Place desPlace des Nouveaux Antibiotiques Nouveaux Antibiotiques

Docteur MF LUTZ

Pourquoi développer ?Pourquoi développer ?

Supériorité microbiologiqueSupériorité microbiologique– Activité sur les bactéries multirésistantesActivité sur les bactéries multirésistantes

Avantage pharmacologiqueAvantage pharmacologique– Fréquence des administrationsFréquence des administrations– Facilité d’administrationFacilité d’administration

Sécurité d’administrationSécurité d’administration– Toxicité rénale, hémato, cardio…Toxicité rénale, hémato, cardio…– Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses

Pour quelles situations ?Pour quelles situations ?

GramGram : résistances endémiques : résistances endémiquesSAMR : 30 %SAMR : 30 %GISA, VRSA : < 1 %GISA, VRSA : < 1 %S. pneumoniaeS. pneumoniae : 50 % : 50 %ERVERV USA : 10 à 60 % des souchesUSA : 10 à 60 % des souches

France : < 1% mais épidémies France : < 1% mais épidémies (Clermont, AP-HP, Nancy)(Clermont, AP-HP, Nancy)

GramGramΘΘ : résistances avec foyers épidémiques : résistances avec foyers épidémiquesE. coli et Klebsiella BLSEE. coli et Klebsiella BLSEAcinetobacterAcinetobacter multirésistants et multirésistants et Pseudomonas « toto » RPseudomonas « toto » R

Quelle réponse des laboratoires ?Quelle réponse des laboratoires ?

Nombre de nouveaux agents antibactériens approuvés aux États-Unis (1983-2002)

1998-2010 : Quelles réponses ?1998-2010 : Quelles réponses ?Antibiotiques antigramAntibiotiques antigram– Développement aux USA en réponse à l’ERVDéveloppement aux USA en réponse à l’ERV

Synergistines : quinupristine/dalfopristine SYNERCIDSynergistines : quinupristine/dalfopristine SYNERCID®®Oxazolidinones : linézolide ZYVOXIDOxazolidinones : linézolide ZYVOXID®®Lipopeptides : daptomycine CUBICIN®Lipopeptides : daptomycine CUBICIN®

– Développement en Europe en réponse au pneumoRDéveloppement en Europe en réponse au pneumoRFluoroquinolones antipneumococciques : TAVANIC®, Fluoroquinolones antipneumococciques : TAVANIC®,

IZILOX®IZILOX®Kétolides : TelithromycineKétolides : Telithromycine KETEK®KETEK®

Antibiotiques antigramAntibiotiques antigramΘΘPenems : Penems : Ertapenem Ertapenem INVANZ®INVANZ®

Meropenem MERONEM®Meropenem MERONEM® Doripenem DORIBAX®Doripenem DORIBAX®

Glycylcyclines : Tigecycline Glycylcyclines : Tigecycline TIGACYL®TIGACYL®

Les streptogramines Les streptogramines quinupristine – dalfopristine quinupristine – dalfopristine

SYNERCID®SYNERCID®1ère streptogramine injectable1ère streptogramine injectable

Fixation sur la sous unité ribosomale 50 S Fixation sur la sous unité ribosomale 50 S Activité sur cocci GActivité sur cocci GBonne diffusion tissulaire sauf LCRBonne diffusion tissulaire sauf LCR

Posologie : 8 mg/kg/8h en IVPosologie : 8 mg/kg/8h en IV

IndicationsIndications– Infections peau et tissus mousInfections peau et tissus mous– Pneumonie nosocomialePneumonie nosocomiale

Les streptogramines Les streptogramines quinupristine – dalfopristine quinupristine – dalfopristine

SYNERCID®SYNERCID®

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles– Toxicité veineuse ++ Toxicité veineuse ++ voie centrale voie centrale– Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses– Myalgies, arthralgiesMyalgies, arthralgies

Quelle place en dehors de la Réanimation ?Quelle place en dehors de la Réanimation ?

