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Physiopathologie de l'athérosclérose - Mécanismes et prévention de l'athérothrombose

 

Auteur : Dr. Jérôme LÉONI, sous la direction du Professeur Edwige DAUBROSSE. Université de Franche-Comté - UFR de Pharmacie - Besançon - France.

 

Abréviations : Ac-LDL : LDL acétylée Ac-LDL-R : Récepteur aux LDL acétylées Apo A : Apoliprotéine A Apo B : Apoliprotéine B Apo B100 : Apoliprotéine B100 AVC : Accident Vasculaire Cérébral CE : Cholestérol estérifié CETP : Cholesterol Ester Transfert Protein CL : Cholestérol Libre CML : Cellule Musculaire Lisse CMV : Cytomegalovirus CSPG : Chondroïtine Sulfate Protéoglycanne DSPG : Dermatane Sulfate Protéoglycanne E-LDL : Enzymatically Modified LDL HB-EGF : Heparin-Binding EGF (Epidermal Growth Factor) HDL : High Density Lipoprotein HSP-60 : Heat Shock Protein 60 HSPG : Héparane Sulfate Protéoglycanne HSV : Herpes Simplex Virus ICAM-1 : InterCellular Adhesion Molecule-1 IDM : Infarctus Du Myocarde INR : International Normalized Ratio IL-1 : Interleukine 1 IL-6 : Interleukine 6 INF-γ : Interféron-γ LCA : Lesion Complement Activator LDL : Low Density Lipoprotein LDLox : LDL oxydée Lp(a) : Lipoprotéine (a) LPL : Lipoprotéine Lipase LPC : Lysophosphatidylcholine LRTG : Lipoprotéines Riches en TriGlycérides M-CSF : Monocyte Colony Stimulating Factor MCP-1 : Monocyte Colony Protein-1 MM-LDL : Mildly oxidized LDL MMP : Matrix MetalloProteinase Ox-LDL : Highly Oxidised LDL PAF : Platelet Activation Factor PAF-AH : Platelet Activating Factor AcetylHydrolase PAI-1 : Inhibiteur de l'activateur du plasminogène PC : Phosphatidylcholine PLC : Phospholipase C PDGF : Platelet Derived Growth Factor tPA : Activateur Tissulaire du Plasminogène TG : TriGlycéride TGF-β : Tumor Growth Factor β TIMP : Tissue Inhibitor of MetalloProteinase TNF-α : Tumor Necrosing Factor α VASP : Vasodilator-stimulated phosphoprotein VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1

 

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Introduction :

Athérome n. m. (du gr. athera, bouillie). Autrefois, tumeur enkystée, remplie de matière sébacée ; vulgairement appelée loupe. Aujourd'hui : dégénérescence de la tunique interne des artères (artérite chronique). - ENCYCL. L'athérome artériel est sous la dépendance de l'alcoolisme, du saturnisme, de la syphilis, de l'arthritisme, de la vieillesse, etc. On constate chez l'athéromateux que les artères sont dures, que le pouls est brusque et tendu, etc. Le traitement consiste en l'administration des iodures alcalins, et lorsqu'il y a une pression sanguine exagérée, les courants de haute fréquence sont indiqués.

LAROUSSE UNIVERSELEd. 1922

Athérosclérose, athérome... Les termes sont anciens, mais la maladie évoquée est plus que jamais d'actualité. D'une physiopathologie complexe, l'athérosclérose a fait l'objet de nombreuses controverses : tant sur ses causes (existence d'une exception française, rôle du cholestérol...) que sur les mécanismes de sa formation, sur laquelle plusieurs théories se sont succédées.

Le but de ce travail a été de faire un point sur les connaissances actuelles au sujet de l'athérosclérose, du terrain sur lequel elle se développe - la paroi vasculaire - aux mécanismes d'actions des traitements préventifs, en passant par ses différentes phases de croissance.

 

PARTIE 1 - L'athérosclérose : Introduction :

L'athérosclérose est - de loin - la première cause de mortalité au niveau mondial, et à l'origine de la plupart des maladies cardio-vasculaires. Certains auteurs prévoient d'ailleurs qu'elle pourrait conserver ce palmarès pendant au moins vingt ans.

