Syndrome Néphrotique Idiopathique à Rechute : de l ...

30/08/2018

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Vincent AudardService de Néphrologie et Transplantation

Inserm U955Centre de référence SNICHU HENRI-MONDOR

Syndrome Néphrotique Idiopathiqueà Rechute : de l’atteinte immunitaire à

l’atteinte podocytaire

HSFPHyalinose Segmentaire et

Focale PrimitiveSNLGM

Syndrome Néphrotique Idiopathique

Altérations du Podocyte

10-15% des SN de l’adulte

75% enfant30% des SN de l’adulte

20% enfant

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Espace urinairePodocytes

Cellules endothéliales

MBG

• SNI d’origine génétique

corticorésistant:

- Altérations des gènes codant pour des

protéines constitutives du diaphragme

de fente (Néphrine, Podocine, Alpha

actinine 4, TRPC6, CD2AP,

phospholipase C epsilon, Formin )

• SNI à rechutes corticosensible ?

Structure du filtre glomérulaire et mécanismes du S NI

Kerjashki D JCI 2001

Dysfonction T

Altérations Podocytaires

Dysfonction B

Syndrome Néphrotique

Terrain atopique

Expansion T et B

(sans profil oligoclonal)

Sensibilité aux corticoïdes

et aux immuno-suppresseurs

Effet bénéfique des

anti-CD20

Association Mie Hodgkin

Association Thymome FACTEUR DE PERMEABILITE

Polarisation T helper

anormale (déviation TH2)

Baisse des Ig

Déficit prolifération LT

Audard et al MS 2008

Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes(LGM, HSF primitives)

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Dysfonction T


Dysfonction B


Terrain atopique







• Maladie à expression immunologique et rénale caractérisée par un syndrome néphrotique à rechutes. Altération du podocyte sans lésions inflammatoires nidépôts de complexes immuns dans les glomérules.

• Altérations fonctionnelles des lymphocytes T, évoquant un déficit Th1

– Allergie (30% des patients)

– Rechutes déclenchées par des épisodes viraux

– Association thymome,

– Inhibition de l’hypersensibilité de type retardée

– Incapacité des lymphocytes T malades à développer une réponse proliférative en présence de mitogéne

– Expansion des LT CD4+ CD25, LT mémoires (CD45RO)

• Sensibilité aux corticoïdes et aux immuno-suppresseurs dans environ 80% des LGM et moins de 50% des HSF

• Risques évolutifs : rechutes très fréquentes, insuffisance rénale, récidive après transplantation rénale (30-50%) :

Anomalies Lymphocytaires T

Zhang SY Contr Nephrol 2011

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Anomalies Lymphocytaires T• Gènes induits dans les LT� Clonage soustractif et criblage différentiel

• 84 transcrits (42 gènes connus, 12 connus mais fn inconnu, 30 inconnus

� Induction de Fyb/slap Grancalcine L plastine

(organisation cytosquelette LT)

� Répression du R IL12 (champ activation TH2)

� Découverte du gène c-mip

Sahali D JASN 2002

� SAGE

• 200 ARNm induits en P

• RTPCR induction de L Selectine (CD62L), MalT (T cell differentiation p) NFkB

Mansour H KI 2005� Microarrays

• Induction (x2) de 171 gènes sur 24446 analysés

• 21 impliqués dans transduction du signal LT

• RT PCR chemokine ligand 13, galectin related p Komatsuda A Am J Nephrol 2008

Manque de reproductibilité :

� Fond immunogénétique des patients ??

� Manque appariement P/R ??

� Liées aux Techniques ??

• Facteurs de transcription

Anomalies Lymphocytaires T

� NFkB

• Activée au cours des Poussées

� Suractivation du protéasome

� Dégradation accrue de l’ARNm IkBa

� C-maf

Sahali D JASN 2001

Valanciute A JI 2004Grimbert J Ex Med 2002

� L’induction de c-maf est liée l’activation de c-mip

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Le Berre JCI 2002

Le Berre JASN 2008

La diminution de la protéinurie dans le modèle

du rat,Buffalo/Mna par un analogue de la

deoxyspergualine

- Est associée à l’induction de cellules T reg

Rôle des cellules T régulatricesRat Buffalo/MNA HSF ,thymome et myopathie

Le transfert de Treg induit une diminution de

la Protéinurie

Ahmed B J of Autoimmunity 2017

A inclusion pas de différence

Treg placebo /ritux

Expansion des LT régulateurs sous Rituximab au cours SNI de l’enfant

Rituximab

group:

9/10 remission

free-therapy

One relapse at

day 2 post P1

Placebo group:

13/13 relapse

Moy 4,3 semaines

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Dysfonction T



Dysfonction B


FACTEUR DE PERMEABILITE


Baisse des Ig

Association Mie Hodgkin

Effet bénéfique des

anti-CD20

� Association Maladie de Hodgkin et SNLGM

1) Survenue rapprochée dans le temps

2) Le SN-LGM apparaissait avant le diagnostic de MH dans près

de 40% des observations. Dans cette situation, le SN-LGM était

cortico-résistant ou -dépendant dans les 2/3 des cas.

3) Traitement efficace MH : disparition SNLGM

4) Similitudes physiopathologiques

Anomalies Lymphocytaires B

�L’association SNLGM et Maladie de Hodgkin lié à

un défaut d’expression de la SRC kinase Fyn ??

