Prise en charge...

Prise en charge d’une polyarthrite débutante

Pr Axel Finckh, HUG

Plan

1. Définitions et Epidémiologie

2. Diagnostic Différentiel & Diagnostic

3. Pathogénie de la PR

4. Prise en charge

A. Objectifs thérapeutiques

B. Nouveaux paradigmes de traitement & Stratégies thérapeutiques

C. Types de traitement pharmacologiques

1. Epidémiologie & Définitions

• Polyarthrite : ~2-3% de la population /vie

• D’installation progressive (en qq. semaines à qq. mois)

• Douleurs (synovite)

• Articulations tuméfiées Raideur matinale

• Fatigue & symptômes de type pseudo-grippal

1 Epidémiologie & Définitions • Inflammation chronique de la membrane

synoviale des articulations touchées

• Causes spécifiques souvent inconnues, mais la réponse immunitaire bien caractérisée

2. Diagnostic différentiel: Polyarthrite débutante

• Polyarthrites inflammatoires: • Polyarthrite Rhumatoïde (PR)

• Connectivites: Lupus, Sjögren, MCTD, Sclérodermie,…

• Spondylarthropathies: Psoriasis, Entéro-colopathie, Reiter,

• Arthrites virales (Parvo. B19, HIV, HCV, HBV,…)

• Microcristalline (CPPD, goutte…)

• Polymyalgia rheumatica

• Autre: Behçet, Sarcoïdose, RS3PE, PAN, Streptococcique

• Septique: Endocardite bactérienne

• ...

• Non inflammatoires: • Polyarthrose

• Fibromyalgie

2. Poly- / Oligo- arthrites indifférentiés (« Undifferentiated polyarthritis »)

• Evolution d’une Polyarthrite indifférenciée:

• Question clé: Forme auto-limitée ou forme évolutive de Polyarthrite?

Polyarthrite Rhumatoïde

Autre Rhumatismes inflammatoires

Remission spontanée

~50 %

~35 %

~15%

2. Evolution des Polyarthrites

0

2

4

Type 1 Type 2 Type 3

Question clé: Forme auto-limitée ou forme évolutive de Polyarthrite?

Pincus 1995

•Type 1: Formes autolimité (~5 – 30%)

•Type 2 : Formes peu progressives (~5 – 20%)

0 0.5 1 2 3 4 6 8 16 •Type 3 : Formes évolutives (~30 - 60%)

Genes Environment

Clinical onset (undifferentiated)

Immune response develops

time

3. Pathogénie: Développement de la PR

Klareskog 2006

• Facteurs génétiques: (HLA-DRB1: RR ~2-3…)

• Facteurs environnementaux : Tabac (RR: ~2), poussières minérales, facteurs hormonaux

• Interaction entre facteurs génétiques et environnementaux

3. Pathogénie de PR

Klareskog, A&R 2006, pp 38–46

Genes Environment



time


Immune onset

Klareskog 2006

Auto AB

3. Anticorps anti-peptide citrique citruliné: Anti-CCP

Figure 3 : Anti-CCP be fore c lin ic a l ons e t o f RA

Y e a r s b e fo r e f ir s t s ym p to m s

% p

atie

nts

anti-

CC

P po

sitiv

e

Rantapaa- Dahlqvist S, A&R 2004

Sensibilité: 67%

Spécificité: 95%

Interaction between genetic risk (SE) and Tobacco

Klareskog, A&R 2006, pp 38–46

Interactions Genes - Environnement

.

Exposure to textile dust

textile dust textile dust

Too CL, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–6

OR: 39.1 (CI: 5 – 290)

Genes Environment


time



Immune onset

Klareskog 2006

Auto AB

Pathologic inflammatory response

Complications Comorbidities

lymphomas

C.-V. Dis.