Pathologie dont la définition est anatomopathologique, elle ne se manifeste qu'au bout de plusieurs années d'évolution infra-clinique. Sa prévention - plus encore que le traitement - reste donc capitale. Définitions : Athérosclérose : définition de l'OMS : "L'athérosclérose est une association variable de remaniements de l'intima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation locale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôt calcaires ; le tout s'accompagnant de modifications de la media [49]." (OMS, 1954). L'athérosclérose est un type d'artériosclérose [29].

Artériosclérose : Terme générique désignant l'épaississement de l'intima artérielle avec amincissement fibreux de la media [29], alors que l'athérosclérose ne touche que la media. De plus, l'artériosclérose touche aussi les artères de petit calibre et les artérioles [70].

Athérome : Portion lipidique des plaques athéroscléreuses [29].

Découverte et historique :

En 1740, le médecin allemand KRELL décrit pour la première fois des concrétions calciques au niveau de la paroi artérielle, qu'il appelle "plaques osseuses". C'est près de cent ans plus tard, en 1933, qu'apparaîtra le terme d'athérosclérose, nom donné à ce durcissement de la paroi artérielle par un médecin strasbourgeois, LOBSTEIN [12].

CHAPITRE 1 - Épidémiologie :

1.1 Une maladie aux répercussions multiples

Les conséquences de la formation de plaques d'athérome se manifestent à différents niveaux. Elles sont responsables

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d'affections aiguës [49] :

• de cardiopathies ischémiques dues à l'athérosclérose des artères coronaires ; • d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) dus à l'athérosclérose des artères à visée encéphalique ; • d'artérites dues - dans 90 % des cas [18] - à l'athérosclérose des artères des membres inférieurs • ou d'ischémies aiguës des membres.

Aussi, l'athérosclérose peut toucher toutes les artères, et entraîner des manifestations ischémiques chroniques (par exemple, l'artérite mésentérique) ou aiguës (infarctus mésentérique).

Il faut cependant noter que ces manifestations ne sont pas uniquement dues à l'athérosclérose [31]. Par exemple, les AVC peuvent être aussi dus à des embolies d'origine cardiaque, ou à d'autres causes rares telles que : hémopathies, dissections, angéites...

1.2 Une maladie anatomiquement diffuse

L'atherosclérose ne se manifeste pas de façon exclusive au niveau d'un seul territoire (carotidien, coronaire ou artériel des membres inférieurs) ; la découverte d'une atteinte d'un territoire est souvent accompagnée d'une atteinte asymptomatique d'un autre territoire (Fig. 1.1).

Figure 1.1 : Prévalence d'une atteinte athéroscléreuse asymptomatique (<−−) en présence d'une localisation symptomatique (−−>) [18].

1.3 Première cause de mortalité dans le monde

Les complications de l'athérosclérose sont responsables des deux premières causes de mortalité dans le monde (Tab. 1.1) [81]. Les cardiopathies ischémiques concernent environ 6 millions de décès par an, et les accidents vaculaires cérébraux (AVC) plus de quatre millions. Ces deux causes représentent à elles seules plus de 20 % des décès.

Outre ces conséquences, ces accidents - lorsqu'ils ne sont pas fatals - sont aussi à l'origine de séquelles fonctionnelles sévères : paralysie, troubles sensitifs, troubles du langage... dans le cas des AVC ; apparition d'une insuffisance cardiaque, de troubles du rythme... dans le cas d'un infarctus du myocarde (IDM). Les cardiopathies ischémiques et les

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AVC sont placés respectivement aux 5 et 6 place des pathologies invalidantes [79].

