NEJM 2002

Principes gPrincipes géénnéérauxraux

►►PharmacocinPharmacocinéétique (absorption, distribution, tique (absorption, distribution, éélimination) influenclimination) influencéée par e par �� AgeAge�� Type de cardiopathie et statut cardiovasculaireType de cardiopathie et statut cardiovasculaire

►►Fonction rFonction réénalenale►►Fonction hFonction héépatiquepatique►►Fonction digestive (morphiniques et vidange Fonction digestive (morphiniques et vidange gastrique)gastrique)

�� Traitement(s) associTraitement(s) associéé(s)(s)

Plan Plan

►►PGE1PGE1►►Traitement de lTraitement de l’’HTAPHTAP►►AnticoagulantsAnticoagulants►►AntiagrAntiagréégantsgants►►AntiAnti--arythmiquesarythmiques►►Traitement de fond de lTraitement de fond de l’’insuffisance insuffisance cardiaquecardiaque

►►InotropesInotropes

Traitement de lTraitement de l’’HTAPHTAP

►►TTT de premiTTT de premièère intentionre intention�� DiurDiuréétiquestiques�� InhInh calciques (test NO positif)calciques (test NO positif)�� AVKAVK

►►TTT spTTT spéécifiquecifique

Prise en charge postPrise en charge post--opopéératoire ratoire de la de la «« circulation pulmonairecirculation pulmonaire »»

ApportApport du NOdu NO

• Seul vasodilatateur pulmonaire spécifique

• t 1/2 très court

• Actif uniquement en inhalation continue

• EFFET BENEFIQUE +++ en réanimation sur les crises hypertensives transitoires

• Fontan post-opératoire

• Aucun effet sur l’HTAP fixée

Risques du NORisques du NO

►►MMééconnaconnaîître le dtre le déébit pulmonairebit pulmonaire►►PiPièège: ge: «« crisecrise »» dd ’’HTAP aprHTAP aprèès fermeture de s fermeture de CIV. Majoration du shunt par le NOCIV. Majoration du shunt par le NO

►►Autre cause dAutre cause d ’’HTAP: cHTAP: cœœur gauche, mitrale, ur gauche, mitrale, embolie pulmonaireembolie pulmonaire……

►►ImpossibilitImpossibilitéé de sevrage: intde sevrage: intéérêt du rêt du sildsildéénafilnafil

StratStratéégie du gie du failingfailing FontanFontan POPO►► SaO2<85%SaO2<85%►► TPG>10, PVC>15mmHgTPG>10, PVC>15mmHg

Cai ATS 2008

Effet bénéfique de l’assocation Noi + MilrinonePas d’effet démontré additionnel des thérapeutiques oralesPas d’impact sur la durée en réanimation

StratStratéégie du gie du FailingFailing FontanFontanchroniquechronique

►► Attention de ne pas tomber amoureux du conceptAttention de ne pas tomber amoureux du concept

Heart 2010

Kambadkhone Circ 2003Normal PRVi <2UW/m2

Sidenafil one shotGiardini EHJ 2008

Sildenafil 6sem Golberg Cir 2011

SildenafilSildenafil

►► RRéésultats cliniques globalement dsultats cliniques globalement déécevantscevants►► Sildenafil:antiadrenergicSildenafil:antiadrenergic, anti, anti-- hypertrophic, and hypertrophic, and antiapoptoticantiapoptoticsignallingsignalling effects on the ventricle effects on the ventricle

decline in minute ventilation of 2% (P=0.04) at peak

BosentanBosentan

►► RRéésultats nsultats néégatifs pour le gatifs pour le bosentanbosentan ((éétude randomistude randomiséées en double es en double aveugle contre placebo sur 6 mois) aveugle contre placebo sur 6 mois) SchuuringSchuuring MJMJ EurEur J Heart Fail. 2013J Heart Fail. 2013

►► Indication retenue mais non dIndication retenue mais non déémontrmontréée dans le e dans le FailingFailing FontanFontan►► indication au cas par cas indication au cas par cas

NouvellesNouvelles ciblescibles ththéérapeutiquesrapeutiques

►► ApportApport du du SildSildéénafilnafil®®

►► InhibiteurInhibiteur des des PhosphodiestPhosphodiestéérasesrases de de type Vtype V

►► Accumulation de GMP Accumulation de GMP cycliquecyclique dansdans la CMLla CML

►► Prolongation de la Prolongation de la vasodilatation vasodilatation induiteinduite par par le NOle NO

