Place du dans la prise en charge de l’HTA du diabétique

Place du Lozartandans la prise en charge de l’HTA du diabétique

S. Zekri

SymposiumMSD

13 ème Congrès National de la SADIABHôtel Sheraton– Alger, le 29 Mai 2011

Symposium MSD

HTA & Diabète de Type 2

54 % sont hypertendus / 51% Etude Entred 2005 Etude Entred 2009 24% d h d DT2Etude Entred 2005 Etude Entred 2009

≈ 60% des DT2 sont hypertendusADA 2005

≈ 24% des hypertendus ont DT2SAHA 2005

WHO World

2000 2025

Diabète 171.000.000 380.000.000

147 000 0002009

HTA + DT2 102 600 000 228 000 000

147 000 0002009Etude ENTRED : Les complications du diabète et le diabète du sujet âgé. BEH 2005;12-13:45-52.

PAS, diabète T2 et mortalité CV

250 Mortality vs systolic blood pressure

200

250

Non Diabétiques

Diabétiquesaire

60

70)

Mortality vs systolic blood pressure

150

Diabétiques

ardiovascula

40

50

60lit

y (pe

r 100

0)

Non-diabetic

50

100

mortalité ca

jets./a

n

20

30

en Y

ear M

orta Diabetic

0

50

120 120 139 140 159 160 179 180 199 200

Taux de m

/10 00

suj

0

10

110 120 130 140 150 160

Te

Systolic Blood pressure (mmHg)

Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16 : 434‐44

<120 120‐139 140‐159 160‐179 180‐199 >200PAS (mmHg)

Systolic Blood pressure (mmHg)

Impact sur les complications micro et macrovasculaires

Diabète & HTA vs Diabète Risque Relatif de Complications

Coronaropathie X 3.0

AVC X 4.0

Rétinopathie X 2.0

Néphropathie X 2.0Néphropathie X 2.0

Neuropathie X 1.6

Mortalité X 2.0

75% de décès par MCV

NEJM 2005; 352:341

Hypertension masquée & diabète

% With Mean M O t f% With Masked HTN

Mean Clinic BP

Mean Out-of-Clinic Awake BP*

Eguchi, 2007 47% 130/73 143/83

Leitao, 2007 30% 128/77 138/85

Marchesi, 2007 47% 126/79 136/82

*24h ABPM study where normal awake BP is < 125/75

Diabetes Care 2007; 30:1255;J Clin Hypertens 2007; 9:601

Am J Hypertens 2007; 20:1079

Etude SHEAF : le risque d’évenements CV estplus important en situation d’HTA masquée p p q2,5

N: 5000 patients hypertendus et traités suivis pendant 3ans

22,06

traités, suivis pendant 3ans

1,51,96

1

1

1,180,5

HTA contrôlée

,

HTA blouse blanche

HTA non contrôlée

HTA masquée

Bobrie G, Chatelier G, Genes N, et col.. JAMA 2004;291:1342-49.

Résultat GlobalEtude PACT

Prévalence de l'atteinte de la cible tensionnellechez l'hypertendu traité en ambulatoire en Algérie

60%

80%

76 5%

40%

60% 76,5%

0%

20%

Objectif PAS & PAD atteint Objectif PAS & PAD non atteint

23,5%

Objectif PAS & PAD atteint Objectif PAS & PAD non atteint

N= 2425 , âge ≥ 18 ans TA < 140/90 mmHgTA < 130/ 80 mmHg‐ sujet diabétique et/ou IR

Data sanofi‐aventis 2007

g j q

Prévalence de l’atteinte de la cible tensionnelle selon une

Etude PACT

Prévalence de l atteinte de la cible tensionnelle selon une

co-morbidité associée ou non : diabète et insuffisance rénale

39,30%30%

40%

16,70%

11,40% 9,50%10%

20%

0%Catégories de patients

Diab (‐) et IR (‐) Diab (‐) et IR (+) Diab (+) et IR (‐) Diab (+) et IR (+)

