Prise en charge d’un patient Prise en charge d’un patient présentant une sérologie présentant une sérologie

virale B positivevirale B positive

XI Séminaire Atelier National de formation en HGE

- Alger 4 et 5 Février 2009 -

Dr BEY-OMAR - Dr TAMOUZA - Dr AISSAOUI - Pr. NAKMOUCHE

CHU B.E.O

Présence ADN VHB dans une momie Présence ADN VHB dans une momie coréenne du XVI sièclecoréenne du XVI siècle

• Prélevement Prélevement laparoscopique d’un laparoscopique d’un fragment hépatique chez fragment hépatique chez une momie du XVI siècle une momie du XVI siècle identifiée par C14.identifiée par C14.

• Extraction d’ADN du VHB Extraction d’ADN du VHB par 3 méthodes par 3 méthodes différentes dans 3 labos différentes dans 3 labos en Corée, GB et Israëlen Corée, GB et Israël

• Extraction et amplification Extraction et amplification d’un fragment de la d’un fragment de la région Pré Crégion Pré C

• Génotype CGénotype C

AASLD 2007 - KLEIN A – Israël, Abstract 925

Source : OMS 1996, département de l'immunisation, des vaccins et de la biologie *J Viral Hepat 2004;11(2):97–Source : OMS 1996, département de l'immunisation, des vaccins et de la biologie *J Viral Hepat 2004;11(2):97–107107

Épidémiologie (1)Épidémiologie (1)

Recherche AgHBs

Enquête nationale séro-épidémiologique 1998 IPA/ INSP

1.26 3.41 2.44 0 1.1 3.22

2.86 5.93 Prévalence: 2,15%

Prévalence Prévalence Risque au cours de la Risque au cours de la vievie

Age de contaminationAge de contamination

> 8%> 8% > 60%> 60% N né - enfantN né - enfant

2-7%2-7% 20 – 60%20 – 60% Tout age Tout age

< 2%< 2% < 20%< 20% Adulte +++Adulte +++

Épidémiologie (2)Épidémiologie (2)

11

22

33

44

1- Capsule1- Capsule2- Capside2- Capside3- DNA viral3- DNA viral4- DNA polymérase4- DNA polymérase

1- 1- Ag HBsAg HBs Infection1’-AC anti-HBs1’-AC anti-HBs Guérison (immunité définitive)

2- Ag HBc2- Ag HBc Hépatocyte2’-AC HBc2’-AC HBc Stigmate d’infection (ancienne / récente)

3-Ag HBe 3-Ag HBe Réplication3’-AC anti-HBe3’-AC anti-HBe Non réplication

4- DNA viral4- DNA viral Réplication > 104-105 copie/ml

Marqueur Signification

Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB

Transaminases (ALAT/ASAT) Marqueurs de l’activité de l’infectionTransaminases (ALAT/ASAT) Marqueurs de l’activité de l’infection

Histoire naturelle de l’adulteHistoire naturelle de l’adulte

Hépatite aigue

Asymptomatique Fulminante Symptomatique

cirrhose

Hépatite chronique

Infection chronique Guérison

Portage inactif

CHC

90%90% 10%10%<1%<1%

>90%>90%≈≈55%%

2-10 % /an2-10 % /an

1% /an1% /an

EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

2-8% /anan

S’agit-il d’une infection S’agit-il d’une infection aigue?aigue?

Notion de contageNotion de contage

ictère - asthénieictère - asthénie

cytolyse +++cytolyse +++

Sérologie: Ag Hbs + Sérologie: Ag Hbs +

IgM anti Hbc +IgM anti Hbc +

Evolution < 6moisEvolution < 6mois

Il n’est pas recommandé:Il n’est pas recommandé:

Doser ADN viralDoser ADN viral

Faire une PBFFaire une PBF

Proposer un traitement Proposer un traitement

Informer votre patient:Informer votre patient:

Le mode de transmissionLe mode de transmission:: * * Parentérale * Sexuelle * Intra-familiale * Verticale

Mesures a prendre:Mesures a prendre: * * Objets: brosse à dents, rasoir, coupe-ongles. Objets: brosse à dents, rasoir, coupe-ongles. * Sérologie virale pour toute la famille.* Sérologie virale pour toute la famille. * Vaccination des sujets séronégatifs.* Vaccination des sujets séronégatifs. * Prendre en charge les séropositifs. * Prendre en charge les séropositifs. * Préservatifs pour le conjoint* Préservatifs pour le conjoint

Quel suivi ?Quel suivi ?