L-arginine NONOS

GTP GMPc

GCSPDE5

►►Evite lEvite l’’effet rebond effet rebond àà ll’’arretarret du du NOiNOi

Laquay N 2003 Equipe NEM

►► Pas de donnPas de donnéées pharmacocines pharmacocinéétique chez ltique chez l’’enfantenfant►► 1.0 mg/kg/4h: 1.0 mg/kg/4h: inhinh efficaceefficace de PDE5.de PDE5.►► RisqueRisque de shunt de shunt intrapulmoaireintrapulmoaire àà 2mg/kg 2mg/kg majmaj par par atatéélectasielectasie sisi I/V): I/V): hypoxiehypoxie

►► RisqueRisque dd’’hypoTAhypoTA systsystéémiquemique (non (non systsystéématiquematique))

Raja JCVA 2007

►►DiffDifféérence majeure avec TTT chroniquerence majeure avec TTT chronique►►ÉÉtude tude startstart 1 and 21 and 2

�� Risque de mortalitRisque de mortalitéé accru rapportaccru rapportéé dans le dans le groupe forte dose (groupe forte dose (recommendationrecommendation de non de non utilisation fin 2012 par FDA, maintien par EMA)utilisation fin 2012 par FDA, maintien par EMA)

�� 88--20kg: 10mg x 3/j20kg: 10mg x 3/j�� >20: 20mg x 3/j>20: 20mg x 3/j�� Adulte 20mg x 3 (x4)/jAdulte 20mg x 3 (x4)/j

AutresAutres ciblescibles ththéérapeutiquesrapeutiques: : ETrETr

►►BosentanBosentan: : inhibiteurinhibiteur non non spspéécifiquecifique des des rréécepteurscepteurs ETET--A et ETA et ET--B de lB de l’’ETET--11

Endothéline-1

ETA ETB

ETB

Contraction

Relaxation

NO, EDHF

Vasodilatateurs pulmonairesVasodilatateurs pulmonaires►► Effets secondaires Effets secondaires FlolanFlolan

�� Chute TAChute TA�� TachycardieTachycardie�� Douleurs mâchoireDouleurs mâchoire�� ÉÉpistaxispistaxis�� HHéémoptysies moptysies �� ThrombopThrombopéénie nie

►► Effets secondaires Effets secondaires BosentanBosentan�� Bilan hBilan héépatique (patique (éélléévation transaminases)vation transaminases)�� NFS (anNFS (anéémie)mie)

►► Effets secondaires du Effets secondaires du sildenafilsildenafil�� FlushFlush�� OedemeOedeme nasalnasal�� HemorragiesHemorragies conjonctivales, conjonctivales, tbtb vision, vision, rréétinopathie ischtinopathie ischéémique antmique antéérieurerieure

Indications Indications

►►HTAP primitiveHTAP primitive►►HTAP secondaire: HTAP secondaire: EisenmengerEisenmenger

�� Pour amPour améélioration des signes fonctionnelslioration des signes fonctionnels�� Pour baisse PAP et chirurgiePour baisse PAP et chirurgie

►► Augmentation des Augmentation des RVPiRVPi àà 16 semaines dans le groupe 16 semaines dans le groupe placebo de lplacebo de l’é’étude BREATHEtude BREATHE--55

Syndrome dSyndrome d’’EisenmengerEisenmenger : une : une maladie maladie éévolutivevolutive

Galiè N et al. Circulation 2006

Changement de stratChangement de stratéégie rgie réécentcent►► 1/3 des 1/3 des EisenmengerEisenmenger maintiennentmaintiennent un certain un certain degrdegréé de de rrééactivitactivitéé

pulmonairepulmonaire lorslors du test au NOdu test au NO

►► EffetEffet potentielpotentiel de de remodelageremodelage inverse inverse liliéé àà ll’’effeteffet antiprolifantiproliféératifratif des des AREARE

►► AmAmééliorationlioration des des symptômessymptômes soussous BosentanBosentan sursur les 2 premiles 2 premièères res éétudestudes prospective en prospective en ouvertouvert

Budts W et al. Heart 2001Humbert M et al. N Engl J Med 2004Gatzoulis MA et al. Int J Cardiol 2005Christensen DD et al. Am J Cardiol 2004

Hypertrophie intimale concentrique

Hypertrophie de la média Lésion plexiforme

Apport de BREATHEApport de BREATHE--5 pour la prise en 5 pour la prise en charge thcharge théérapeutique du Syndrome rapeutique du Syndrome

dd’’EisenmengerEisenmenger►► PremiPremièère re éétude randomistude randomiséée en double aveugle, contrôle en double aveugle, contrôléée e vsvs placebo, rplacebo, rééalisaliséée e

chez des patients adultes atteints du Syndrome dchez des patients adultes atteints du Syndrome d’’EisenmengerEisenmenger

