J

C

PdAcHF

a

b

c

RD

0d

ournal des Maladies Vasculaires (2008) 33, 242—246

AS CLINIQUE

résentation atypique de la maladie de Wegenere l’enfanttypical presentation of Wegener disease inhildhood. Ben Turkiaa,∗, N. Amdounia, H. Azzouza, N. Tebiba, M.-S. Abdelmoulaa,. El Maznib, A. Hamzaouic, M.F. Ben Dridi a

Service de pédiatrie, hôpital La Rabta, 1007 Tunis, TunisieService d’anatomie pathologique, hôpital A. Mami, 2080 Ariana, TunisieService de pneumologie pédiatrique, hôpital A. Mami, 2080 Ariana, Tunisie

ecu le 2 juin 2008 ; accepté le 11 septembre 2008isponible sur Internet le 20 novembre 2008

MOTS CLÉSGranulomatoseWegener ;Infarctuspulmonaire ;Purpura ;Enfant

Résumé Les formes pédiatriques de la granulomatose de Wegener (GW) sont rares, le tableauclinique et le profil évolutif présentent des spécificités comparées à celles de l’adulte. Nousrapportons l’observation d’une enfant âgée de quatre ans et demi dont la maladie a été inau-gurée par un tableau de pseudo purpura rhumatoïde et de lésions croûteuses récidivantes dela fesse. Le diagnostic de granulomatose de Wegener a été suspecté, une année après, devantdes signes respiratoires associés à des images évoquant un infarcissement pulmonaire gaucheet confirmé par l’aspect histologique de la biopsie pulmonaire et la positivité des ANCA plas-matiques. Après un traitement d’attaque associant cyclophosphamide et corticothérapie, deuxrechutes sont survenues sur le poumon controlatéral, en l’absence de tout facteur biologiqueprédicteur de rechute.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSWegenergranulomatosis;Lung infarction;

Summary The pediatric forms of Wegener granulomatosis (WG) are rare. The clinical pictureand the profile have specificities compared to those of adults. We report a case of a girl aged offour years and a half who presented initially with a clinical picture of Henoch Schönlein purpura.Physical examination revealed additionally to purpura, scabby lesions on the buttocks. The his-topathological examination of a skin biopsy disclosed histiocyte infiltration. There were no Ig A

Purpura;Child

deposits on direct immunofluorescence study. One year later, the diagnosis of WG was suspec-ted, when the patient developed a respiratory problem related to left pulmonary infarction.Screening for thromboembolic factors was positive for antiphosphilipid antibodies. Diagnosis ofWG was confirmed by the histopathological study lung tissue and a significant titre of serumANCA. Blood tests failed to provide evidence of renal involvement. Cyclophosphamide and

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : hadhami.baili@laposte.net (H. Ben Turkia).

398-0499/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.jmv.2008.09.007

Présentation atypique de la maladie de Wegener de l’enfant 243

prednisolone therapy was administrated. A relapse occurred one year later on the controlaterallung; but no biological marker of disease activity could be detected.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Lmbmpa>epLemEctetécpnpmpsvépd

sdciAr

rrtslpLaLucdt

Introduction

La granulomatose de Wegener (GW) est une vascularitenécrosante des petits vaisseaux associant une inflammationde la paroi vasculaire et une granulomatose, péri- et extra-vasculaire. Elle intéresse habituellement l’adulte avec uneprédilection pour l’appareil respiratoire et le rein [1,2].Les formes pédiatriques, plus rares, partagent certainescaractéristiques avec la forme de l’adulte mais présententcertaines autres spécificités. L’absence de recommanda-tions thérapeutiques uniformes, la difficulté d’évaluation del’efficacité des thérapeutiques surajoutées à leur toxicitépotentielle expliquent la difficulté de prise en charge decette maladie grave chez l’enfant [3,4]. Nous rapportons, àtravers une observation pédiatrique originale par l’atteintepulmonaire, les particularités de la GW chez l’enfant.