Joint Damage

RA

3. Diagnostic précoce de PR

Early Treatment

Late Treatment

Smolen 2008


3. Diagnostic précoce: Clinique

1. Raideur matinale > à 30 minutes

2. Tuméfaction de > 3 articulations

3. Douleur à l’étreinte des métacarpopha- langiennes (MCP) et/ou des métatarso- phalangiennes (MTP) (« squeeze test»)

Emery P. ARD 2002; 61:290: referral recommendations

3. Bilan initial: Biologie

• L’élévation des marqueurs de l’inflammation

• Vitesse de sédimentation (VS)

• Protéine C-réactive (CRP)

• Anticorps anti-peptide citrique citruliné (anti-CCP)

• Très spécifiques (spécificité supérieure à 95 %)

• Pronostiques d’une maladie plus sévère

• Facteurs rhumatoïdes (FR)

• Faible spécificité (60-70%)

• Sensibilité pour la PR: ~70 %

• Associés à une évolution de la maladie plus sévère

3. Bilan initial: RX conventionnelle

• ~ 30 % des patients ont une érosion osseuse à l’apparition de la maladie

• 2 mains et 2 pieds: Objectiver érosions osseuses et rétrécissement des espaces articulaires

• Clinique ++

• +/- Echographie

• +/- IRM

3. Bilan de synovite: Imagerie

ACR/EULAR classific. criteria 4 domains: 1. Joint involvement 2. Serologic abnormality 3. Symptom duration 4. Acute-phase

response

Definite RA: 1. Total score of ≥ 6/10 2. Joint erosions on RX

3. Diagnostic: ‘‘Prediction rule of

RA development’’ (« Critères de Leiden »)

Caractéristiques Points

Van der Helm-van Mil et al. A&R 2007; 56(2):436

1. Age Yrs * 0.02 ₧ 2. Sexe féminin 1 ₧ 3. Facteur Rhumatoïde + 1 ₧ 4. Anti CCP + 2 ₧ 5. Taux de CRP

● 5 - 50 mg / L

0.5 pts

● > 50 mg / L 1.5 pts

6. Raideur matinale - EVA: > 25 - < 90 mm 1 ₧ - EVA: > 90 mm 2 ₧

3. Critères de Leiden, suite

Caractéristiques Points


7. Distribution des arthrites - petites articulations mains/pieds

- symétrique

- Membres sup.

- Membres sup. et inf.

0.5 pt

0.5 pt

1 pt

2 pts

8. N° d’articulation douloureuses à la palpation

● 4 à 10

● ≥ 11

9. N° d’articulation tuméfiées ● 4 à 10

● ≥ 11

0.5 pts

1 pts

0.5 pts

1 pts

• Excellentes capacités discriminatives : • Score ≥ 8: Valeur prédictive positive 97% • Score ≤ 6: Valeur prédictive négative 83% • AUC(ROC): ~90-97%

• Dans une polyarthrite indifférenciée, « prédire » qui va développer une PR

• Validé dans de nombreuses populations


3. Critères de Leiden, suite

4.A Objectifs thérapeutiques

Les objectifs thérapeutiques ont évolués:

• Contrôle symptomatique contrôle de la maladie

• Objectifs principaux du traitement • Prévention des lésions structurelles articulaires • Prévention de l’invalidité • L’objectif ultime est une ‘rémission’

• Approche thérapeutique plus agressive avec initiation précoce de traitements antirhumatismaux (Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)

4.B. Types de Traitements

Soulagent la douleur et les symptômes

Ralentissent/stoppent le processus pathologique

sous-jacent

DMARD : Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (=antirhumatismaux modificateurs de la maladie/ARMM) ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens

DMARD (ARMM) - DMARD classiques - DMARD biologiques

AINS Prédnisone à faible dose

Ancienne approche thérapeutique: (“pyramidal approach”)