Rang Cause de décès Nombre annuel de décès (×103)Toutes causes confondues 50 467

1 Ischémies cardiaques 6 2602 Accidents vasculocérébraux 4 3813 Insuffisances respiratoires infectieuses 4 2994 Diarrhées 2 9465 Désordres périnataux 2 4436 Bronchopneumopathie chronique obstructive 2 2117 Tuberculose (HIV positifs exclus) 1 9608 Rougeole 1 0589 Accidents de la route 99910 Cancers (trachée, bronches ou poumons) 94511 Malaria 85612 Mutilation volontaire 78613 Cirrhose du foie 77914 Cancer gastrique 75215 Anomalies congénitales 58916 Diabète 57117 Violence 56318 Tétanos 54219 Néphrite et néphrose 53620 Noyade 50421 Blessures de guerre 50222 Cancer du foie 50123 Maladies cardiaques inflammatoires 49524 Cancers (colon et rectum) 47225 Malnutrition 37226 Cancer de l' oesophage 35827 Coqueluche 34728 Maladies cardiaques rhumatismales 34029 Cancer du sein 32230 Sida 312

Table 1.1 : Principales causes de décès dans le monde en 1990 [81]

1.4 Une grande disparité suivant les régions

Si la mortalité coronarienne est à la première place des causes de décès au niveau mondial, elle peut varier d'un pays à l'autre (Fig. 1.2 [81]). Ces variations sont même parfois très importantes. Par exemple [28], pour 100 000 habitants, on note un nombre de décès lié aux maladies cardiaques qui est de :

• 51 au Japon ; • 95 en France ; • 255 aux États-Unis et • 363 en Écosse.

L'étude Monica [23] (Monitoring of trends and determinants in Cardiovascular diseases) a même affiné ces données en

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étudiant la mortalité coronaire dans trois villes françaises : Lille, Strasbourg et Toulouse, dans lesquelles cette mortalité est respectivement de 92, 82 et 58 pour 100 000 habitants.

Ces études ont montrés que la mortalité coronaire était beaucoup plus faible en France que dans le nord de l'Europe et aux USA, et que cette même disparité existait en France, au profit des régions du Sud-Ouest [28].

Figure 1.2 : Taux de mortalité, par pays, liée aux pathologies cardiaques d'origine ischémique, 1990 [81].

1.4.1 Le "French paradox"

Cette disparité, observée alors que les principaux facteurs de risque (taux de cholestérol sanguin et pourcentage de fumeurs) sont sensiblement équivalents d'une région à l'autre, a été baptisée par les Américains "The French Paradox" [28].

Nombre d'auteurs ont attribué cette protection, vis-à-vis des pathologies cardiovasculaires, à des facteurs diététiques. C'est l'alimentation de type "méditerranéenne" (riche en légumes, en fruits, pain, huiles végétales, et pauvre en beurre) associée à une consommation modérée d'alcool (essentiellement du vin), rencontrées dans le Sud-Ouest, qui semble jouer un rôle décisif. Cette protection est d'ailleurs observée dans d'autres pays méditerranéens comme le sud de l'Italie, la Grèce, et surtout la Crète.

Fin d'un mythe

Les dernières analyses des statistiques du projet Monica ont permis de répondre à la question de l'existence ou non d'un "paradoxe français". Il a en effet été constaté qu'en matière de fréquence de survenue d'infarctus du myocarde, la France s'inscrivait dans un gradient Nord-Sud décroissant de maladies cardiovasculaires. Ces résulats ont permis d'affirmer qu'il n'existait pas de "paradoxe français" [2].

1.4.2 Le "Miracle crétois"

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Les statistiques officielles de l'OMS indiquent que c'est le Japon qui possède la mortalité - coronarienne et toutes causes confondues - la plus faible du monde. L' "Étude des sept pays", entreprise par Ancel Keys au cours des années 50 [93], a montré que c'était une région de Grèce - l'île de Crète - qui avait la mortalité coronarienne la plus faible : elle y est trois fois plus faible qu'au Japon.

Là encore, c'est au régime alimentaire des Crétois qu'ont été attribués ces résultats. Par rapport aux autres pays, les Crétois consomment plus de pain, de légumes secs et de fruits, et beaucoup moins de viande ; leur consommation de poisson et d'alcool, principalement sous forme de vin rouge, est modérée, leur utilisation d'huile d'olive, seule graisse d'ajout employée, nettement supérieure.