Oxazolidinones : LinezolideOxazolidinones : LinezolideZYVOXID®ZYVOXID®

Nouvelle classe d’antibiotiquesNouvelle classe d’antibiotiquesInhibition de la synthèse protéique (blocage complexe Inhibition de la synthèse protéique (blocage complexe d’initiation)d’initiation)Activité principalement antigramActivité principalement antigram– Bactéricide sur streptocoques (ERV) et pneumocoques (PSPD)Bactéricide sur streptocoques (ERV) et pneumocoques (PSPD)– Bactériostatique sur staphylocoques (SAMR)Bactériostatique sur staphylocoques (SAMR)

Administrable à la foisAdministrable à la fois– Par voie IVPar voie IV– Par voie orale, biodisponibilité 100%Par voie orale, biodisponibilité 100%

Posologie : 600 mg x 2/jPosologie : 600 mg x 2/jIndications (réserve hospitalière)Indications (réserve hospitalière)– Pneumonies nosocomialesPneumonies nosocomiales– Infections compliquées peau et tissus mousInfections compliquées peau et tissus mous

Oxazolidinones : LinezolideOxazolidinones : LinezolideZYVOXID®ZYVOXID®

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles

– Émergence R et gramÉmergence R et gramΘΘ sous traitement sous traitement– Intérêt des associations ?Intérêt des associations ?– Tolérance : myélotoxicité, neurotoxicitéTolérance : myélotoxicité, neurotoxicité– Place dans les infections osseusesPlace dans les infections osseuses

Prescription contrôlée Prescription contrôlée

Lipopeptides : DaptomycineLipopeptides : DaptomycineCUBICIN®CUBICIN®

Une nouvelle classe d’antibiotiques: action sur Une nouvelle classe d’antibiotiques: action sur membrane bactérienne (dépolarisation)membrane bactérienne (dépolarisation)Activité bactéricide sur cocci gActivité bactéricide sur cocci gPosologie :4-6 mg/kg en 1 inj/jPosologie :4-6 mg/kg en 1 inj/jIndicationsIndications– Infections peau et tissus mous (IcPTM)Infections peau et tissus mous (IcPTM)– Endocardite du cœur droit sans localisation Endocardite du cœur droit sans localisation

pulmonairepulmonaire– Bactériémie à S.aureus + EID ou IcPTMBactériémie à S.aureus + EID ou IcPTM– Bactériémie à Bactériémie à S.aureusS.aureus sur cathéter ? sur cathéter ?

Lipopeptides : DaptomycineLipopeptides : DaptomycineCUBICIN®CUBICIN®

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles

– Inhibition par le surfactant pulmonaireInhibition par le surfactant pulmonaire– Toxicité musculaire Toxicité musculaire ( ( CPK), CPK), neuropathie neuropathie– Interférence avec tests de coagulation (Interférence avec tests de coagulation (↑INR)↑INR)– Indications limitéesIndications limitées

Fluoroquinolones Fluoroquinolones antipneumococciquesantipneumococciques

Faille des fluoroquinolones des années 80Faille des fluoroquinolones des années 80– Activité anti-pneumococcique « modérée »Activité anti-pneumococcique « modérée »– Indications limitées dans les inf. respiratoires et ORLIndications limitées dans les inf. respiratoires et ORL– Toxicité articulaireToxicité articulaire

Le développement industriel des FQ antipneumoc.Le développement industriel des FQ antipneumoc.– Les années 90 : un « cimetière »Les années 90 : un « cimetière »

Temafloxacine, sparfloxacine, grepafloxacine, Temafloxacine, sparfloxacine, grepafloxacine, trovafloxacine, gatifloxacinetrovafloxacine, gatifloxacine

– Les années 2000 : les « rescapées »Les années 2000 : les « rescapées »Levofloxacine, moxifloxacineLevofloxacine, moxifloxacine

– Mais balance bénéfice / risque – impact écologiqueMais balance bénéfice / risque – impact écologique

Fluoroquinolones antipneumococciques Fluoroquinolones antipneumococciques Levofloxacine (TAVANIC®) Levofloxacine (TAVANIC®)

