Pneumopathie médicamenteuse Elodie Blanchard Service des Maladies Respiratoires CHU Bordeaux DES...

Pneumopathie médicamenteuse

Elodie BlanchardService des Maladies Respiratoires

CHU Bordeaux

DES médecine interne7 mars 2014

Plan

Notions générales

Présentations cliniques et radiologiques compatibles

Démarche d’imputabilité

Exemples illustrés

Méthotrexate

Rituximab

Bléomycine

Autres exemples: Cyclophosphamide, carmustine …

Introduction

• « Drug-Induced Lung Disease » (DILD)• Fréquence en augmentation• Présentations cliniques/radiologiques variables• Délai variable par rapport à l’exposition

médicamenteuse• Gravité variable• Diagnostic d’exclusion• Diagnostic de certitude difficile à établir sans être

délétère

Notions générales

Matsuno, Respiratory Research, 2012

Tableaux radio-cliniques et anatomopathologiques

Tableaux radio-cliniques

• Toux isolée• Voies aériennes:

– Bronchospasme– Bronchiolite constrictive

• Pneumopathie infiltrante diffuse– Aigüe ou suraigüe– Chronique– Fibrose pulmonaire

• Pathologie pleurale– Épanchement/fibrose

• Pathologie vasculaire pulmonaire– Embolie pulmonaire– Hémorragie alvéolaire– HTAP

Lésions anatomopathologiques:

• Dommage alvéolaire diffus (DAD)

• Pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP)

• Fibrose pulmonaire dite idiopathique (UIP)

• Pneumonie organisée (OP)• Pneumopathie

d’hypersensibilité (HP)• Hémorragie alvéolaire

diffuse (AH)• Granulomatose

• Documentation de l’exposition• Eventuel bilan respiratoire pré-thérapeutique• Chronologie parfois évocatrice• Séméiologie clinique, radiologique, biologique,

anapath• Exclusion autres causes +++:

– Infections (terrain immunodéprimé)– OAP– affection sous-jacente

• Disparition ou diminution des symptômes lors de la diminution ou l’arrêt

• Episodes antérieurs similaires sous ttt

Démarche d’imputabilité

• Intrinsèque:– Critère chronologique entre l’administration du

médicament et la survenue de l’évènement respiratoire (suggestif/compatible/incompatible)

– Données séméiologiques (très vraisemblable/ vraisemblable/ compatible/ douteux/ incompatible)

• Extrinsèque– www.pneumotox.com

– Effet notoire (> 10 cas publiés de séméio identique / connu (< 10 cas publiés) / non décrit

Critères d’imputabilité

Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005

www.pneumotox.com

Facteurs de risque ?

Schwaiblmair, Open Resp Med 2012

• Ages extrêmes

• Dose

• Oxygène

• Radiothérapie

• Fumeurs, fonction respiratoire altérée

• Pré existence de pneumopathie interstitielle

LBA: une orientation

Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005

Formule normale:

150 000 cell/mm3

MC 80-90%, L < 15-20%

PNN < 5 %, Eo < 2%

Méthotrexate

• Grande variété des tableaux présentés– Pneumopathies d’hypersensibilité +++– Oedèmes pulmonaires non cardiogéniques– Dommages alvéolaires diffus– Pneumonie organisée cryptogénique (POC)– Fibrose pulmonaire– Hémorragies alvéolaires, asthme, …

• Incidence estimée 1-3.9 patients/100 000• Pas de relation avec dose administrée et durée

exposition• Souvent pendant 1ère année ttt

Bonniaud RMR 2006

Méthotrexate (2)

• Facteurs de risque:– Âge avancé– Diabète– Hypoalbuminémie– Syndrome restrictif: baisse de la TLCO x 10 risque PID– ATCD PID

• Dyspnée progressive, toux sèche, fièvre• GDS: hypoxémie• EFR: syndrome restrictif, diminution TLCO• LBA : lymphocytaire mais parfois neutrophilique/éosino

STERILE +++

Bonniaud RMR 2006

Rossi S E et al. Radiographics 2000

Méthotrexate (4)

• Proposition des pneumologues aux rhumatologues/internistes

– Le bilan initial d’une PR pourrait comporter:• EFR/TLCO• RP

permettant de dépister une atteinte pulmonaire de la PR et d’évaluer le risque de PNP médicamenteuse