Observation

BF, enfant de sexe féminin, sans antécédents particuliers,a développé à l’âge de quatre ans et demi, un tableau aiguassociant arthralgies des chevilles et purpura pétéchial infil-tré et déclive des membres inférieurs. Les fesses étaient lesiège de lésions ulcérocroûteuses faisant deux à trois cen-timètres de diamètre, évoluant depuis une année. L’étudeen immunofluorescence directe (IFD) de la biopsie cutanéepratiquée en peau saine a montré un dépôt d’Ig M et de C3au niveau de la jonction dermoépidermique. Au niveau dela fesse, le derme papillaire était le siège d’un abondantinfiltrat inflammatoire lymphocytaire diffus renfermant descellules d’allure histiocytaire.

Une année après, l’enfant est réadmise pour une touxévoluant depuis un mois sans fièvre ni dyspnée avec unehistoire d’encombrement nasal purulent traînant.

L’examen clinique a trouvé un enfant eupnéique présen-tant une matité et une abolition du murmure vésiculairedu champ pulmonaire gauche et une hépatosplénomégaliemodérée. La radiographie du thorax a montré un poumongauche blanc (Fig. 1).

À la biologie, on a noté une anémie d’allure inflamma-toire à 9,4 g/dL et une hyperleucocytose à polynucléairesneutrophiles à 13800 e/mm3, le test de Coombs direct étaitnégatif. La vitesse de sédimentation, la C-réactive protéine,le gaz du sang, la fonction rénale et hépatique étaient nor-maux.

L’arbre bronchique était inflammatoire avec des ori-fices rétrécis de facon diffuse à la fibroscopie bronchique.L’angioscanner thoracique (pratiqué un mois plus tard) amontré un collapsus non aéré du poumon gauche sans

obstacle décelable. Les artères pulmonaires étaient per-méables. La scintigraphie pulmonaire de perfusion a montréun défect perfusionnel total du poumon gauche (Fig. 2),évoquant une thrombose de l’artère pulmonaire gauche.

adad

’écho-doppler cardiaque et veineux abdominal et desembres inférieurs n’a pas objectivé de thrombose. Leilan infectieux (tuberculeux, sérologies aspergillaire, CMV,ycoplasme et de Lyme) était négatif. Le bilan de thrombo-hilie a révélé la présence transitoire par Elisa d’anticorpsnticardiolipine de type Ig G = 187 UI (valeur significative13 UI) et de type Ig M = 105 UI (valeur significative > 17 UI)t d’anti-�2 microglobuline de type Ig G et Ig M fortementositifs. Le contrôle était négatif huit semaines plus tard.es dosages du facteur antithrombine III, des protéines St C, ainsi que du facteur V de Leïden sont revenus nor-aux. Le bilan immunologique a objectivé la présence par

lisa d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires de type-ANCA et p-ANCA de spécificité respective antisérine pro-éinase 3 (PR3) = 23 U/mL (valeur significative > 14 U/mL)t antimyélopéroxydase (MPO) = 45 U/mL (valeur significa-ive > 9 UI/L). Les anticorps antinucléaires et anti-ADN natifstaient négatifs et le dosage des fractions C3, C4 et CH50 duomplément était normal. La biopsie pulmonaire, réaliséear minithoracotomie a montré un parenchyme pulmo-aire parcouru par de nombreux vaisseaux congestifs etar un infiltrat inflammatoire abondant et polymorphe. Desicroabcès, souvent cernés par un granulome histiocytairealissadique comportant des cellules géantes multinuclééesans nécrose caséeuse, ont été également objectivés. Lesaisseaux de petit et moyen calibres présentaient une paroipaisse et dystrophique et une lumière réduite et infiltréear de nombreux éléments inflammatoires mononuclées etont certains étaient siège de micoabcès (Fig. 3).

Le diagnostic de GW a été retenu et l’enfant a été miseous corticothérapie (2 mg/kg par jour) pendant deux moiségressive sur six mois, associée à des bolus mensuels deyclophosphamide (Endoxan®). Une antibioprophylaxie desnfections à Pneumocystis Carinii a été également instaurée.u bout de cinq mois de traitement, aucune améliorationadiologique n’a été constatée.