►► Met en Met en éévidence vidence 3 points majeurs :3 points majeurs :

�� Les patients avec Les patients avec Syndrome dSyndrome d’’EisenmengerEisenmenger ne sont pas stablesne sont pas stables

�� Le traitement par le Le traitement par le bosentanbosentan nn’’altaltèère pas la saturation en Ore pas la saturation en O2 2 du du sang psang péériphriphéériquerique

�� Les patients sont amLes patients sont amééliorlioréés par le traitement sps par le traitement spéécifique par cifique par bosentanbosentan (CF, RVP)(CF, RVP)

25 Galiè N et al. Circulation 2006

Gatzoulis MA et al. Int J Cardiol 2008.

RRéésultats :sultats : la rla rééponse au traitement par ponse au traitement par bosentanbosentan ne dne déépend pas du type de CCpend pas du type de CC

►► Maintien de la SpOMaintien de la SpO22 pour les deux groupes de CC pour les deux groupes de CC ►► EffetEffet--traitement vs placebo similaire pour les traitement vs placebo similaire pour les RVPiRVPi►► AmAméélioration similaire du test de marchelioration similaire du test de marche

Berger R et al. Int J Cardiol 2010

Etude BREATHEEtude BREATHE--5 OLE : poursuite de 5 OLE : poursuite de ll’’amaméélioration de la capacitlioration de la capacitéé àà ll’’effort effort àà 40 40

semainessemaines

Gatzoulis MA et al. Int J Cardiol 2008

ApportApport des des inhibiteursinhibiteurs des PDE5 des PDE5 dansdans le le syndrome syndrome dd’’EisenmengerEisenmenger syndrome: syndrome:

SildSildéénafilnafil►► Etude Etude monocentriquemonocentrique prospective en prospective en ouvertouvert sursur 6mois6mois►► FaibleFaible effectifeffectif 7 ES, 6iPAH7 ES, 6iPAH►► Patients Patients sséévvèèresres (ES NYHA 3.3(ES NYHA 3.3±±0.7; 0.7; iPAHiPAH 33±±0.6) 0.6) ►► SildenafilSildenafil 50mgx350mgx3

Chau E et Al. Int J Cardiol 2007

Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger: Sildénafil

Chau E et Al. Int J Cardiol 2007

►► Etude Etude multicentriquemulticentrique prospective en prospective en ouvertouvert sursur 1an1an►► 84 ES NYHA 284 ES NYHA 2--44►► sildenafilsildenafil 20mg x 320mg x 3►► Patients moins sPatients moins séévvèères (NYHA, 6MWD)res (NYHA, 6MWD)

Zhang ZN et al. Heart 2011

Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger: Sildénafil

Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger: Sildénafil

Zhang ZN et al. Heart 2011Mukhopadhyay S et al. Circulation 2006Mukhopadhyay S et al. Congenit Heart Dis. 2011

►► Etude Etude prprééliminaireliminaire observationnelleobservationnelle suiviesuivie dd’’uneune éétudetude randomisrandomisééeeentre double entre double aveugleaveugle contrecontre placebo avec cross over. placebo avec cross over.

►► 28 ES NYHA 2 et 328 ES NYHA 2 et 3►► 40mg de 40mg de tadalafiltadalafil ou placebo durant 6 semaines puis cross over ou placebo durant 6 semaines puis cross over

apraprèès un s un washwash out de 2 semainesout de 2 semaines►► RRéésultats positifs en terme clinique (6MWD, CF, SaO2) et sultats positifs en terme clinique (6MWD, CF, SaO2) et

hhéémodynamique (modynamique (RVPiRVPi))

Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger syndrome:

Tadalafil

DonnDonnéées du souses du sous--groupe des HTAPgroupe des HTAP--CC CC

du registre frandu registre franççais de lais de l’’HTAPHTAP►► CaractCaractééristiques et prise en charge des patients ayant une HTAPristiques et prise en charge des patients ayant une HTAP--CC inclus CC inclus

dans le registre HTAP frandans le registre HTAP franççais entre 2006 et 2009 ais entre 2006 et 2009 ►► n = 255; CIA : 38% ; CIV : 32,5% ; CAV : 10,5% ; CA : 3%n = 255; CIA : 38% ; CIV : 32,5% ; CAV : 10,5% ; CA : 3%►► Âge moyen dÂge moyen d’’entrentréée dans le registre : 36,8 e dans le registre : 36,8 ±± 19,5 ans19,5 ans►► 47% des patients ne recevant pas de traitement sp47% des patients ne recevant pas de traitement spéécifique de lcifique de l’’HTAP HTAP