– Eviter le MTX si atteinte pulmonaire de la PR OU au moins si TLCO < 50%

Bonniaud RMR 2006

Rituximab

• Méta-analyse n=45 (lymphome sauf 2 PTI)

• 15 j après perfusion (7-21)

• + fréquent après 4è cycle

• Formes aigües ou subaigües

• Formes hyperaigües: SDRA

• Formes tardives: nodules

N (%)

Clinique (n=37)TouxDyspnéeFièvreCrépitantsHypoxémiePattern radiologique (n=37)Infiltrat alvéolaire focalVerre dépoliInfiltrats alvéolaires diffusMacronodulesPattern histologique (n=11)Pneumonie organiséeNSIPFibrose pulmonaire (UIP)Dommages alvéolaires diffusHémorragie alvéolaire

16 (43)30

(85)23

(62)13

(35)15

(37)

19 (54)12

(34)3

(8.5)1

8 (5)4 (0)2 (0)2 (0)2 (0)

Lioté, ERJ 2010

Rituximab (2)

• UIP/NSIP/Hémorragie alvéolaire• LBA : lymphocytose• 6 décès (13.3%)• Mécanismes:

hyperaigües: relargage cytokineaigües/subaigües: hypersensibilitétardives: toxicité directe

Lioté, ERJ 2010

BléomycinePrincipaux tableaux décrits

• Bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée

• Pneumopathie d’hypersensibilité (éosinophiles)

• Dommages alvéolaires diffus

• Nodules/masses pulmonaires

• Pneumopathie infiltrante diffuse subaigüe

• Fibrose pulmonaire

• Pneumomédiastin

Sleijfler, Chest 2001

BléomycineOP + éosinophile

• Homme 44 ans• Séminome médiastinal• Cisplat/eto/bléo (360),

4 cycles• Rémission complète• 3 mois après fin du ttt

– Toux, dyspnée– Eosinophilie

sanguine– Pneumonie

organisée avec infiltrats éosinophiles

Sanjaykumar Hapani, J Med Case reports 2010

Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259

BléomycineDAD


©2000 by Radiological Society of North America

BléomycineNodules

Pneumopathie induite par la bléomycine (1)

• Développement pendant ou après le traitement

• Toux sèche, dyspnée d’effort, fièvre

• Crépitants des bases

• Pathogénèse:

– Altération endothéliale et alvéolaire (cytokines/radicaux libres)

– Afflux de MC / L / PNN puis de fibroblastes



• Traitement précoce = réversibilité

• Diagnostic précoce– EFR : TLCO, CV– TDM thorax– Exclusion autres

dg• Traitement

– CTC 60-100 mg/j

• Facteurs de risqueDose cumulée

< 300 mg 3/5%> 500 mg 20%

Age > 70 ansInsuffisance rénaleFumeur actifRadiothérapie ?Oxygénothérapie ?


Inhibiteur des tyrosines kinases (EGFR)Gefitinib / Erlotinib• Incidence 1% (0.3-2%)• 3-7 sem après début ttt• Toux, dyspnée, fièvre• PID aigüe• Hémorragie alvéolaire• Dommages alvéolaires

diffus• TDM : Verre dépoli• Mortalité 40%• FDR: japonais, tabac,

homme, PID• CAT: arrêt ttt + CTC

Inoue A, Lancet 2003

Liu, Chest 2007

Inhibiteur des tyrosines kinases (BCR-ABL)Dasatinib

• Epanchement pleuraux exsudatifs lymphocytaires

• PID (NSIP)• Résolution souvent spontanée à l’arrêt• Traitement diurétique / CTC

Masiello, J Hematol Oncol, 2009

Shah, JCO 2007

Bergeron, AJRCCM 2007

Et bien d’autres …Ipilimumab

03/12/2013 31/12/2013

03/12/2013

31/12/2013

Et bien d’autres …anti-TNF (infliximab)

01/2012 06/2012

OP NSIP DAD HP FP VA Nodule Plèvre Autres

Bléomycine****

+ + + + +++ + +

Busulfan*** ++ + + DIP

Carmustine*** ++ ++ + OAP

MVO

Cyclophosphamide ***

+++ + ++ + + OAP

Gemcitabine** + + ++ + HA

MTX**** + +++ + +++ + + + +

Vinblastine*** +++ ++ OAP

Dasatinib** + +++

Fludarabine** + ++ ++ ++ +

Rituximab** + ++ + + HA

Cytarabin** ++ ++ HA

Docetaxel** ++ + OAP

Tamoxifène* ++ + OAP

• Y penser devant quasiment toutes pneumopathies infiltrantes diffuses

• Exclure les autres diagnostics possibles notamment infectieux

• Etre rigoureux sur la démarche d’imputabilité• Consulter « pneumotox »• Quoiqu’il en soit, nous contacter !