- Davantage de pain. - Davantage de légumes (secs et verts). - Davantage de poisson (2 à 3 fois par semaine). - Moins de viandes grasses (boeuf, mouton, porc), remplacées par de la volaille (poulet, dinde).- Pas un jour sans fruit. - Pas de beurre ni de crème, remplacés par de la margarine diététique. - Utiliser de l'huile d'olive au lieu de celle de tournesol.

Table 1.2 : Les sept commandements diététiques [93].

1.5 Prévisions

Classées aux premières places du classement des causes de décès dans le monde, les pathologies cardiovasculaires devraient garder ce palmarès durant encore plusieurs années. Certains auteurs [79] ont réalisé des projections juqu'en 2020 ; d'après les prévisions, les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux devraient conserver les deux premières places (Tab. 1.3).

Cause de décès : Rang : Progression : 1990 2020

"Top 15" : Ischémies cardiaques 1 1 0 Accidents Vasculocérébraux 2 2 0 Insuffisances respiratoires d'origine infectieuse 3 4 +1 Diarrhées 4 11 +7 Troubles périnataux 5 16 +11 Bronchopneumopathies chroniques obstructives 6 3 -3 Tuberculose 7 7 0 Rougeole 8 27 +19 Accidents de la route 9 6 -3 Cancers (trachée, bronches ou poumons) 10 5 -5 Malaria 11 29 +18 Mutilation volontaire 12 10 -2 Cirrhose du foie 13 12 -1 Cancer gastrique 14 8 -6 Diabète 15 19 +4

Hors "Top 15" :

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Violence 16 14 -2 Blessures de guerre 20 15 -5 Cancers du foie 21 13 -8 Sida 30 9 -21

Table 1.3 : Evolution du classement des principales causes de décès dans le monde : données de 1990 et prévisions pour 2020 [79].

 

PARTIE 2 - L'Athérogénèse : CHAPITRE 1 - Introduction : "Le concept de filtration repose sur la vision que l'athérogénèse est le résultat d'une réaction tissulaire à des substances filtrées à partir du plasma, telles que les lipoprotéines, sous l'effet de la pression artérielle, et déposées dans l'intima comme agents étrangers. La plupart des substances filtrées passent sans difficulté à travers la paroi pour être récupérées par les capillaires adventitiels ou la lymphe. Mais il se peut que certaines d'entre elles puissent s'immobiliser, soit parce que les propriétés de filtre du vaisseau sont altérées, soit parce que la taille, la forme et la charge des lipoprotéines font qu'elles adhèrent au sous-endothélium [...]. La réaction qui s'ensuit dépend de la nature du lipide déposé et de la réponse tissulaire."

- Irvine PAGE, 1954 [110] -

C'est ainsi qu'Irvine PAGE décrivait le processus d'athérogénèse en 1954. On retrouve déjà dans cette conception les grands acteurs de l'athérogénèse - lipoprotéines et sous-endothélium - dans des rôles et un scénario encore mal définis, mais déjà ouverts sur les découvertes à venir.

Aujourd'hui, les mécanismes de l'athérogénèse ne sont toujours pas totalement élucidés ; néanmoins, un certain nombre d'entre-eux sont maintenant bien connus, alors que d'autres restent plus hypothétiques. Il convient donc, dans une première approche, de décrire brièvement les mécanismes bien connus de l'athérogénèse, avant de les détailler et d'aborder les hypothèses plus récentes.

1.1 Première approche :

On peut diviser l'évolution de la plaque athéroscléreuse en différentes étapes (Fig. 1.1) [29, 116] :

1. Pénétration des LDL au niveau de l'intima. 2. Oxydation de ces LDL. 3. Activation des cellules endothéliales ; adhésion des monocytes à l'endothélium et pénétration de ces

monocytes au niveau de l'intima. 4. Formation des cellules spumeuses à partir des macrophages et des cellules musculaires lisses (CML) [55]. 5. Prolifération des cellules musculaires lisses (CML) et migration de ces CML de la media vers l'intima. 6. Sécrétion de collagène, de fibres élastiques et de protéoglycannes par les CML. 7. Accumulation de tissu conjonctif, de lipides, de CML et de cellules spumeuses. 8. Formation du noyau lipidique à partir des éléments lipidiques accumulés. 9. Ulcération de la paroi vasculaire et mise à nu du sous-endothélium. 10. Adhésion et activation plaquettaire provoquant une thrombose.