Audard V Blood 2010

Audard V Kidney International 2006

Cellules tumorales RS (dérivent d’un LB)

� Association SNLGM et LNH

� Etude rétrospective multicentrique 10 centres 18 patients ont été inclus

Majoritairement des lymphomes B•6 MW / 5 LZM / 4 LLC•1 Lymphome du manteau/ 1 Myélome/ 1 Lymphome T

Kofman T Medicine 2015

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Anomalies Lymphocytaires B

� Efficacité du Rituximab

Munyentwali H KI 2013

Iijima K Lancet 2014

réduction par rapport au placebo le délai

médian sans rechute (267 jours versus 101

jours, p<0,0001)

24 Ritux (4 X 375mg/m2) et 24 placebo

Bruchfeld A NDT 2013

Anomalies Lymphocytaires B� Baisse des Immunoglobulines

� Expansion des LB ?

Patients en première poussée NAIFS de Tout Traitemen t

Li et al Molecular Immunol 2018

Patients en première poussée NAIFS de Tout Traitement

Avant Ritux patients multitraités

Colucci M JASN 2015

Audard données personnelles

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Dysfonction T


Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes (LGM,

HSF primitives)

Dysfonction B


FACTEUR DE PERMEABILITE


� Protéinurie induite chez le rat par le surnageant de lymphocytes T

de malades (Lagrue 1975, Yoshizawa 1989, Koyama 1991)

� Transmission mère-enfant (Lagrue et Lang 1991, Kemper 2001)

� Rémission du syndrome néphrotique après transplantation de

reins de patients atteints de LGM (Ali 1994) ou de HSF (Rea 2001)

� Récidive après transplantation (Hoyer 1972 ) et efficacité des EP et

immuno-adsorption sur colonne (Dantal NEJM 1994)

Facteur de perméabilité

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� Augmentation de l’IL13 en phase

de poussée

� Expression du récepteur de l’IL4 et 13

sur les podocytes (Patients)

Facteurs de perméabilité : Rôle de IL13 ?

Yap et al JASN 1999

Van den Berg et al JASN 1999

La surexpression de l’IL13 induit un

phénotype «MCNS like »

Lai et al JASN 2007

>3000 pg/ml spécifique de HSF !!!

Facteurs de perméabilité : SuPAR or not SuPARSerum soluble urokinase receptor (augmenté chez 70% des HSF MAIS Pas au cours SNLGM)

Wei C, Reiser J Nat Med 2011 Plutôt un bioamarqueur des MRC

??

Wei C, Reiser J NEJM 2015

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Spectrométrie de

masse 5 candidats

Localisé dans RE des

podocytes

Souris

Jamin A J of Autoimmunity 2018

Facteurs de perméabilité : AC anti UCHL1

Dysfonction T


Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes (LGM,

HSF primitives)

Dysfonction B


Terrain atopique






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Néphrine

Fyn

Nck

PI3Kp110p85

podocine

CD2AP

synpoAkt

Réorganisation du cytosquelette

Wasp

Activation de facteurs Anti-apoptotiques

Wt1Bcl2

VEGF

ARP2/3RhoA

?

Altération de la signalisationPodocytaire au cours du SNI

Sahali D Seminars Immunopathol 2014

Rôle de c-mip dans l’atteinte podocytaire du SNI à rechutes

Nephrin C-mip Merge

MCNS

Zhang SY Science signaling 2010

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x400x400

x400x400

Proteinuriamg/dl

Wt 0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

Tg+Tg+/-

Tg+/-Tg+ Alb

Proteinuria Profile

(10%) SDS-PAGE

Wt

86 kDa

62 kDaAlb

WT Tg+

PAS

HIS

x4000

Wt

x4000

Tg

ME

Zhang SY Science Signaling 2010

Rôle de c-mip dans l’atteinte podocytaire du SNI à rechutes

L’induction de c-mip est associée à des anomalies de la signalisation podocytaire

Lipid rafts

??

?

P417

P528Fyn

Cmip

Switch offOf nephrinsignaling

P417

Fyn

Akt

podocin

Nck

PI3Kp110p85

CD2AP

synpo

CytoskeletonOrganization

Activation ofProsurvival factors

Wt1 NF-kB

Zhang SY Science Signaling 2010

Uchida et al KI 2008

Sendeyo K Ki 2013

Ory AM J Pathol 2012

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�La synaptopodine phopsphorylée

se lie à la p 14-3-3

�La calcineurine dephosphoryle

la synaptopodine provoquant

sa dégradation par la cathepsine L

(protéinurie)

Faul et al Nat Med 2008

Isseurs et cytosquelette podocytaire

�Les corticoides se lient à leur récepteur présent a la surface des podocytes

- Augmentent l’activité RhoA favorisant la polymérisation des filaments d’actine

-Induisent des voies antiapototiques

- Augmentent la phosphorylation de la néphrine Mathieson PW Nature Review nephrol 2012

•Efficacité de la CsA

•Efficacité des corticoides

PKA

cathepsine L

RHN et Récidive CD20 -

Sphingomyelin

phospshodiesterase

acide like 3b SMPDL 3B

Diminution de SMPDL

sur les biopsies de récidive

Le sérum en Recidive est responsable d’une

diminution de l’expression de SMPDL (désorganisationdu cytosque podocytaire)

Ritux se lie et protège SMPDL

Fornoni A Science Trans Med 2011

Isseurs et cytosquelette podocytaire

•Efficacité du Rituximab

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Conclusion

SNI à rechutes

Dysfonction LT et LB

Activation NfkB,

anomalies methylation ADN

Déviation Th2

Induction de cmaf


IL13 ??

Su PAR ??

Autres ??

(Cardiotrophin like

cytokine 1)

Dysfonction podocytaire

Induction de c-mip (SNLGM et HSF)

Activation ΒΒΒΒ3 integrin (suPAR) (HSF)

Induction de CD80 (SNLGM)

Synthèse de ANGPTL4 (SNLGM)

Altération podocytaire

Anomalies de la signalisation

podocytaire

Perte des charges négatives de la MBG

Lésions podocytaires : Effet direct des ISSEURS ???


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