Data sanofi‐aventis 2007‐

Le Contrôle de l’HTA réduit le risque CV

Mét l d 61 ét d ti b ti ll

PAS réduction minime = bénéfice majeur

Méta-analyse de 61 études prospectives observationnellesUn million d’adultes, 12.7 millions personnes-années

-7% de décès‐ 30% de décès C I h

2 H PS

par CHF

10 H PAS

par C. Isch ou autres causes vasculaires

2 mmHg PS

-10% de décèspar AVC

‐10 mmHg PAS

‐ 40% de décès par AVCpar AVC par AVC

Adapted from Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913

Steno 2

Steno‐2Steno 2

Steno 2

É è tComplications

ÉvènementsCV

Microvascul.

53 % 60 %Peter Gæde MD et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes, Peter Gæde MD et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes,

N Engl J Med 2003;348:383N Engl J Med 2003;348:383‐‐9393

Causes de non atteinte de la cible tensionnelle

HTA Blouse blanche (6%)

Comment arriver au bon contrôle tensionnel ?

Évaluer le risque et fixer la cible à atteindre

• Choisir le ou les antihypertenseursA i l ih

Évaluer le risque et fixer la cible à atteindre

• Associer les antihypertenseurs• Choisir la meilleure association

Adapter la posologie

Améliorer l’observance

Objectifs thérapeutiques ‐ ESH 2007

ESH/ESC 2007: Traitement chez les diabétiques

< 140/90

qLa PA cible est de moins de 130/80 mmHg, et le traitement médicamenteux doit être instauré pour une PA encore dans la zone « normale haute ».

Sujethypertendu

< 140/90mm Hg

< 130/80< 130/80mm HgEn cas de diabète associé

/ patient à haut risque< 125/75

En cas de protéinurie > 1g/j

< 125/75mm Hg

Journal of hypertension 2007; 25, 1105 ‐ 87

PA normale haute : pas de traitement

Patients avec ECV sans HTA : traitement controversé

Cibles : 140/90 ( sauf sujets agés )130/80 , diabète et très haut RCV : controversé

130 – 139 / 80 – 85 mmHg pour tous

Journal of Hypertension 2009 ; 27European Society of Hypertension European Society of Cardiology

Contrôle tensionnel «agressif» pour atteindre la cible chez le diabétique

3RENAAL (<140/90)

atteindre la cible chez le diabétique

3

3,1

3

IDNT (<135/85)

IRMA2 (<135/85)

RENAAL (<140/90)

2 8

2,7

3

UKPDS

ABCD

IDNT (<135/85)

3,3

3,6

2,8ABCD

MDRD

HOT

3,8

3,3HOT

AASK

ACCOMPLISH 132 mmHg

Nombre d’antihypertenseursBakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8

Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80–6

132 mmHg

Recommandations Canadiennes 2009

ESH/ESC 2007: Traitement chez les diabétiques• Tous les antihypertenseurs peuvent être utilisés, pour autant qu’ils soient efficaces et

bien tolérés Une plurithérapie est très souvent indispensablebien tolérés. Une plurithérapie est très souvent indispensable.• La baisse de la PA a un effet protecteur sur l’apparition et la progression de l’atteinte

rénale. Une protection plus importante encore peut être apportée par un bloqueurdu système rénine‐angiotensine (IEC ou ARA2 ).

• Un bloqueur du SRA doit faire partie du traitement, et c’est le traitement qui doitêtre privilégié si une monothérapie est suffisante.

• La présence d’une microalbuminurie doit faire instaurer un traitement même pourune PA dans la zone normale haute Les bloqueurs du SRE ont une actionune PA dans la zone normale haute. Les bloqueurs du SRE ont une actionantiprotéinurique marquée, ce sont donc les médicaments de 1er choix.