Ag HBs / moisAg HBs / mois

Si Ag HBs > 3mois: Rech AgHBe et Si Ag HBs > 3mois: Rech AgHBe et doser HBV DNAdoser HBV DNA

Si persistance: craindre le passage à Si persistance: craindre le passage à la chronicité la chronicité

Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:177-200

Infection chroniqueInfection chronique

Ag HBs > 6moisAg HBs > 6mois

Evaluation initiale: Evaluation initiale:

Antécédents – éxamen physiqueAntécédents – éxamen physique

Sévérité de l’hépatopathie: ALAT - ASAT- Sévérité de l’hépatopathie: ALAT - ASAT- δδgt - P.alc – TP – Albumine – FNS - écho. gt - P.alc – TP – Albumine – FNS - écho. AbdAbd

Réplication virale: Ag Hbe/Ac HBe – DNA Réplication virale: Ag Hbe/Ac HBe – DNA viral (PCR)viral (PCR)

Rech autres causes d’hépatopathie: Ac Rech autres causes d’hépatopathie: Ac HCV-coinfection HDV- sérologie HIVHCV-coinfection HDV- sérologie HIV

Comorbiditées : Alcool - HAI – Comorbiditées : Alcool - HAI – Hépatopathie métabolique (stéatose, Hépatopathie métabolique (stéatose, NASH)NASH)

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Résultats de l’évaluation:Résultats de l’évaluation:

Signes de maladie hépatique avancéeSignes de maladie hépatique avancéeIHC + HTPIHC + HTP

Cirrhoseprobable

Portage chronique

Ag Hbe

ALAT

Charge virale

ALAT

Charge virale

Trt (INF-Analogues)

+ -

11èreère situation situation::Ag HBs (+)Ag HBs (+)

Ag Hbe (+)Ag Hbe (+)

Ac Hbe (-)Ac Hbe (-)

VHB SauvageVHB Sauvage

TolérancToléranc

ee

Seuil Seuil d’hybridisatid’hybridisationon

PCRPCR

HBV DNAHBV DNALog10 copies/mlLog10 copies/ml

ALT (VSN)ALT (VSN)

33

44

55

66

77

88

99

11 33 55 77 99 1111 1313 1515 1717 1919 2121 2323 2525 2727 2929

ALATALAT

ADN-ADN-

Hépatite Hépatite chroniqchroniq

ueue

Porteur Porteur inactifinactif

HBs AgHBs Ag

Ag HBeAg HBe Anti HBe

Mutant Mutant precoreprecore

Infection Infection occulteocculte

1

10

102

103

104

105

106

107

108Copies/mlCopies/ml Immunotolérance : ALT et foie NxImmunotolérance : ALT et foie Nx

Ag HBe+, ADN du VHB élevé Ag HBe+, ADN du VHB élevé

Immuno tolérance:Immuno tolérance:

Infection acquise en périnatale +++Infection acquise en périnatale +++Sérologie: Ag HBs (+)Sérologie: Ag HBs (+)

Ag HBe (+) / Ac HBe (-)Ag HBe (+) / Ac HBe (-) Ac HBc (+)Ac HBc (+)

ALAT: normales ou subnormalesALAT: normales ou subnormalesDNA VHB: très élevéDNA VHB: très élevéPBF: Nle ou lésions minimesPBF: Nle ou lésions minimesDurée: variable ( mode transmission, zone Durée: variable ( mode transmission, zone d’endémie)d’endémie)

Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS.Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45:1056–1075.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–539.

Immuno toléranceImmuno toléranceQue faut-il faire?Que faut-il faire?

- Réaliser une PBF?- Réaliser une PBF?

- Traiter le patient?- Traiter le patient?