Une première rechute est survenue une année après,évélée par des douleurs basithoraciques droites et uneeprise de la rhinite croûteuse. La tomodensitométrie (TDM)horacique a objectivé une masse nodulaire non excavée fai-ant 50 × 40 × 35 mm au niveau du segment antérobasal duobe inférieur droit (Fig. 4). La TDM du massif facial n’aas objectivé de localisation naso-sinusienne de la maladie.e bilan inflammatoire et la recherche des ANCA et des ACntiphospholipides étaient négatifs lors de cette rechute.’enfant a été remise sous corticothérapie dégressive surne année avec maintien d’une dose seuil associée à duyclophosphamide (quatre bolus puis oral cumulant une dosee 420 mg/kg) relayé par de l’azathioprine (Imurel®). Ceraitement a permis de maintenir une rémission de deux

ns et demi et de stabiliser les lésions pulmonaires au prix’un syndrome restrictif sévère. Une hémoptysie de faiblebondance associée à une baisse de l’état général (pertee 3 kg) et la réapparition de l’hépatosplénomégalie ont

244 H. Ben Turkia et al.

Figure 1 Radiographie de thorax standard de face : opacitéoccupant le champ pulmonaire gauche.Plain chest X-ray: opacity occupying the left lung field.

Figure 2 Scintigraphie pulmonaire de perfusion : défaut per-fusionnel total du poumon gauche.Perfusion scintigraphy of the lung: complete lack of perfusionin the left lung.

Figure 3 Coupe histologique de la biopsie pulmonaire :inflammation granulomateuse de la paroi d’une artère de moyencalibre, avec reste de microabcès.Histology slide of the lung biopsy: granulomatous inflammationof the mid-sized artery walls, with remains of microabscess.

Figure 4 Coupe scanographique de thorax : poumon droitsCi

adlsénd

D

Ll7qrdà[sdodpposbslov

lresla

iège d’un volumineux nodule non excavé.T slice through the thorax: voluminous non-excavated nodule

n the right lung.

nnoncé la deuxième rechute. L’imagerie n’a pas mis en évi-ence de nouvelles localisations, les c-ANCA étaient positifsors de cette rechute. Un traitement par quatre bolus men-uels d’Endoxan® relayé par Imurel® (1 mg/kg par jour) até de nouveau proposé. Aucun stigmate d’atteinte rénale’a été objectivé chez la patiente après cinq ans et demi’évolution.

iscussion

a GW survient rarement chez l’enfant comme en témoignea rareté des séries pédiatriques publiées. À ce jour,5 observations pédiatriques sont rapportées à traversuatre larges séries [3—6], une prédominance féminine estapportée chez l’enfant contrairement à l’adulte où leseux sexes sont également touchés [1,4]. La maladie débutel’adolescence d’après la majorité des séries rapportées

3,5], un début plus précoce, en moyenne vers l’âge deix ans comme c’est le cas chez notre patiente a été notéans la série de Belostotsky [6]. La majorité des auteursnt adopté comme pour l’adulte les critères de diagnosticu collège américain de rhumatologie (ACR) dans un but deermettre des comparaisons. Cette classification exige larésence de deux des quatre critères : inflammation buccaleu nasale, radiographie thoracique anormale, anomalies duédiment urinaire et inflammation granulomateuse sur uneiopsie [3]. La mise en évidence fréquemment rapportée deténose sous-glottique, trachéale ou endobronchique danses formes pédiatriques ainsi que la présence des PR3-ANCAu c-ANCA constituent de nouveaux critères diagnostiquesalidés par une conférence de consensus en 2006 [3,7].

La prévalence des ANCA est variablement estimée danses séries pédiatriques ; ils sont trouvés chez 82 % des enfants

emplissant les critères de l’ACR de la série de Belostoskyt chez 95,5 % des patients de la série canadienne avec unepécificité antiprotéinase 3 dans 80 % des cas [3,6]. Chez’enfant, les ANCA peuvent être positifs dans des pathologiesutres que les vascularites [8].

pcrpmL[a

demdàtar

C

CdnaLccg

R

[

Présentation atypique de la maladie de Wegener de l’enfant

L’atteinte pulmonaire a été précédée chez notre patientepar un tableau de pseudo purpura rhumatoïde. Une tellesuccession rare a déjà été décrite, elle est rapportée chez32 % des patients de la série canadienne d’Akikusa [4,9].Les lésions de purpura ne sont pas granulomateuses ; leurbiopsie est de rentabilité diagnostique médiocre [10]. Ilest connu, en effet, que le granulome est invariablementretrouvé selon les organes et est plus fréquent au niveaudu poumon [2]. D’autres manifestations dermatologiquespeuvent inaugurer la GW dans 8 à 13 % des cas ou appa-raître au cours de son évolution chez 30 à 50 % des patients[11]. Il peut s’agir de papules, de nodules sous-cutanés oud’ulcérations.

