3 prélèvements sont positifs avec > 20 colonies de la même espèce de mycobactérie (identification

certaine)ou

- 2 prélèvements seulement sont positifs avec > 20 colonies de la même espèce de mycobactérie (identification certaine) mais au moins 1 des 2 prélèvements est positif à l'examen microscopique (présence de baar)

ou- 1 prélèvement seulement est positif en culture mais il s'agit d'un prélèvement profond (biopsie ou ponction chirurgicale) et l'examen histologique montre des baar ou des signes d'infection à mycobactérie (granulome)

+Immunodépression

- locale (pathologie locale chronique) ou

- générale (cancers, greffes, SIDA, traitement immunosuppresseur)

Traitement

Mycobacterium avium complex

• Résultats décevants du traitement antituberculeux conventionnel :– Négativation des expectorations dans 25 à 90% des

cas.

• Révolution de la clarithromycine à la fin des années 80.

MAC : sensibilité naturelle aux antibiotiques

– CMI inférieures aux concentrations sériques • clarithromycine (1 mg/l)• azithromycine (2 mg/l)

– CMI juste inférieures aux concentrations sériques • amikacine (16 mg/l) • moxifloxacine (2 mg/l)

– CMI un peu supérieures aux concentrations sériques • rifampicine (16mg/l), rifabutine (2mg/l)• ethambutol (16 mg/l)• sparfloxacine (2 mg/l)

– CMI très supérieures aux concentrations sériques• isoniazide, pyrazinamide, minocycline• ofloxacine, ciprofloxacine• linezolide


• In vivo, le modèle murin :

– Bactéricide : clarithromycine, amikacine, éthambutol– Bactériostatique : sparfloxacine, clofazimine– Inactive : rifampicine, rifabutine


• Modèle murin :

– Pas d’augmentation de la bactéricidie par ajout éthambutol, rifabutine, rifampicine ou sparfloxacine à la clarithromycine.

– Augmentation de la bactéricidie par amikacine pendant 4 ou 8 semaines.


• Modèle murin :

– Prévention sélection mutants R-clari :

• Efficacité d’amikacine

• Aucun effet de minocycline, éthambutol, rifabutine ou éthambutol+rifabutine


• Premier essai de la clarithromycine en monothérapie (Wallace 1994) :

– 58% négativation des expectorations– 3/19 rechutes avec une souche clari-R

Chez l’homme

MAC chez l’immunodéprimé

• Clarithromycine (CLR) monothérapie efficace mais sélection mutants résistants (Dautzenberg 1991, 1993).

• CLR efficace en prophylaxie (Pierce 1996)• Efficacité de l’association CRE

(clari+rifabutine+ethambutol)(Shafran 1996)• Ajout clofazimine augmente mortalité (Chaisson 1997)• CRE > CE en termes de survie (Benson 2003)


• Clarithromycine (Tanaka 1999) : 46 patients– Clr+Emb+Rmp+Sm puis Fluo– 39 > 6 mois trt– 21 trt complet

• 12 culture négatives• 2 négativations puis rechute• 7 toujours culture positive

– 14 en cours de trt• 10 négativation des cultures• 1 négativations puis rechute• 3 toujours culture positive

– 4 sorties d’étude entre 6 et 24 mois


• Influence de la sensibilité à la clarithromycine : – 31 souches clari-S

• 26 négativations• 5 cultures + persistantes (dont 3 sélections de souches

clari-R)– 8 souches clari-I/R

• 2 négativations• 6 cultures + persistantes


• Azithromycine (Griffith 2001)

– Azt+Emb+Rfb+Sm (2 premiers mois)

– 55 à 65% négativation des expectorations

– 4% développent R-clari


• Facteurs influençant la réponse au trt– Charge bacillaire initiale– Antécédent de trt > 6 mois– Sensibilité à la clarithromycine– Forme clinique

• Facteurs n’influençant pas la réponse au trt– Comorbidités– Extension initiale de la maladie– Utilisation de kanamycine

Mycobacterium avium complex• Effets indésirables :

– Tanaka 46 patients• 3 arrêts clarithromycine (rash/hypoacousie/diarrhée)• 10 dus aux autres antibiotiques (BAV, rash, oreille interne, hépatite, hypothyroïdie)

– Griffith 92 patients• 10 azithromycine (hypoacousie, troubles digestifs)• 1/3 des patients sous rifabutine (troubles digestifs, arthralgies, frissons, fièvre, leucopénie)• 2 BAV avec arrêt éthambutol.