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Figure 1.1: Formation de la plaque athéroscléreuse [29] : vue générale et détail des étapes (CS : cellules spumeuses ;CML : cellules musculaires lisses ; LDL : Low Density Lipoprotein ; LDLox : LDL oxydée ; Lip. : lipides ; PG : protéoglycanne ; TC : tissu conjonctif).

1.2 Évolution des théories :

Les différentes étapes décrites précédemment ne suivent pas - en réalité - rigoureusement cet ordre chronologique. Nombre d'entre elles sont fortement imbriquées les unes dans les autres ; la séquence présentée ici veut représenter une certaine "dynamique" de l'évolution de la plaque, mais ne tente en aucune façon de détailler les mécanismes

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intimes de ce phénomène.

Avant de détailler ces mécanismes, il serait bon de faire un bref rappel historique sur les différentes théories qui se sont succédées - et opposées - sur l'athérogénèse [26] :

• La théorie d'incrustation, émise en 1852 par Karl von ROKITANSKY, proposait que la plaque résultait d'un dépôt excessif de produits dérivés du sang, principalement de la fibrine. On a retenu de cette théorie l'aspect thrombotique de l'athérogénèse.

• La théorie inflammatoire : basée sur l'observation des modifications que subissait l'intima (prolifération de tissu conjonctif, calcification et dégénérescence graisseuse), cette théorie présentée par Rudolf VIRCHOW dans les années 1860 avait été mise à l'écart pendant un peu plus d'un siècle.

• La théorie de l'imbibition, dont dérive l'actuelle théorie lipidique, est née en 1908 à la suite d'expérimentations de IGNATOWSKI qui montra la relation, chez le lapin, entre un régime carné et la survenue de l'athérosclérose. IGNATOWSKI cherchait alors à prouver le lien entre régime alimentaire et apparition de la plaque. Et c'est en 1913 qu' ANITSCHOW et CHALATOV ont montré la responsabilité du cholestérol dans la survenue de l'athérosclérose, émettant l'hypothèse que la formation de l'athérome est le résultat d'une imbibition lipidique de la paroi artérielle.

Durant près d'un siècle, la théorie lipidique a largement été mise en avant, occultant un peu les autres théories. Mais les travaux réalisés depuis les années 1970 ont fait de larges emprunts à chacune des trois hypothèses initiales. De nombreux liens ont d'ailleurs été tissés entre chacun d'entre elles, montrant ainsi la très grande intrication des événements.

 

PARTIE 3 - L'Athérothrombose : mécanismes et prévention : CHAPITRE 1 - L'Athérothrombose :

Après la rupture d'une plaque d'athérosclérose, trois étapes sont décrites : l'adhésion, l'activation et l'agrégation plaquettaire. Ces trois étapes aboutissent à la formation d'un thrombus. Ce processus est appelé athérothrombose [16].

1.1 Fissuration et rupture de la plaque :

Tout au long de sa formation, la plaque d'athérosclérose connaît une évolution longtemps asymptomatique. C'est l'érosion - voire la rupture - de la chape fibreuse recouvrant cette plaque, qui va conduire à la survenue d'un évènement thrombotique.

Apres la phase initiale de croissance progressive, la plaque connaît une phase de croissance incrémentielle à l'occasion de ces évènements aigus.

La mise à nu des constituants du noyau lipidique de la plaque, en particulier la libération de facteur tissulaire, va être à l'origine du processus thrombotique. La survenue des fractures - ou des fissures - de la chape, résulte de la conjonction de deux types de facteurs [91] :

1. Des facteurs intrinsèques susceptibles de fragiliser la plaque. Ils sont liés à la taille et à la composition de la chape fibreuse, ainsi qu'à l'activité métabolique (et catabolique) qui y règne.