éétaient en classe fonctionnelle NYHA IIItaient en classe fonctionnelle NYHA III

Courtesy of X. Jaïs

Traitement Inclusion Dernière évaluation

Pas de traitement spécifique de l’HTAP

Monothérapie

Bithérapie

Trithérapie

Bosentan

Epoprosténol

Sildénafil

Inhibiteurs calciques

Anticoagulants

86 (34%)

150 (60%)

13 (5%)

1 (0.4%)

164 (64%)

1 (0.4%)

14 (5.5%)

5 (2%)

94 (37%)

86 (34%)

142 (56%)

19 (8%)

3 (1.2%)

164 (64%)

6 (2.4%)

19 (8%)

5 (2%)

94 (37%)

Anticoagulants et antiagrAnticoagulants et antiagréégantsgants

►►Dans quelle indication en Dans quelle indication en postpost--opop??►►Pendant combien de temps?Pendant combien de temps?►►Switch anticoagulantSwitch anticoagulant--antiagrantiagréégant et vice gant et vice versaversa

Rappel: la cascade de la Rappel: la cascade de la coagulationcoagulation……

thrombine IIa

fibrinogène fibrine

prothrombine

Xa, V, Ca, PL

X

voie extrinsèque

VIIa

voie intrinsèque

IXa

XIa

XIIa IX

XI

facteurs contact

XII

Modes dModes d’’actions des actions des anticoagulantsanticoagulants

►► AVKAVK : blocage synth: blocage synthèèse des se des

facteurs de coagulation vitaminefacteurs de coagulation vitamine--K K

ddéépendants: II, VII, IX, Xpendants: II, VII, IX, X

►► HHééparinesparines : inhibition du facteur : inhibition du facteur

XaXa

►► HNFHNF : inhibition de la thrombine: inhibition de la thrombine

►►

AVKAVK

�� Antagonistes de la vitamine KAntagonistes de la vitamine K

�� Bloquent lBloquent l’’action des enzymes Kaction des enzymes K--

éépoxydepoxyde--rrééductase et Kductase et K--rrééductase qui ductase qui

donnent en temps normal naissance donnent en temps normal naissance àà

des protdes protééines ines carboxylcarboxylééeses puis aux puis aux

facteurs de coagulation vit K facteurs de coagulation vit K

ddéépendantpendant

HHééparinesparines

�� Activation de lActivation de l’’antithrombine III qui antithrombine III qui

bloque le facteur bloque le facteur XaXa

�� HNFHNF: inhibition de la thrombine (: inhibition de la thrombine (IIaIIa) )

via un deuxivia un deuxièème me coco--facteurfacteur

�� HBPMHBPM: : pas dpas d’’activitactivitéé antianti--IIaIIa car car

chachaîîne trop courtene trop courte

Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants

►► Inhibiteurs du facteur Inhibiteurs du facteur XaXa

�� IndirectsIndirects (via AT)(via AT)�� FondaparinuxFondaparinux�� IdraparinuxIdraparinux�� DirectsDirects�� RivaroxabanRivaroxaban�� ApixabanApixaban�� RazaxabanRazaxaban�� DXDX--9065a9065a

►► Inhibiteurs de Inhibiteurs de thrombinethrombine

�� Indirects Indirects ??�� DirectsDirects�� XimelagatranXimelagatran�� DagibatranDagibatran�� HirudineHirudine�� ArgatrobanArgatroban�� ……

Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants

thrombine IIa

fibrinogène fibrine

prothrombine

Xa, V, Ca, PL

X

voie extrinsèque

VIIa

voie intrinsèque

IXa

XIa

XIIa IX

XI

facteurs contact

XII

fondaparinux

idraparinux

rivaroxaban

apixaban

razaxaban

ximelagatrandagibatran

hirudineargatroban

Contexte post-opératoire :prothèses valvulaires mécaniques (relai précoce par AVK)prothèses biologiques gauches et droites (relai précoce par AAP)DCPP (relai précoce par AAP)DCPT(relai précoce par AVK)Anastomoses systémico-pulmonaires (relai précoce par AAP)Chirurgie coronaireHors contexte chirurgicalThromboses artérielles et veineusesPrévention des thromboses dans les bas débits (CMD)Anévrysmes coronaires du Kawasaki

Surveillance par antiXa: 0.3-0.6UI/mL. Avantage: vari ation moins importanteAvec les syndromes inflammatoires

Point of care monitoring of oral anticoagulatio therapy

in children. Comparison of the coagulocheck XS

system with veinous INR using an international

reference thromboplastin preparation (rTF/95).