Sujet à haut risque/très haut risque CV:ESH 2007

•• PAS ≥ 180 mm Hg et/ou PAD ≥ 110 mm Hg• PAS ≥ 160 mm Hg et PAD basse (< 70 mm Hg)Di bèt• Diabète

• Syndrome métabolique• ≥ 3 FDR cardiovasculaire• 1 ou plus des atteintes des organes cibles p gsuivantes:

‐ HVG électrique ou échographique‐ EIM augmentée (>(> 0,90,9 mm)mm) ou plaque carotidienne

Bithérapie en 1ere intention

carotidienne‐ Rigidité artérielle augmentée ( VOP VOP carotidocarotido‐‐fémorale >fémorale > 12 m/s) 12 m/s) ‐ ↑même discrète de la créatinine‐ ↓ de la FG ou de la clear. à la créatinine ‐Microalbuminurie ou protéinurie‐Mie CV ou Mie rénale avérée.

Choix du 1er traitementLe choix de la classe pharmacologique initiale dépend du profil clinique du patient

AA2 IECHTA

métabolique

AA2, IEC

métabolique

HTA vasculaire

HTA familiale vasculairefamiliale

AC, DiuAA2, IEC, BB40 ans 60 ans50 ans

,AA2, IEC, BB

Apparition d’un DT2 au cours d’un Trt tih tantihypertenseur

ELLIOT ; Lancet 2007; 369: 201–07

Choix d’un antihypertenseur selon le contexte

HVG IEC, AC, ARAAthérome asymptomatique AC, IEC Microalbuminurie IEC ARA

ESH/ESC 2007Atteinte infraclinique des organes cibles

Microalbuminurie IEC, ARADysfonction rénale IEC, ARA

Antécédent d’AVC Tous les antihypertenseursÉvénement clinique

Antécédent d’infarctus BB, IEC, ARAAngor BB, ACInsuffisance cardiaque D, BB, IEC, ARA, SpironolactoneFibrillation auriculaireFibrillation auriculaire

Paroxystique IEC, ARAPermanente BB, AC (non-DHP)

Insuffisance rénale/Protéinurie IEC, ARA, Diurétiques de l’anseA té i thi é i hé i ACArtériopathie périphérique AC

HSI (sujet âgé) D, ACSyndrome métabolique IEC ARA AC

Situations particulières

Syndrome métabolique IEC, ARA, ACDiabète IEC, ARAGrossesse AC, méthyldopa, BBSujets noirs D, AC

Effets physiopathologiques de l’AngiotensineII

Abnormal ↑PAI-1/Abnormalvasoconstriction

↑Contractility

↑PAI 1/thrombosis

Platelet aggregation

AngiotensinAngiotensinIIII

Activate SNS

aggregation

SuperoxideproductionRemodelage vasculaireIIII↑Aldosterone

↑Vasopressin

p

Vascular smooth muscle growth

Rétention de NA et H2O

Remodelage vasculaire et cardiaque

↑Collagen

↑Endothelin Myocyte growth

Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.

Effects of Angiotensin II at AT and AT2 ReceptorsEffects of Angiotensin II at AT1 and AT2 Receptors

ATAT2AT1

Blocked by ARBs

- Vasoconstriction - VasodilationA i lif i- Aldosterone release

- Oxidative stress- Vasopressin release

- Antiproliferation- Apoptosis- Antidiuresis/antinatriuresis

- SNS activation- Inhibits renin release - Renal Na+ and H2O reabsorption

- Bradykinin production- NO release

- Cell growth and proliferation

Siragy H. Am J Cardiol. 1999;84:3S–8S.

L’association ARA II/HCTZ : approche plus rationnellepour un meilleur traitementp

Elevates BP

Thiazide Diuretic AngiotensinReceptor Blocker

Renin releaseAngiotensin II

Vasoconstriction

Natriuresisvolume depletion

Vasodilationsodium/volume reduction

Activates RAS

Sodium retention

volume depletion sodium/volume reduction

Lowers BP

Adapted from Nash DT. South Med J. 2007;100(4):386–392.