Moxifloxacine (IZILOX®)Moxifloxacine (IZILOX®)Activité surActivité sur– SAMSSAMS– PneumocoquesPneumocoques– Entérobactéries (E. coli : 10% R)Entérobactéries (E. coli : 10% R)– Intracellulaires et BKIntracellulaires et BK

Fortes concentrations tissulaires et intracellulairesFortes concentrations tissulaires et intracellulairesAdministrable par voie orale et IVAdministrable par voie orale et IVPosologie : Posologie : – Moxiflo 400 mg/j en 1 priseMoxiflo 400 mg/j en 1 prise– Levoflo 500 à 1000 mg/j en 1 à 2 prisesLevoflo 500 à 1000 mg/j en 1 à 2 prises

Indications (ville + hôpital)Indications (ville + hôpital)– Pneumonie Aiguë Communautaire (2ème intention ou terrain fragile)Pneumonie Aiguë Communautaire (2ème intention ou terrain fragile)– EABC (groupe 2 ou 3)EABC (groupe 2 ou 3)– Sinusite aiguë (frontale et sphénoïdale, maxillaire si échec bactério)Sinusite aiguë (frontale et sphénoïdale, maxillaire si échec bactério)– Prostatite et pyélonéphrite (Levoflo)Prostatite et pyélonéphrite (Levoflo)– Infection digestive (Levoflo)Infection digestive (Levoflo)

Actualités 2010:Moxifloxacine réservée au traitement des PAC ou Actualités 2010:Moxifloxacine réservée au traitement des PAC ou EBPCO lorsque aucun des autres antibiotiques ne peut être utiliséEBPCO lorsque aucun des autres antibiotiques ne peut être utilisé

Fluoroquinolones antipneumococciques Fluoroquinolones antipneumococciques Levofloxacine (TAVANIC®) Levofloxacine (TAVANIC®)

Moxifloxacine (IZILOX®)Moxifloxacine (IZILOX®)

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles– Expérience limitée des cas sévères (pas de monothérapie sur une PAC Expérience limitée des cas sévères (pas de monothérapie sur une PAC

en Réanimation)en Réanimation)– Limitation des indications (enfants, otite, méningite)Limitation des indications (enfants, otite, méningite)

– ToléranceToléranceEffets secondaires de classe (tendinopathies)Effets secondaires de classe (tendinopathies)Allongement espace QTAllongement espace QTPrudence en institution et sujet âgé sous corticothérapie par voie Prudence en institution et sujet âgé sous corticothérapie par voie généralegénérale

– RésistanceRésistanceActuelle : < 4%, avenir ?Actuelle : < 4%, avenir ?Mutations par étapes, cibles et impacts variables (SAMR, ERV, Mutations par étapes, cibles et impacts variables (SAMR, ERV, BLSE…)BLSE…)

Une classe très utile mais à épargnerUne classe très utile mais à épargner

Kétolides : TélithromycineKétolides : TélithromycineKETEK®KETEK®

Nouvelle classe dérivée des macrolidesNouvelle classe dérivée des macrolidesInhibition de la synthèse protéique par action ribosomaleInhibition de la synthèse protéique par action ribosomaleActivité surActivité sur– Pneumocoques PéniR et ErythroRPneumocoques PéniR et ErythroR– Staphylocoques métiSStaphylocoques métiS– HaemophilusHaemophilus– Intracellulaires (Mycoplasmes, Chlamydiae, Legionella)Intracellulaires (Mycoplasmes, Chlamydiae, Legionella)

Bonnes concentrations tissulaires et intracellulairesBonnes concentrations tissulaires et intracellulairesAdministrable par voie oraleAdministrable par voie oralePosologie : 800 mg/j en 1 seule prisePosologie : 800 mg/j en 1 seule priseIndications (ville)Indications (ville)– Pneumonie Aiguë CommunautairePneumonie Aiguë Communautaire– Exacerbation Aiguë du Bronchiteux ChroniqueExacerbation Aiguë du Bronchiteux Chronique– Sinusite aiguëSinusite aiguë

Kétolides : TelithromycineKétolides : TelithromycineKETEK®KETEK®

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles

– Activité sur pneumonie bactériémique à Activité sur pneumonie bactériémique à pneumocoques érythroRpneumocoques érythroR