1. Début: AINS & Antalgiques …

2. Puis, petites doses de Glucocorticoides

3. DMARDs seulement si 1. & 2. insuffisants Stratégie thérapeutique reposait sur 4 paradigmes:

1. AINS sont des traitements bénins

2. DMARDs sont assez toxiques

3. PR est une maladie chronique relativement bénigne

4. DMARDs ne modifient pas profondément le pronostique fonctionnel de la maladie

4.B Symptom versus Disease modifying drugs

4.1. Toxicité relative des AINS versus DMARD's

Fries JF. J Rheumatology 1990 (Suppl. 25) 17:14-7

Médicament Index de

Toxicité

AINS 1.35 – 4.57

Methotrexate 4.14

Prednisone 5.34

4.B La PR n’est pas une maladie bénigne

• Mortalité augmentée: Le “standardized mortality ratio” est de 2.26 (1.98 - 3.08): • Risque accru d’infections • Risque accru de problèmes cardiovasculaires • Risque accru de lymphome et d’autres cancers • Risque accru d’hémorragies gastro-enterologiques

• Parmi les 10 conditions affectant le plus la santé des femmes d’après l’OMS («global health burden»)

• Mortalité, qualité de vie sont améliorées +++ avec un traitement de fonds anti-rhumatismaux (améliorent la morbidité, la mortalité et les QALYs (Quality Adjusted Life Years) dans les mêmes proportions qu’une chimiothérpie adjuvante dans le cancer du sein métastatique ou qu’un beta-bloqueur c/o un patients à risque d’un infarctus du myocarde récidivant)

• Cause d’invalidité +++: • 2 years after DX: ~ 20% are disabled

• 5 years after DX: ~ 35% are disabled

• 10 years after DX: ~ 50% of patients are disabled.

• Les patients atteints de PR, utilisent trois fois plus de ressources de santé que les autres

• Les coûts globaux pour la société sont considérables, comparable à la maladie coronarienne !

4.B La PR n’est pas une maladie bénigne

4.A.4. Change in treatment paradigms

Time [y]

RCT period

Open follow- up period

Δ Delay

Early DMARD

Delayed DMARD

4.B Stratégies thérapeutiques

Ancienne approche thérapeutique: (“pyramidal approach”) 1. Début: AINS & Antalgiques … 2. Puis, petites doses de Glucocorticoides 3. DMARDs seulement si 1. & 2. insuffisants

Approche thérapeutique actuelle (‘early-aggressive approach’)

• Intervention précoce (< 3 mois) avec DMARDs

• Paradigmes actuels: Induire une rémission

Stopper la progression radio- logique et prévenir l’invalidité

Soulagement de la douleur

Amélioration de la qualité de vie

Oliver Goldsmith (1728 – 1774): « The first blow is half the battle »

4.B. Essais thérapeutique dans la Polyarthrite indifférentiée “The Prompt Study” (A&R 2007 (56): 1424-32)

• Objectif: Déterminer si patients av. polyarthrite indiff. bénéficient du MTX

• Méthodes: • Essais randomisé • MTX 15 mg/sem pdt 12

Mo • Critère d’évaluation:

Développement PR

Anti CCP +

MTX

Pbo

4.D Traitements : DMARD

4.D DMARDs classiques : Survol

DMARD Administration Surveillance Toxicité

Méthotrexate

(Metoject®, Methotrexat…)

IM ou orale, hebdomadaire

• Tests hépatiques • Hémogramme (FS) • Créatinine

Nausées & vomiss., hépatotoxicité, hémotoxicité, toxicité pulmonaire, tératogénicité

Hydroxychloroquine

(Plaquenil®) Orale, une fois par jour

• Fond d’oeil et champ visuel 1* /an

Lésions maculaires

Sulfasalazine (Salazopyrine®)