ARB=angiotensin II receptor blocker RAS=renin‐angiotensin system.

AII Antagonist Scientific/Clinical PublicationsEVIDENCE

7000 Losartan

Cumulative Total

6559

5000

6000CandesartanIrbesartanValsartanEprosartan

1414

920

944

214ations*

3000

4000

EprosartanTelmisartanOlmesartan

214

346

182

otal Pub

lica

2000

3000

mulative To

0

1000Cum

*Current Contents Database Updated 8/06

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Design/Titration

* Titration to target blood pressure: <140/90 mmHgLosartan 100 mg + HCTZ 12 5 25 mg + others**

9193 patients ,de 55 à 80 ans, PA assise 160 à 200/95 à 115 mmHg, dont 1 195 patients diabétiques et 1 326 patients avec HTA systolique Isolée

Titration to target blood pressure: 140/90 mmHg

Losartan 50 mg + HCTZ 12.5 mg*

Losartan 100 mg + HCTZ 12.5 mg*

Losartan 100 mg + HCTZ 12.5‐ 25 mg + others**

Placebo Losartan 50 mg

Atenolol 50 mg

Atenolol 50 mg + HCTZ 12 5 mg*Atenolol 50 mg + HCTZ 12.5 mg

Atenolol 100 mg + HCTZ 12.5 mg*

Atenolol 100 mg + HCTZ 12.5‐ 25 mg + others**

Day −14

Day−7

Day1

Mth1

Mth2

Mth 4

Mth6

Yr1

Yr1.5

Yr2

Yr2.5

Yr3

Yr3.5

Yr4

Yr5

* Titration encouraged if SiDBP >90 mmHg or SiSBP >140 mmHg but was mandatory if SiBP >160 / 95 mmHg**Other antihypertensives excluding ACEIs, AII antagonists, beta blockersHCTZ=hydrochlorothiazide, SiDBP= sitting diastolic blood pressure, SiSBP=sitting systolic blood pressureDahlöf B et al Am J Hypertens 1997;10:705−713.

Patients Diabétiques

Critère principal composite: décès CV, AVC et IDM24

cc

AténololLosartan

24.5%

20

16

pati

ents

ave

cpa

tien

ts a

vec

emen

t (%

)em

ent

(%)

Losartan

12

8cent

age

de p

cent

age

de p

rem

ier

évén

ere

mie

r év

éne

4

0

Pour

cPo

urc

un p

run

pr

Réduction du risque ajusté = 24.5%; p=0.031Réduction du risque non ajusté = 26.7%; p=0.017

Mois de l’étude0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Losartan (n) 586 569 558 548 532 520 513 501 484 459 237 127Aténolol (n) 609 588 562 552 540 527 507 486 472 434 204 99

0

Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004‐1010.

Mortalité Cardio‐vasculaire


12

10

8

6

n de

patients, %

AténololLosartan 36.6%Critères secondaires

4

2

0

Prop

ortio

n


Mois de l’étude 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Nombre de patients à risqueLosartan 586 579 573 572 566 558 552 543 533 513 265 136

AVC (fatals and non‐fatals)

vec 12 Atenolol

Infarctus du myocarde (fatals and non‐fatals)

avec

%)

12Atenolol

Losartan 586 579 573 572 566 558 552 543 533 513 265 136Aténolol 609 604 592 582 576 566 552 537 529 495 232 113

enta

ge d

e pa

tien

ts a

vem

ier

évén

emen

t (%

)

10

8

6

4

AtenololLosartan

rcen

tage

de

pati

ents

are

mie

r év

énem

ent

(% 10

8

6

4

Losartan21.2% 17.2%

Pour

ceun

pre

Mois de l’étude0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

2

0

Réduction du risque ajusté = 21.2%; p=0.204Réduction du risque non ajusté = 21.8%; p=0.190 Po

urun

pr

2

0

Réduction du risque ajusté = 17.1%; p=0.373Réduction du risque non ajusté = 19%; p=0.318