- Follow up?- Follow up?

Transam + HBV DNA / 3 – 6 mois

Immunotolérant patients:EASL Clinical Practice Guidelines:

Management of chronic hepatitis B

most patients under 30 years of age with persistently normal ALT levels and a high HBV DNA level (usually above 10 IU/ ml)without any suspicion of liver disease and without a family history of HCC or cirrhosis

do not require immediate liver biopsy or therapy.

Follow-up is mandatory (B1).Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

7

Ne pas traiter ! Ne pas traiter ! Pourquoi ?Pourquoi ?

Trt disponibles sont d’autant plus Trt disponibles sont d’autant plus éfficaces si ALAT sont élevéeséfficaces si ALAT sont élevées

Histologie hépatique peu sévèreHistologie hépatique peu sévère

Le risque de résistance aux Le risque de résistance aux analogues analogues

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevéesCharges virales élevées

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

Copies/mCopies/mll

Rupture de la tolérance

Immuotolérance

Immunoélimination

PBF + TRT

Hépatite chroniqueHépatite chroniqueAg Hbe (+)Ag Hbe (+)

Sérologie: Ag HBs (+)Sérologie: Ag HBs (+)

Ag HBe (+) / Ac HBe (-)Ag HBe (+) / Ac HBe (-)

Ac HBc (+)Ac HBc (+)

ALAT: élevéesALAT: élevées

DNA VHB: diminue ( DNA VHB: diminue ( >> 10 copies/ml ) 10 copies/ml )

PBF: lésions modérées à sévères PBF: lésions modérées à sévères

Durée: qlq sem à qlq annéesDurée: qlq sem à qlq années

5

Hépatite chronique Ag HBe (+)Hépatite chronique Ag HBe (+)Qui traiter?Qui traiter?

DNA VHB < 20.000 UI/ml DNA VHB > 20.000 UI/ml

Pas de trtSuivi 6-12 mois

ALAT N ALAT élevées

Suivi 3-12 moisPBF si age >35-4Oans

Trt si atteinte significative

TrtINF- Analogue

AASLD 2007

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevéesCharges virales élevées

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

Copies/mCopies/mll

Immuotolérance

Immunoélimination

Charges virales faiblesCharges virales faiblesPortage inactif

Portage inactif du VHBPortage inactif du VHB

Ag HBe (-) Ac HBe (+)ADN VHB bas (< 10 copies/ml) ou indétectable ALAT Normales (sur pls dosage)Histologie: normale ou lésions minimes

4

Yim et Lok, hepatology 2006,43, S175-81

Portage inactif Ag HBsPortage inactif Ag HBs

- - PBF ?PBF ?

- Traitement ?- Traitement ?

- Surveiller ?- Surveiller ?

Que dois je Que dois je faire ?faire ?

Transam + HBV DNA / 3mois pendant au moins 1 an

Distinguer d’une infection par un VHB mutant

Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negativechronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:617–624.

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevéesCharges virales élevées

Charges virales faiblesCharges virales faibles

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

Charges virales indétectablesCharges virales indétectables

Portage inactif

Martinot-Peignoux M, Boyer N,ColombatM, Akremi R, Pham BN, Ollivier S, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liverhistology in inactive HBsAg carriers.J Hepatol 2002;36:543–546

Copies/mlCopies/ml

Ag HBs Ac HBs

1 – 3 % / an

Séroconversion HBsSéroconversion HBs

Ag HBs (-) Ag HBs (-)

Ac HBc (+) +/- Ac HBsAc HBc (+) +/- Ac HBs

ADN VHB: indétectableADN VHB: indétectable

Amélioration histologiqueAmélioration histologique

ADNccc dans le foieADNccc dans le foie

Bon Pc à long tèrmeBon Pc à long tèrme

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevéesCharges virales élevées

Charges virales faiblesCharges virales faibles

Hépatite chronique Hbe (-)Hépatite chronique Hbe (-)

Charges virales indétectablesCharges virales indétectables

Portage inactif

Copies/mlCopies/ml

Réversion HBeRéversion HBe

Réactivation

22èmeème situation situation::Ag HBs (+)Ag HBs (+)