2. Des facteurs extrinsèques pouvant déclencher la rupture de la plaque, et liés aux contraintes mécaniques exercées sur la plaque et à diverses conditions physiopathologiques.

1.1.1 Facteurs intrinsèques :

1.1.1.1. Noyau athéromateux :

La stabilité de la plaque dépend largement de la taille du noyau athéromateux et de sa composition :

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• Lorsque celui ci occupe plus de 40 % du volume total de la plaque, le risque de rupture est élevé. • L'amas lipidique, de consistance molle, transmet aux berges de la plaque, les forces exercées par le stress

hémodynamique, au sommet de la plaque. Le phénomène est d'autant plus marqué que la consistance du noyau est molle.

1.1.1.2. Capsule fibreuse :

La capsule fibreuse, composée de cellules musculaires lisses et d'une matrice extra-cellulaire, conditionne la résistance de la plaque. La vulnérabilité de la plaque va dépendre de la cellularité et de la qualité de la matrice extra-cellulaire de la chape qui la recouvre.

Cellules musculaires lisses :

Les CML rencontrées au sein de la chape fibreuse ont un phénotype synthétique ; elles sécrètent les composants de la matrice extra-cellulaire.

Au cours du temps, la proportion de CML, qui est initialement élevée, tend à diminuer, en particulier au niveau des zones d'épaulement. Cette régression des CML est essentiellement liée à la production - par les cellules inflammatoires locales - de différents médiateurs pro-apoptotiques : IL-1, TNFα et INFγ.

Matrice extra-cellulaire :

La matrice extra-cellulaire de la chape fibreuse est essentiellement composée de collagène et d'élastine. La diminution de la synthèse et la dégradation de ce tissu de soutien, va fragiliser la capsule fibreuse :

1. La déplétion cellulaire en CML entraîne une diminution de synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire, par plusieurs mécanismes :

o Apoptose des CML sous l'action d'IL-1, de TNFα et d'INFγ. o Effet inhibiteur du TNFα sur la synthèse de collagène par les CML.

2. La dégradation de la matrice résulte de la sécrétion de MMP (Matrix Metalloproteinases) telles que les collagénases, les élastases, les gélatinases ou les stromélysines [32].

En fait, il semblerait que la résultante de l'activité des MMP soit due à un équilibre entre la synthèse des MMP et de leurs inhibiteurs, les TIMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases), par les macrophages [44].

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Figure 1.1 : Dégradation de la chape fibreuse. Ag : Antigène ; CML : Cellule musculaire lisse ; CS : Cellule spumeuse

;Macro : Macrophage [32, 69, 91].

Cette activité résulte de la réponse inflammatoire qui règne au sein de la plaque. Nous l'avons vu, cette activité est commandée par de nombreuses cytokines. Il faut aussi signaler que cette réponse peut être amplifiée par la présentation de différents antigènes (Ag) aux lymphocytes T par les macrophages. Outre des LDLox, les Ag présentés peuvent être :

1. Des antigènes viraux (herpes, cytomegalovirus). 2. Des Ag bactériens (Chlamydia) [64].

Le rôle de ces facteurs viraux ne semble pas se cantonner aux phases d'évolution aiguës de la plaque. L'Herpes Simplex Virus (HSV) aurait une activité pro-inflammatoire au sein des lésions athéroscléreuses, une activité prothrombotique au niveau de l'endothélium vasculaire, et pourrait aussi augmenter l'expression des récepteurs << scavenger >> des macrophages [82].

1.1.2 Facteurs extrinsèques :

Outre une fragilisation par des facteurs intrinsèques, la plaque subit aussi des contraintes externes qui sont - dans 50 % des cas - responsables de sa rupture [91].