Mois de l’étude0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Nombre de patients à risqueLosartan 586 570 560 554 540 530 524 519 500 477 248 131Atenolol 609 590 572 561 549 537 521 515 494 456 211 101

Nombre de patients à risqueLosartan 586 570 563 559 550 540 532 519 504 484 248 129Atenolol 609 593 576 567 556 544 526 504 494 456 216 107

Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004‐1010.D 29


24

Mortalité totale

20

AtenololLosartan

38.7%

ients, %

16

12

rtion de

pat

8

4

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mois de l’étude

Prop

o 4

0


Nombre de patients à risque


Nombre de patients à risque

Losartan 586 579 573 572 566 558 552 543 533 513 265 136Atenolol 609 604 592 582 576 566 552 537 529 495 232 113


Produit Cornell Sokolow‐Lyon

Régression de l’HVG par rapport à l’inclusionusion, %

y0

‐2

4

pport à

l’inclu ‐4

‐6

‐8

fication par ra

p<0.0001‐10

‐12

Mod

if

p<0.0001‐14

‐16

Losartan Aténolol


Hypertension et diabète :Principales causes d’insuffisance rénale

Évolution de l’incidence de l’IRT selon les différentes étiologies aux USA entre 1992 et 2000

350

250

300 Total

200

250

Diabète

100

150

Hypertension

0

50 Glomérulonéphrite

Chobanian AV et al.JNC7. Hypertension 2003;42:1206-52.

0 1992 1994 1996 1998 2000

Impact des sartans sur l’ histoire naturellede la néphropathie diabétiquede la néphropathie diabétique

Prévention Protection

IRMA 2IRMA 2 RENAAL IDNTRENAAL IDNT

Microalbuminurie Protéinurie IRT

Lozano et al

Stade précoce Stade avancé Stade final

Microalbuminurie Protéinurie IRT Morbidité et mortalité cardiovasculaires

Degrés d’atteinte rénale

Effet du losartan sur la micro‐albuminurie

Diabète de type 2Diabète de type 1

N=14348348

250

300

(mg/24h)

Greffe rénaleHypertension artérielle

N 14

N=8

N=40

188188

212212

174174

200

250

Albu

minurie

N=40N=194

N=103 N=15 N=18N=422

N=14

83838989 9292 100100 101101

115115

153153

9494101101100

150

N=29 N=12N=9

N=10

21213030

3737

5757

8383

1515

4040 39394545

60605050

6969 66665555

222215150

50

0

Chan JC et col. Am J Nephrol 1997;17(1):72‐80Bauer JH et col J Hum Hypertens 1995;9:237‐243

Grinstein et col. Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28Lacourcière Y et col Kidney Int 2000;58(2):762 769

Esmatjes E et col. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1‐4

35

Bauer JH et col. J Hum Hypertens 1995;9:237‐243Erley CM et col. Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8‐S11Fauvel JP et col. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259‐263.Hortal L et col. Transplant Proc 1998;30(5):2127‐2128

Lacourcière Y et col. Kidney Int 2000;58(2):762‐769Kosicka T et col. J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24Ersoy A et col. Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283Lozano et col. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1‐5

(Suppl 6):1 4Buter H et col. Diabetic Med 2000; 17:550‐552. (Letters)De Pablos Velasco PL et col. Clin Drug Investi 1998;16(5): 361‐370Schiller A et col. Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63

Etude LOZANO JV et al

• Etude ouverte, prospective, multicentrique d’une durée de 6 mois

• Population: 422 patients avec diabète T2,HTA (PAS en position assise ≥ 140 mmHg

et/ou PAD≥ 90 mmHg) t i lb i i ( EUA 30 300 /j )et microalbuminurie ( EUA: 30‐300 mg/jour)