Ag HBe (-)Ag HBe (-)

Ac Hbe (+)Ac Hbe (+)

VHB MutantVHB Mutant

pre-c

C

P

S

CORE PROMOTERCORE PROMOTERA1762TA1762TG1764AG1764A

STOP-CODON AT CODONSTOP-CODON AT CODON28 OF PRE-CORE REGION28 OF PRE-CORE REGIONX

e

Mutant VHB Ag Hbe négatif

Hépatite chronique VHB Hépatite chronique VHB mutantmutant

Ag HBs (+)Ag HBs (+)

Ag Hbe (-) / AcHBe (+)Ag Hbe (-) / AcHBe (+)

ALAT : fluctuantesALAT : fluctuantes

C.virale : faible, fluctuante ( > 10 C.virale : faible, fluctuante ( > 10 copies/mlcopies/ml))

Très agréssive avec fibrose Très agréssive avec fibrose progréssive et insidieuse progréssive et insidieuse

Rémission spontanée soutenue: faibleRémission spontanée soutenue: faible

4

Histoire naturelle de l’hépatite B Chronique HBeAg Négative

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

Biochemical patterns in 164 untreated patientsBiochemical patterns in 164 untreated patientsafter 23 months (range 12-36) monthly monitoringafter 23 months (range 12-36) monthly monitoring

00 1212 2424monthsmonths

With flares and normalizationWith flares and normalization

Without flaresWithout flares

With flares but without normalizationWith flares but without normalization

73 pts 73 pts ( 44.5% )( 44.5% )

59 pts 59 pts ( 36.0% )( 36.0% )

32 pts 32 pts ( 19.5% )( 19.5% )

Asymptomatic Asymptomatic flare-up: flare-up:

90% of cases90% of cases

AALLAATT

Flare-up yearlyFlare-up yearlyfrequency:frequency:

once 57.1%once 57.1%twice 20%twice 20%

< once 22.8%< once 22.8%

Brunetto MR et al, J Hepatol 2002Brunetto MR et al, J Hepatol 2002

Années

10102

103

104

105

106

107

108

109

1010

Hépatite chronique Ag HBe (-)

Profil évolutif du DNA VHB

Porteur inactif

Hépatite chronique Ag HBe(-)Hépatite chronique Ag HBe(-)recommandations AASLD 2007recommandations AASLD 2007

ALAT < NCV < 2000 UI/mL

N < ALAT< 2NCV 2000-20000 UI/mL

ALAT > 2NCV > 20000 UI/mL

SurveillanceTrt si ALAT ou CV

PBF Trt > F2 et/ou A2

Trt si persistancePBF optionnelle

Lok et al. Hepatology 2007; 45: 507- 539

Chez tout sujet Ag HBs Chez tout sujet Ag HBs positifpositif

1.1. dépister (anti HBc) l’entourage dépister (anti HBc) l’entourage puis puis vacciner contre l’hépatite B les vacciner contre l’hépatite B les sujets séronégatifs.sujets séronégatifs.

2.2. contrôler l’efficacité de cette contrôler l’efficacité de cette vaccination (titrage de l’Ac HBs)vaccination (titrage de l’Ac HBs)

Dépistage du CHCDépistage du CHC

Asiatiques > 40 ansAsiatiques > 40 ans

Africains > 20 ansAfricains > 20 ans

Tous les malades cirrhotiquesTous les malades cirrhotiques

Chez les malades non cirrhotiques , Chez les malades non cirrhotiques , tous ceux qui ont une maladie très tous ceux qui ont une maladie très active et un taux d’ ADN du VHB active et un taux d’ ADN du VHB élevé.élevé.