L’appareil respiratoire et plus précisément sa partiesupérieure représente l’organe le plus touché au cours de laGW de l’enfant, suivi par le rein [5]. L’atteinte de la sphèreORL peut s’exprimer par une épistaxis, un encombrementnasal purulent, une sinusite, une otite, une hypoacousie. . .

et peut faire retarder le diagnostic, lorsqu’elle est isolée.Les signes d’appel pulmonaires sont non spécifiques : toux,dyspnée, wheezing, hémoptysie. . . [1].

La radiographie du thorax montre généralement desimages interstitielles diffuses, le plus souvent en rapportavec des hémorragies alvéolaires. Les nodules pulmonairesqu’ils soient excavés ou pas ont été rapportés avec lamême fréquence que l’hémorragie pulmonaire lors de lapremière poussée dans la série canadienne (44 %) alors quel’hémorragie alvéolaire a été moins fréquemment rappor-tée lors des rechutes [4]. Les adénopathies médiastinaleset les épanchements pleuraux sont moins fréquents chezl’enfant [12]. Les lésions pulmonaires sont plus évidentes etplus précoces à la tomodensitométrie qui permet, en outre,de renseigner sur l’état des voies aériennes lorsqu’elles sontinfranchissables au fibroscope [7,13,14].

Chez notre patiente, l’aspect scintigraphique a faitpenser à une embolie pulmonaire, d’autant plus que les anti-corps antiphospholipides étaient positifs. Des thrombosesartérielles et veineuses graves ont été rapportées chez cinqet sept enfants atteints de GW des séries de Von Schevenet Akikusa respectivement [4,15]. Ces complications throm-boemboliques seraient le fait de facon isolée ou associéed’une maladie active, d’un syndrome des antiphospholi-pides et/ou d’un traumatisme vasculaire [4]. La recherched’autres facteurs de risque thrombogènes doit être de misechez ces patients afin de proposer à temps le traitementadapté [15].

Notre patiente présente une forme limitée puisqu’il n’y apas de stigmates cliniques ou biologiques d’atteinte rénale.Toutefois, l’évolution vers la forme généralisée est possible.L’atteinte rénale apparaît dans 50 à 100 % des cas pédia-triques au cours de l’évolution [3]. Il a été aussi constatéque l’atteinte rénale reste asymptomatique, même au stadedébutant de l’altération de la fonction rénale [5].

Le traitement de la GW de l’enfant n’est pas encorebien codifié. Par analogie à l’adulte, le cyclophosphamide,par voie orale ou mieux par voie intraveineuse en associa-tion avec la corticothérapie est le traitement de référence

au cours des poussées [2,16]. D’autres immunosuppresseurspeuvent être utilisés. Le méthotrexate constitue une bonnealternative thérapeutique en cas de toxicité au cyclophos-phamide ou dans les formes peu sévères. Cette moléculea permis d’obtenir une rémission clinique chez 30 patients

[

245

armi 42 patients adultes, dans la série de Sneller [17] ethez trois enfants avec des atteintes systémiques de sévé-ité variable, dans la série de Gottlieb [18]. Chez notreatiente, le méthotrexate n’a pu être prescrit en traite-ent d’entretien, par crainte d’une toxicité pulmonaire.

’azathioprime est aussi utilisé en traitement d’entretien16]. D’autres perspectives thérapeutiques telles que lesnti-CD20 (Rituximab®) ont été essayées chez l’adulte [19].

L’absence de marqueur biologique évolutif de la mala-ie rend le suivi des patients atteints de la GW difficile. Enffet, la sensibilité des ANCA, longtemps considérés commearqueurs évolutifs, n’est que de 87 %. Chez les patientsont les ANCA ont disparu, les rechutes ne sont associéesleur réapparition que dans 37 % [20]. Dans notre observa-

ion, les ANCA n’étaient plus détectables après deux mois,vant même l’instauration du traitement et n’étaient paséapparus au cours de la première rechute.

onclusion

ette observation illustre une présentation atypique mais’emblée sévère de la GW, l’aspect radiologique initial’a pas orienté le diagnostic en l’absence d’hémorragielvéolaire clinique ou de lésions nodulaires associées.’association à une hépatosplénomégalie est inhabituelle auours de cette affection. La rechute à l’arrêt du traitementhez cette patiente laisse prédire une forme à dominanteranulomateuse exposant à des rechutes fréquentes.