– Wallace 50 patients• 4 arrêts clarithromycine (hypoacousie, cholestase)• 16/39 autres antibiotiques (troubles digestifs, BAV, leucopénie, uvéïte)

– 9/24 arrêt rifabutine– 8/36 arrêt éthambutol– 3/25 arrêt rifampicine– 3/29 streptomycine


• Des nouveautés ?– Linezolide

• CMI=32 mg/l• Pic=20 mg/l

– Moxifloxacine• CMI=0.125-2 mg/l• Pic= 2,5 mg/l

– Un cas de LLC avec MAC disséminé• Succès de linezolide + mefloquine + GM-CSF

– Evaluation modèle murin de l’association moxifloxacine+mefloquine+ethambutol

• Bactéricide à 1 mois, mais pas de témoin clarithromycine.


• Chirurgie : – Nelson 1998, 28 patients– Indications : échec trt médical (15), complications du poumon

détruit (4), programmé dans le trt initial (9) (ère pré-macrolides)

– 8 pneumonectomies, 18 lobectomies, 2 résections atypiques.– 2 décès– 7 complications précoces– 23/26 culture négative à 1 mois– 1/26 survivants à deux ans rechute


• Conclusion– Clarithromycine et amikacine sont les deux

antibiotiques efficaces.– L’intérêt de l’ajout de la rifabutine n’est pas bien

démontré– Fréquence des rechutes dans les formes

bronchectasiques• Recommandation :

– Clarithromycine+ethambutol+rifabutine+/-amikacine durant les 2 premiers mois

– Durée : 1 an après négativation des cultures

Mycobacterium xenopi

• In vitro

– ATB aux CMI inférieurs aux concentrations sériques : clarithromycine, fluoroquinolones, aminosides.

– ATB aux CMI proches des concentrations sériques : rifampicine, isoniazide (éthambutol).

• Modèle murin (Lounis, 2001): – intérêt de la clarithromycine (supérieure à RMP + INH +

EMB), pas d’augmentation de la bactéricidie par l’ajout de fluoroquinlones, aminosides ou traitement antituberculeux.

Mycobacterium xenopi• Antibiotiques : 30 à 50 % négativation expectoration.

– 1 essai randomisé comparant 2 ans de RE ou RHE (BTS, 2000):• Pas de différence• 42 patients :

– 8 sorties de protocole– 24 DC– 5 échecs et rechutes– 7 succès

« Better regimens are required »

– 1 essai ouvert : clari + oflo + ethamb/clofa (Dautzenberg, 1993) :• 11/11 négativations expectorations à 6 mois• 1 rechute

Mycobacterium xenopi

• Chirurgie : Une étude portant sur 57 patients (Parrot, 1988)

– 27 succès– 28 évolutions défavorables

• 12 décès• 7 rechutes• 9 autres

– 9 cancers

Mycobacterium xenopi• Conclusion

– Pronostic très défavorable de ces patients dû aux comorbidités.

– Intérêt de la clarithromycine

– Nécessité d’une meilleure description de la maladie.

Mycobacterium kansasii

• Comme M. tuberculosis sauf…

– Résistance au pyrazinamide

– Résistance bas niveau à l’isoniazide

ATS recommande isoniazide+rifampicine+ethambutol 18 mois


• Intérêt isoniazide ? (BTS, Thorax, 1994)• Etude prospective rmp+emb 9 mois• 113 patients• 1 toujours C+ à 8 mois mais inobservant.• 15 repositivation culture après fin traitement• Guérison stabilisé sur 3 ans chez 80% des

malades

Mycobacterium kansasii• 12 ou 18 mois de traitement ? (Sauret J, Tuber Lung Dis. 1995)• 28 patients HIV-, atteinte pulmonaire, 1985-91 • 14 traités avec rifampicine-isoniazide-éthambutol 12 mois (éthambutol 6 mois)• 14 traités 18 mois. • Suivi 12-30 mois. • 100% guérison• 1 rechute dans le groupe 12 mois

• Place de la clarithromycine. Griffith, Clin Infect Dis, 2003

• 18 patients• Clarithromycine + rifampicine + éthambutol, 3 fois par

semaine• 4 perdus de vue• Négativation expectoration en 1 mois• Durée traitement 13 mois en moyenne• Bonne tolérance• Pas de rechute à 46 mois de suivi


• Place de la clarithromycine. (Shitrit, Chest 2006)• 56 patients

• Clarithromycine+rifampicine+ethambutol, 1 an après négativation des cultures

• Négativation culture en 9 mois• 100% guérison


• Conclusion

– Pronostic globalement meilleur que xenopi ou avium complex

– Recommandation officielle isoniazide+rifampicine+ethambutol mais clarithromycine de plus en plus utilisé.


CONCLUSION

• Malgré les progrès enregistrés grace à la clarithromycine le traitement des infections pulmonaires à M. avium complex et M. xenopi reste non satisfaisant tant en terme de résultats que d’effets indésirables.

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