1.1.2.1. Contraintes mécaniques :

Les contraintes mécaniques sont dues aux forces exercées par le flux sanguin (Fig. 1.1) [91] :

1. Toutes les forces exercées sur la plaque sont redistribuées - par le noyau lipidique - vers la jonction entre la capsule et la paroi saine.

2. Compression de la plaque.

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3. Les forces de tension "circonférentielles" exercent les contraintes les plus importantes impliquées dans la rupture des plaques.

4. Des forces longitudinales ont aussi été décrites, 5. ainsi que des forces de cisaillement.

1.1.2.2. Conditions physiopathologiques : Certaines conditions physiopathologiques peuvent aussi favoriser la survenue d'un accident aigu [91] :

1. Activité sympathique : L'activité sympathique et le taux de catécholamines circulantes : o suivent un rythme circadien, avec un pic matinal ; o augmentent avec le stress, o l'activité physique, o ou la consommation de tabac

Il en résulte une élévation de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et du tonus artériel, donc des contraintes appliquées à la plaque.

2. Thrombose : L'activité fibrinolytique est diminuée le matin, alors que l'agrégabilité plaquettaire, le taux de fibrinogène et la viscosité sanguine sont plus élevés.

1.2 Thrombose :

La formation du thrombus repose sur deux systèmes : la mise en route du système de la coagulation d'une part, l'activation plaquettaire d'autre part.

L'activation de l'un ou l'autre des systèmes se fait selon des conditions environnementales différentes. Les flux sanguins lents favorisent la coagulation plasmatique, alors que les flux rapides favorisent la participation des plaquettes et leur activation. Au cours de l'athérothrombose, c'est l'activation du système plaquettaire qui prédomine ; la coagulation vient ensuite renforcer le thrombus formé :

1. Le premier système impliqué repose sur des mécanismes d'activation cellulaire et aboutit à l'agrégation plaquettaire.

2. Le second système est un système moléculaire qui aboutit à la transformation du fibrinogène en fibrine.

Figure 1.2 : Coagulation et activation plaquettaires. ADP : Adénosine Diphosphate ; FII à FX : Facteurs II à X de la coagulation ; FIIa à FXa : Facteurs II à X activés de la coagulation ; FT : Facteur tissulaire ; GP : Glycoprotéine ; Plq :

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Plaquettes ; TXA2 : Thromboxane A2 ; vWF : von Willebrandt Factor ; [40]

Le phénomène initiateur de la thrombose est la mise à nu du tissu conjonctif de la paroi. A la suite de la rupture de la plaque, l'activation des plaquettes et de la coagulation se fait par l'exposition des éléments thrombogènes de la paroi, notamment du facteur tissulaire contenu en forte concentration à l'intérieur de la plaque. Ensuite, la progression de la thrombose va se faire suivant les variations des conditions d'écoulement sanguin au cours de son évolution.

Lors d'une rupture de plaque, il y a :

1. Dans un premier temps, au niveau de la brèche de la paroi, la réponse se fait essentiellement par la voie de la coagulation. L'écoulement à ce niveau est, en effet, très lent, voire nul.

On assiste ainsi à la formation d'un premier réseau fibrineux à l'intérieur de la paroi.

2. Lorsque la réaction thrombotique gagne la lumière vasculaire, où le flux sanguin est rapide, le thrombus qui se forme est essentiellement composé de plaquettes.

3. Ensuite, si le thrombus formé atteint une taille suffisante pour perturber significativement l'écoulement, la coagulation reprend et stabilise le thrombus.

L'activation des plaquettes se déroule en plusieurs phases :

1. Reconnaissance des surfaces thrombogènes par la plaquette, et adhésion, en particulier : o Adhésion au collagène par l'intermédiaire des glycoprotéines membranaires GP Ia et IIa. o Adhésion au facteur de Willebrandt par l'intermédiaire du groupe GP Ib-IX-V.

2. La plaquette s'active. Elle s'étale et sécrète : o des granules de réserve contenant de l'ADP (Adénosine Diphosphate) o et du thromboxane A2 qu'elle synthétise.

Ces produits de sécrétion vont recruter et activer d'autres plaquettes circulantes.