Greenway A et Al. Thromb Haemost. 2009.

Roche, Hemosense

Anticoagulants:Anticoagulants:pourquoi des nouveaux?pourquoi des nouveaux?

►► HHééparinesparines

�� Voie parentVoie parentéérale (1 rale (1 àà

3 fois par jour)3 fois par jour)

�� Surveillance Surveillance

biologique (HNF)biologique (HNF)

�� Risque: TIH, Risque: TIH,

ostostééoporoseoporose

�� Utilisation Utilisation àà long long

terme?terme?

►► AVKAVK

�� Index Index ththéérapuetiquerapuetique

éétroittroit

�� Surveillance Surveillance

biologique biologique

rapprochrapprochééee

�� Risque hRisque héémorragiquemorragique

�� Interactions Interactions

mméédicamenteusesdicamenteuses

�� Action retardAction retardééee

Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants

�� Moins contraignants?Moins contraignants?

�� Plus fiables?Plus fiables?

�� Moins Moins «« dangereux dangereux »»??

DabigatranDabigatran -- PRADAXAPRADAXA

•• Inhibiteur oral de la thrombine libre et Inhibiteur oral de la thrombine libre et liliéée e àà la fibrine. la fibrine.

•• Pharmacologie Pharmacologie –– Mauvaise bio disponibilitMauvaise bio disponibilitéé (8%)(8%)–– Pic plasmatique 2 h aprPic plasmatique 2 h aprèès la prise. s la prise. –– Demi vie : 15 heuresDemi vie : 15 heures–– ÉÉlimination rlimination réénalenale

DabigatranDabigatran –– PRADAXAPRADAXA•• RERE--NOVATE NOVATE –– phase III :phase III :

–– Non infNon inféérioritrioritéé HHéémorragie : NSmorragie : NS

•• RERE--MOBILIZE MOBILIZE ––phase III :phase III :–– ÉÉchec. Infchec. Inféérioritrioritéé sur le critsur le critèère MTEV / Mortalitre MTEV / Mortalitéé–– HHéémorragie : NSmorragie : NS

•• MMééta ta –– analyse des 3 grands essais : analyse des 3 grands essais : –– Conclusion dConclusion d’’efficacitefficacitéé et de risque et de risque ééquivalent pour les doses quivalent pour les doses de 220 mg. Infde 220 mg. Inféérioritrioritéé pour la dose de 150 mg.pour la dose de 150 mg.

–– AMMAMM en Europe en pren Europe en préévention orthopvention orthopéédique obtenuedique obtenue

•• 3 3 éétudes de phase III en cours pour :tudes de phase III en cours pour :–– FA, vs FA, vs warfarinewarfarine–– Tt de lTt de l’’EP aigue, vs EP aigue, vs warfarinewarfarine–– PrPréévention secondaire de lvention secondaire de l’’EP, vs EP, vs warfarinewarfarine

RivaroxabanRivaroxaban –– XARELTOXARELTO

•• Inhibiteur oral direct du F Inhibiteur oral direct du F XaXa•• Pharmacologie Pharmacologie

–– Bonne bio disponibilitBonne bio disponibilitéé (80%). 1prise / j(80%). 1prise / j–– Pic plasmatique : 2 heuresPic plasmatique : 2 heures–– Demi vie : 5 Demi vie : 5 àà 12 heures (fonction de 12 heures (fonction de ll’’ageage))

–– ÉÉlimination : 1/3 rlimination : 1/3 réénale, 2/3 hnale, 2/3 héépatiquepatique

RivaroxabanRivaroxaban –– XARELTOXARELTO

•• 4 4 éétudes de phase III (RECORD) : Suptudes de phase III (RECORD) : Supéérioritrioritéésur lsur l’’incidence TVP/EP/Mortalitincidence TVP/EP/Mortalitéé trtrèès s significative vs significative vs EnoxaparineEnoxaparine en orthopen orthopéédie, die, pas de diffpas de difféérence de toxicitrence de toxicitéé hhéémorragiquemorragique

•• En cours : Traitement de la TVP, de lEn cours : Traitement de la TVP, de l’’EP aigue EP aigue vs vs EnoxaparineEnoxaparine, Pr, Préévention de lvention de l’’EP vs AVK, EP vs AVK, prpréévention MTEV en mvention MTEV en méédecine, AC/FA, SCA.decine, AC/FA, SCA.