éférences

[1] Guillevin L, Mahr A. La maladie de Wegener. EncyclopédieOrphanet, Janvier 2004, www.orpha.net.

[2] Huong Du-Boutin LT, Papo T. Granulomatose de Wegener. In:Godeau P, Herson S, Piette JC, editors. Traité de Médecine.Paris: Flammarion; 1996.

[3] Frosch M, Foell D. Wegener granulomatosis in childhood andadolescence. Eur J Pediatr 2004;163:425—34.

[4] Akikusa JD, Schneider R, Harvey EA, Hebert D, Thorner PS,Laxer RM, et al. Clinical features and outcome of pediatricWegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2007;57:837—44.

[5] Rottem M, Fauci AS, Hallahan CW, Kerr GS, Lebovics R, LeavittRY, et al. Wegener granulomatosis in children and adolescents:Clinical presentation and outcome. J Pediatr 1993;122:26—31.

[6] Belostotsky VM, Shah V, Dillon MJ. Clinical features in 17 pae-diatric patients with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol2002;17:754—61.

[7] Ozen S, Duzova A, Bakkaloglu A, Bilginer Y, Cil BE, Demir-cin M, et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria forthe classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis2006;65:936—41.

[8] Sediva A, Kolárová I, Bartunková J. Antineutrophil cytoplasmicantibodies in children. Eur J Pediatr 1998;157:987—91.

[9] Miyata M, Kanno K, Nishimaki T, Sakuma F, Iwatsuki K, Kasu-kawa R. A patient with Wegener’s granulomatosis with initialclinical presentations of Henoch-Schonleïn purpura. Int Med2001;40:1050—4.

10] Francès C, Du LT, Piette JC, Saada V, Boisnic S, Wechsler B, etal. Wegener’s granulomatosis. Dermatological manifestations

in 75 cases with clinicopathologic correlation. Arch Dermatol1994;130:861—7.

11] Brazzelli V, Vassallo C, Baldini F, Ravelli A, Martini A, Borroni G.Wegener granulomatosis in a child: cutaneous findings as thepresenting signs. Pediatr Dermatol 1999;16:277—80.

2

[

[

[

[

[

[

[

[

mab. J Inter Med 2005;257:540—8.[20] Girard T, Mahr A, Noël LH, Cordier JF, Lesavre P, André MH,

46

12] Wadsworth DT, Siegel MJ, Day DL. Wegener’s granulomatosis inchildren: chest radiographic manifestations. Am J Roentgenol1994;163:901—4.

13] Connolly B, Manson D, Eberhard A, Laxer RM, Smith C. CTappearance of pulmonary vasculitis in children. Am J Roent-genol 1996;167:901—4.

14] Haliloglu M, Karcaaltincaba M, Toru M, Kiper N, Ariyurek MO.CT presentation of Wegener’s granulomatosis in a child: rapidlyprogressive changes of pulmonary nodules to cavities. Eur JRadiol 2000;35:12—4.

15] Von Scheven E, Lu TT, Emery HM, Elder ME, Wara DW. Throm-

bosis and pediatric Wegener’s granulomatosis: acquired andgenetic risk factors for hypercoagulability. Arthritis Rheum2003;49:862—5.

16] Guillevin L, Pagnoux C. Traitement des vascularites systé-miques associées aux ANCA. Presse Med 2007;36:922—7.

H. Ben Turkia et al.

17] Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, HallahanCW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegener’s granulo-matosis patients treated with methotrexate and prednisone.Arthritis Rheum 1995;38:608—13.

18] Gottlieb BS, Miller LC, Ilowite NT. Methotrexate treat-ment of Wegener granulomatosis in children. J Pediatr1996;129:604—7.

19] Eriksson P. Nine patients with antineutrophil cytoplasmicantibody-positive vasculitis successfully treated with rituxi-

et al. Are antineutrophil cytoplasmic antibodies a marker pre-dictive of relapse in Wegener’s granulomatosis ? A prospectivestudy. Rheumatology 2001;40:147—51.