[email protected]

Conclusions

mailto:[email protected]

Mme L.Ginette 75 ans• Lymphome B diffus à grandes cellules, stade III (att gg

sus et sous-diaphragmatique, Bulk épigastrique) • COP de débulking le 30 juin puis mise en route d’une

chimiothérapie par R CHOP 21 (C1 le 8 juillet 2011).• RC après 8 cures, décision d’inclusion dans protocole

d’entretien comportant un inhibiteur m-TOR• Janvier 2012 : traitement par un inhibiteur m-TOR

Scanners thoraciques de janvier et avril 2012 normaux

• Juin 2012 apparition d'une toux séche, invalidante, associée à une dyspnée au moindre effort.

• Initialement mise sous le compte de l'OLMETEC® (symptomatologie similaire lors d’une prise antérieure, cédant à l’arrêt), persistance malgré l’arrêt

Mme L. Ginette

• Examen clinique

Toux sèche, dyspnée d’effort

Discrets crépitants des bases

• Examens complémentaires

NFS: lymphopénie 670/mm3

Fibro bronchique: macroscopiquement normal

LBA : 50 000 éléments, 53% lymphocytes (89% CD4)

Bactério, PCR virales/pneumocystis négatives

date 31/08/2012

CPT % 92

CV % 102

VEMS % 104

VEMS/CV 83

DEMM 25-75 % 95

VR % 101

PO2 78

PCO2 33

TLCO % 88

Test de marche

310m réalisés soit 69%th, dyspnée stade 4 tout au long de l'examen. Pas de désaturation

(95-98%O2),

01/2012 07/2012

07/201201/2012

Mme L. Ginette

• Aspect clinique et radiologique (NSIP) compatible• Chronologie compatible

Imputabilité intrinsèque

Mme L. Ginette

• Imputabilité extrinsèque

Daunorubicin-induced DAD in a 43-year-old man with osteosarcoma, fever, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan shows

diffuse thickening of interlobular septa and scattered areas of ground-glass opacity, findings typical of early DAD. No organisms were cultured

from transbronchial lavage specimens, and biopsy revealed findings consistent with DAD.



Figure 6b. Vincristine and adriamycin-induced NSIP in a 68-year-old woman with myeloma, dyspnea, and fever.



Cytarabine-induced pulmonary hemorrhage in a 30-year-old man with acute leukemia, severe dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution

CT scan shows scattered areas of ground-glass opacity and small bilateral pleural effusions. Transbronchial biopsy of the right upper lobe

showed organizing hemorrhage and mild interstitial fibrosis.



Acute carmustine pulmonary toxicity in a 23-year-old woman with grade 3 astrocytoma, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan filmed with narrow window settings (level, -675; window, 650) accentuates the areas of ground-glass opacity present bilaterally. Diagnosis of drug toxicity was presumed because sputum cultures were negative for infection, and the patient's symptoms resolved with cessation of carmustine therapy and administration of corticosteroids.



Carbotaxol-induced pulmonary toxicity in a 62-year-old man with small cell lung cancer, progressive dyspnea, and fever. High-resolution CT scan

shows predominantly left-sided areas of consolidation, thickening of interlobular septa, and traction bronchiectasis. Diagnosis of drug toxicity

was based on clinical history, presentation, and exclusion of infection. The patient's symptoms improved following institution of corticosteroid

therapy.

Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259©2000 by Radiological Society of North America

Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259©2000 by Radiological Society of North America

Topotecan-induced pulmonary toxicity in a 45-year-old woman with small cell lung cancer and increasing dyspnea. Chest CT scan shows areas of ground-glass and linear opacity in the right lung and scattered opacities in the left lung. Wedge resection biopsy of the right upper lobe revealed findings of BOOP.

Figure 9b. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 72-year-old woman with malignant thymoma, fever, nonproductive cough, and dyspnea.



Figure 10. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 42-year-old man with nodular sclerosing Hodgkin disease who presented with low-grade fever and decreased DLCO. Chest CT scan

shows peripheral, poorly defined areas of focal consolidation and bronchial wall thic...



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