– Absence de forme pédiatriqueAbsence de forme pédiatrique– Hépatites aiguësHépatites aiguës

Actualités 2010: utilisable en l’absence Actualités 2010: utilisable en l’absence d’autre alternatived’autre alternative

Les penems : ErtapenemLes penems : ErtapenemINVANZ®INVANZ®

Spectre large (GSpectre large (G, G, GΘΘ, anaérobies), anaérobies)– saufsauf Entérocoque et SAMR Entérocoque et SAMR– saufsauf P. aeruginosaP. aeruginosa et et AcinetobacterAcinetobacter

½ vie prolongée : 1 inj/j½ vie prolongée : 1 inj/j

Posologie : 1 g/jPosologie : 1 g/j

IndicationsIndications– PneumoniesPneumonies– Infections intra-abdominalesInfections intra-abdominales– Infections gynécologiquesInfections gynécologiques– Infections du pied diabétiqueInfections du pied diabétique– Infection urinaire compliquéeInfection urinaire compliquée

Les penems : ErtapenemLes penems : ErtapenemINVANZ®INVANZ®

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles– Indications limitéesIndications limitées

– Place dans les infections urinaires à Place dans les infections urinaires à E. coliE. coli

BLSEBLSE

Que faire de ce nouveau penem ?Que faire de ce nouveau penem ?

Les penems :DoripenemLes penems :DoripenemDORIBAX ®DORIBAX ®

Action PSDPAction PSDP

Meilleure action anti pseudomonas par Meilleure action anti pseudomonas par rapport à l’Imipenem (CMI 2-4X plus rapport à l’Imipenem (CMI 2-4X plus basse)basse)

2 fois moins de résistance induite2 fois moins de résistance induite

Glycylcyclines : TigecyclineGlycylcyclines : TigecyclineTIGACYL ®TIGACYL ®

Dérivé de la minocycline, bactériostatiqueDérivé de la minocycline, bactériostatiqueInhibition de la synthèse protéiqueInhibition de la synthèse protéique

Spectre largeSpectre large– SAMR, PSPD, VRESAMR, PSPD, VRE– Entérobactéries Entérobactéries sauf sauf PseudomonasPseudomonas et et ProteusProteus– Anaérobies et intracellulairesAnaérobies et intracellulaires

Posologie : 100 mg puis 50 mg IV/12hPosologie : 100 mg puis 50 mg IV/12h

IndicationsIndications– Infections peau et parties mollesInfections peau et parties molles– Infections abdominalesInfections abdominales

Glycylcyclines : TigecyclineGlycylcyclines : TigecyclineTIGACYL ®TIGACYL ®

Les problématiques actuellesLes problématiques actuelles– Des études menées chez des patients peu Des études menées chez des patients peu

sévères sévères (APACHE II > 15 : 22/1000 patients)(APACHE II > 15 : 22/1000 patients)

– Une efficacité non validée dans les Une efficacité non validée dans les pneumopathies nosocomialespneumopathies nosocomiales

– Des super infections à pyocyaniquesDes super infections à pyocyaniques

Les « prochains » nouveaux Les « prochains » nouveaux antibiotiquesantibiotiques

LipoglycopeptideLipoglycopeptide– Telavancine (Vibativ®)Telavancine (Vibativ®)

– Dalbavancine (Exulett®) 1 injection/semaineDalbavancine (Exulett®) 1 injection/semaine

Céphalosporine à spectre largeCéphalosporine à spectre large– CeftobiproleCeftobiprole

Les « vieux » nouveaux Les « vieux » nouveaux antibiotiques en 2011antibiotiques en 2011

ColimycineColimycine sur les Pyo totoRsur les Pyo totoR

Clindamycine Clindamycine sur les SAMRsur les SAMR

Fosfomycine Fosfomycine dans les méningitesdans les méningites

BactrimBactrim dans les infections dans les infections osseusesosseuses

ConclusionConclusion

Développement des résistancesDéveloppement des résistances

Bon usage des antibiotiquesBon usage des antibiotiques

Moindre usageMoindre usage

Avril 2008

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