Cas particuliersCas particuliers

Infection occulte VHBInfection occulte VHBSéropositive (1)Séropositive (1)

Ag HBs (-)Ag HBs (-)

Ac HBc (+)Ac HBc (+) +/- AcHBs+/- AcHBsADN VHB (+) : faible en PCRADN superenroulé et ARNm (+)Rôle probable: cirrhose, CHC

Raimondo, J Hepatol 2001Bréchot , Hepatology 2002

Infection occulte VHBInfection occulte VHBSéropositive (2)Séropositive (2)

Exclus du don de sang et d’organesExclus du don de sang et d’organes

( Sauf porteur HBV , sujets vaccinés )( Sauf porteur HBV , sujets vaccinés )

10% de non réponse à la vaccination 10% de non réponse à la vaccination **

* Yen Y et al. Study of hepatitis B (HB) vaccine non-responsiveness among health care workers from endemic aera. Liver Int 2005 ; 25 : 1162-8

Réactivation virale BRéactivation virale B

Porteur Ag HBs ou infection occultePorteur Ag HBs ou infection occulte

33 à 67% (chimiothérapie 33 à 67% (chimiothérapie immunosuppression- antiTNFalpha-immunosuppression- antiTNFalpha-rituximab - fortes doses CTC ) rituximab - fortes doses CTC )

Mortalité: 5 à 37%Mortalité: 5 à 37%

LAM est éfficace dans 69%LAM est éfficace dans 69%

Trt pré-emptif (LAM) est éfficace Trt pré-emptif (LAM) est éfficace dans 97%dans 97%

VHB et grossesseVHB et grossesse

VHB et grossesseVHB et grossesseHépatite aigue

1er trimestre

Risque de transmissionFaible

3e trimestrePost partum

Risque élevé transmissionPortage chronique

Sérovaccination du N né

SHAG

HELLP Sd

Tong MJ et AL.Studies on the maternal-infant transmission of the viruses which cause acute hepatitis.Gastroenterology 1981;80:999 -1004

VHB et grossesseVHB et grossesseHépatite chronique

Réactivation: rareRéactivation: rare

charge virale: fin de grossessecharge virale: fin de grossesse

risque: diabète gestationnel – risque: diabète gestationnel – Accouchement prématuré.Accouchement prématuré.

Gastrentérologie clinique et biologique 32 (2008) S1-S6

Femme enceinteFemme enceinteporteuse chronique Ag HBs (+)porteuse chronique Ag HBs (+)

Informer sur le risque de transmission Informer sur le risque de transmission Sérovaccination obligatoire du N.né Sérovaccination obligatoire du N.né éfficacité > 90%éfficacité > 90%Trt par LAM au 3Trt par LAM au 3èmeème trimestre si DNA viral trimestre si DNA viral élevé ?élevé ?Allaitement n’est pas déconseillé (abs Allaitement n’est pas déconseillé (abs coinf VIH – trt antiviral)coinf VIH – trt antiviral)Surveillance étroite en post partum Surveillance étroite en post partum (réactivation +++ ) (réactivation +++ ) (1)(1)

Gastrentérologie clinique et biologique 32 (2008) S1-S6(1) (1) ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J ViralHepat 2008;15:37–41.

Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed September 27, 2006.

Qui dépister ?Qui dépister ?• Transfusion sanguine non contrôlée

• Hémodialysés, HIV +, Hémophiles, prisonniers

• Portage familial

• Profession à risque

• Usagers de drogues IV

• Hypertransaminasémie chronique

• Les femmes enceintes

• Nouveau-né de mère infectée

• Contact sexuel avec sujet infecté, Homosexuels

• ATCD de MST ou partenaires sexuels multiples

Programme vaccinal national Programme vaccinal national

AgeAge VACCINSVACCINS INTEGRATION INTEGRATION **

NaissanceNaissance BCG + VPO BCG + VPO HBV 1HBV 1

1 mois1 mois HBV 2HBV 2

3 mois3 mois DTC + VPODTC + VPO

4 mois4 mois DTC + VPODTC + VPO

5 mois DTC + VPODTC + VPO HBV 3HBV 3

9 mois9 mois VARVAR

18 mois18 mois R. DTCP + VPOR. DTCP + VPO

6 ans6 ans DT+VPO+VARDT+VPO+VAR

11-13 ans11-13 ans DT+VPODT+VPO

16-18 ans16-18 ans DT+VPODT+VPO

Direction de la prévention MSPRH

* par décret ministériel du 31.12.00, application: 01.01.03