•Méthodologie de l’étude:Après 2 sem de run in les patients sont mis sous losartan 50 mg une fois /j‐ Après 2 sem. de run in, les patients sont mis sous losartan 50 mg une fois /j

Si la PA n’atteignait pas les valeurs cibles (< 140/90 mmHg) aprés 4 sem., la dose du losartan était doublée. ‐ En l’absence de contrôle de la PA, l’association losartan 50 mg/j + HCTZ 12,5En l absence de contrôle de la PA, l association losartan 50 mg/j HCTZ 12,5 mg/j était alors administrée‐Les paramètres suivants (PA, EUA, HbA1c et autres paramètres de la fonctionrénale) étaient évalués au début du traitement

puis aux semaines 12 et 24

Résultats

La micro albuminurie est revenue à la normale chez 25% des patients. Lozano et col. Nephrol Dial

Transplant 2001;16(Suppl 6):1‐5

Etude RENAALRReduction of Endpoints in Non insulin dependant diabetesmellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan,

Etude multicentrique, en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo, mise en place pour évaluer les effets du losartan sur la protection rénale chez des patients avec un diabète de type 2 et une atteinte rénale, qu’ils soient hypertendus ou non (sans yp , q yp (égards à ses effets sur l’hypertension)

N=1513 Patients ; H et F de 31 à 70ans; 250 Centres; 28 pays

Critère primaire de jugement:Losartan, comparé au placebo, augmenterait le délai de survenue d’un de ces 3 évènements d’un critère composite: : ‐Taux de créatinine sg X 2

‐ Insuffisance Rénale TerminaleInsuffisance Rénale Terminale‐ Décès

Critères secondaires: ‐ Diminution de la morbimortalité CV R l ti t d l’é l ti d l Mi Ré l

38

‐ Ralentissement de l’évolution de la Mie Rénale‐ Réduction de la protéinurie‐ Sûreté et tolérabilité du Losartan

Brenner BM et col. J Renin‐Angio‐Aldo System 2000 ; 1(4):328‐335

Etude RENAALEtude RENAALComposants du critère

IRT

303028 %28 %

Composants du critèred’évaluation combiné 2020 p=0,002p=0,002

PP

LL

c évén

ement

Doublement de la créatininémie

2400 1212 3636 484800

1010

% ave

véne

ment

2020

3030

PP

MoisMois2400 1212 3636 4848

IRT ou décès5050

20 %20 %

% avec é

00

1010LL

p=0,006p=0,006

2020

3030

4040

PP

LLp=0,010p=0,010

20 %20 %

évén

ement

25 %25 %

MoisMois00 1212 2424 3636 4848

00

00

1010

2020 LL% avec é

39Brenner BM et col. New Engl J Med 2001; 345(12):861‐869 MoisMois

00 1212 2424 3636 484800

Etude RENAALEtude RENAALEt d d t ti é l l l tEtude de protection rénale avec le losartan

L é lt t d l’ét d RENAAL t t l l t

a prouvé une protection rénale ainsi qu’un effet cardio‐protecteur

Les résultats de l’étude RENAAL montrent que le losartan :

risque d’IRT de 28 % risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 32 %

protéinurie de 35 %protéinurie de 35 %

a une excellente tolérance

Permet des économies substantielles

40Brenner BM et col. New Engl J Med 2001;345(12):861‐869

www. thelancet .com/ oncology Vol 12, January 2011

ConclusionConclusion• Traitement précoce et énergique de l’HTA du diabétique et prise en charge intégrée de tous les FDR CVprise en charge intégrée de tous les FDR CV

• Sans oublier les mesures non pharmacologiques

• Améliorer l’observance car « l’observance thérapeutique serait plus efficace que l’ avènement de n’importe quel p q p qprogrès biomédical !»

« OMS: Adherence to long therapies time for action 2003 »« OMS: Adherence to long therapies, time for action‐ 2003 »

Place du dans la prise en charge de l’HTA du diabétique

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