3. Les plaquettes activées se déforment et subissent une modification conformationelle de leurs glycoprotéines GP IIb/IIIa qui deviennent aptes à fixer des ligands moléculaires :

o facteur de Willebrand, o fibrinogène et o fibronectine.

Ces ligands vont permettre la formation de ponts moléculaires qui fixent les plaquettes circulantes aux plaquettes déjà déposées.

C'est ainsi que se construit un thrombus qui pourra :

1. s'incorporer à la plaque, 2. provoquer une occlusion ou 3. aboutir à une embolie.

1.3 Conséquences cliniques :

La plaque d'athérome est asymptomatique. Les conséquences cliniques de la rupture, de la fissuration ou de l'érosion de la capsule fibreuse qui la recouvre, dépendent principalement des phénomènes thrombotiques et vasomoteurs qui y son associés. Ces conséquences peuvent être - ou non - symptomatiques (Fig. 1.3).

1.3.1 Rupture asymptomatique :

La majorité des ruptures de plaque sont asymptomatiques. Ces évènements participent à la progression des lésions, avec l'intégration des thrombi muraux à la plaque sous-jacente [91].

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1.3.2 Rupture symptomatique :

Les manifestations symptomatiques se font soit à la suite de l'obstruction de l'artère par le thrombus, soit par libération d'un embol [16] :

• Infarctus du myocarde et Angor instable : ils sont provoqués principalement par une thrombose des artères coronaires.

Dans l'angor instable, la réaction thrombotique - associée à une réaction vasomotrice - provoque une réduction brutale du flux sanguin coronaire [91].

Dans l'infarctus, une période d'occlusion artérielle plus ou moins prolongée provoque une ischémie myocardique [91].

• Accident vasculocérébral ischémique : il apparaît lorsqu'une artère, à destinée cérébrale ou intracrânienne, est obstruée par un thrombus ou un embol. Les artères cérébrales susceptibles d'être obstruées par un thrombus sont généralement atteintes d'athérosclérose, tandis que l'embol peut avoir une origine cardiaque, périphérique ou cérébrale.

• Artériopathie oblitérante des membres inférieurs : elle est généralement provoquée par une athérothrombose localisée au niveau des artères des membres inférieurs.

Figure 1.3 : Processus pathologique de l'athérothrombose [16].

1.4 Conclusion : La réaction thrombotique qui se développe sur la brèche vasculaire lors de la rupture d'une plaque explique le large intérêt porté aux traitements antithrombotiques, aussi bien en prévention primaire que secondaire.

 

PARTIE 4 - Conclusion :

En conclusion :

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Depuis les premières définitions évoquées de la plaque d'athérome, de nombreux éléments sont venus s'ajouter à l'immense puzzle que constituent les mécanismes de sa formation, et dont nous avons assemblé et schématisé les grandes étapes.

La perception de la maladie a elle aussi évolué. Parmi les grands facteurs de risque, << l'alcoolisme, le saturnisme, la syphilis, l'arthritisme, la vieillesse, etc. >> ont été oubliés. Seule la vieillesse est encore d'actualité. Le mode de vie, le mode d'alimentation ont, par contre, pris de l'importance.

Quant aux traitements préventifs, c'est dans une molécule centenaire - l'aspirine - qu'ils ont trouvé l'essentiel de leurs moyens, même si certaines molécules récentes en ont augmenté l'efficacité. Malgré tout, l'efficacité de ces molécules reste mesurée ; elles ne se substitueront pas totalement à un régime alimentaire adapté.

Certaines découvertes récentes laissent envisager un avenir prometteur à d'autres possibilités de traitements, tels que l'utilisation du VEGF. Néanmoins, les progrès thérapeutiques, tant en matière de prévention que de traitement, ne pourront pas à eux seuls, enrayer la maladie. N'oulions pas que la meilleure des préventions passera par l'alimentation, et donc par la coopération active du malade. Celui-ci doit toujours garder en mémoire, les risques encourus en cas de non respect de l'ensemble des traitements : préventifs et curatifs.

 

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