Orale, 2-3/ jour • Hémogramme Hémotoxicité, photosensibilité

Léflunomide (Arava®)

orale, quotidienne • Tests hépatiques • Hémogramme

Diarrhées, alopécie, éruptions, céphalées, hépatotoxicité, tératogénicité

4.D DMARDs biologiques

4.E Stratégies thérapeutiques

• Ont changé de manière spectaculaire au cours de la dernière décennie

• Tendent à une intervention précoce

Pour induire une rémission

Pour stopper la progression radiol. et prévenir l’invalidité

•Traitements associés: 2-3 DMARDs

…

Conclusions

• Polyarthrite aigue = tableau clinique pas exceptionnel en médecine de 1er recours

• Initialement, but diagnostique distinguer

les formes évolutives des formes autolimitées (critères de Leiden, anti-CCP +, …)

• Les polyarthrites susceptibles d’évoluer vers

une polyarthrite rhumatoïde devraient bénéficier d’un ttt précoce de DMARDs

4. Traitement: Ce que nous voulons éviter…

4.D Types de Traitement : AINS

• Outre la réduction de l’inflammation, les AINS ont des effets antalgiques et antipyrétiques.

• Utilisés pour soulager les signes et symptômes

• Associés à des effets indésirables gastro- intestinaux, rénaux et cardiovasculaires

• Utilisation limitée à des traitements de courte

durée afin de minimiser les effets secondaires (notamment chez les personnes âgées)

4.D Traitements : Glucocorticoïdes

• Action anti-inflammatoire et éventuellement de ‘modification de la maladie’

• Généralement administrés par voie orale

• Traitement de courte durée de préférence pour éviter des effets indésirables

• L’administration intra-articulaire en traitement d’appoint est une option possible pour soulager les symptômes au niveau d’une articulation donnée

4.D Traitements : DMARD classiques

• Le méthotrexate est le traitement de référence

• Le léflunomide (Arava®) et la sulfasalazine (Salazopyrine®) ont une efficacité comparable

• L’hydroxychloroquine (Plaquenil®) est le DMARD le mieux toléré, mais moins efficace

4.D Biologiques : Inhibiteurs du TNF

• Le TNF est une cytokine proinflammatoire

• Les inhibiteurs du TNF ont constitué une avancée majeure dans la prise en charge thérapeutique des patients

Contrôle rapide et durable de la maladie

Prévention des atteintes articulaires

Utilisés en association avec le méthotrexate (obligatoire pour Remicade®)

Problèmes:

• Réactivation de la tuberculose

• Infections graves & infections opportunistes

• Contrindication : Atcd tumoral, (↑ Cancers (?))

• Contrindication: Insuffisance cardiaque sévère

• Maladies démyélinisantes (sclérose en plaques)

• Autoanticorps et développement d’un lupus

4.D Traitements: Anti-TNF

4.D Traitements: Rituximab

• Le Rituximab (MabThera®) est un AC anti-CD20

• Provoque une déplétion en cellules B (mais pas des cellules souches, ni des plasmocytes intervenant dans la fabrication des AC)

• Administré par séries de 2 injections iv à 15 jours d’intervalles, puis selon l’état du patient … (en moyenne tous les 6-12 mois)

• Dans la PR, autorisation de mise sur le marché pour les échecs aux anti-TNF

• Les effets indésirables sont des infections graves et des réactions allergiques pdt les perfusions

4.D Traitements: Abatacept

• L’abatacept (Orencia®) est une proteine de fusion qui bloque le signal clé de co-stimulation entre la cellule présentatrice de l’antigène (APC) et le lymphocyte T.

• Administré par perfusion iv 1 */ mois

• Dans la PR, autorisation de mise sur le marché pour les échecs aux anti-TNF ou aux DMARDs conventionnels

• Les effets indésirables sont des infections graves et des réactions à la perfusion pdt les perfusions

4.D Traitements: Anti-IL-6

• L’IL-6 est une cytokines proinflammatoires

• L’IL-6 est impliquée dans l’inflammation et l’atteinte tissulaire survenant au cours de la PR

• Tocilizumab (Actemra®) est le premier antagoniste du récepteur de l’interleukine 6

• Les effets indésirables sont des infections graves

• des réactions à la perfusion

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