Peron Vha Vhe EpidéMio Et Hist Nat

Hépatite Virale AEpidémiologie

Histoire Naturelle

Jean-Marie PéronService d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hôpital Purpanet INSERM U858

TOULOUSE

1947

1965

1973

1989

1983

1990

McCallumHépatite A

Hépatite B

Identification VHB

Identification VHA

Identification VHE

Identification VHC

Clonage VHE

Balayan

Reyes

Rizzetto 1977 Identification VHD

Houghton

Feinstone

Blumberg

Mode de transmission

• Les êtres humains sont les seules hôtes naturels

• Virus stable dans l’environnement pendant des mois– Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min– Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée

• Voie féco-orale


• Endémiques dans les pays en voie de développement

• Contacts interpersonnels, consommation d’eau, d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par des matières fécales

• Hygiène précaire

• Dans près de la moitié des cas aucune source d’infection n’est individualisée


• Contact avec un patient juste avant les signes cliniques– Excrétion du virus dans les selles maximale pendant 1

à 2 semaines avant le début des symptômes– Minimale une semaine après le début de l’ictère

• Virémie pendant la phase prodromale – L’infection peut être transmise par le sang :

transfusion, usage de drogue

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Pays à haute endémicitéConditions d’hygiène défavorablesToute la population exposée dans l’enfanceInfections asymptomatiques, séroprévalence 100%Epidémies rares



Pays à endémicité moyenneConditions d’hygiène en voie d’améliorationIncidence déclarée plus hautePetite épidémies possibles



Pays à faible endémicitéTaux d’infection basEpidémies à source communes (aliments)Adultes, groupes à risqueSéroprévalence < 20% chez les > 50 ans

En France

• Prévalence des IgG dirigés contre le VHA

– Situation radicalement transformée dans les pays occidentaux depuis 30 ans

– La France était un pays endémique au XXème siècle– 1977 : 50% des recrues de 20 à 25 ans– 1997 : 20 %

En France

• Groupes à risque

– Risque accru d’exposition– Risques accru de conséquences

défavorables

Mode de transmission : groupes à risqueRisque accru d’exposition

1) Voyageurs se rendant en zone endémique• Incidence 3 cas/1000• Impossible de se prémunir complètement contre le

risque (boissons, aliments, serviettes, vaisselle, sanitaires etc..)

• Risque majeur pour les enfants de personnes originaires de zones d’endémie

• Petites épidémies possibles au retour


2) Homosexuels masculins• Epidémies rapportées• Comportements à risque :

– Fréquentation de lieux de rencontres sexuels– Partenaires multiples, partenaires anonymes– Pratiques oro-anales et digito-anales


3) Usagers de drogue• Séroprévalence 50%• Hygiène précaire, échange de seringues• Contamination des ustensiles utilisés pour préparer

la drogue• Contaminantion de la drogue• Promiscuité sexuelle• Epidémies rapportées


4) Expositions professionnelles• Travailleurs des stations d’épuration et de

canalisation • Professionnels de santé

– Facteurs de risque:» Lavage de mains insuffisant» Consommation d’aliments ou boissons dans les unités

d’hospitalisation– Respect des précautions standards est efficace contre la

transmission de l’hépatite A au personnel de santé– Ne devraient pas être considérés comme un groupe à

risque


4) Expositions professionnelles• Personnels de crèches

– Contact interpersonnel– Jouets, surfaces contaminées– Suroccupation, surcharge de travail, enfants n’ayant pas

acquis la propreté

• Personnel de la branche alimentaire• Militaires

– Risque surtout lié au voyages en zone d’endémie– Surpeuplement, conditions d’hygiène insuffisante


5) Autres• Personnes vivant en institutions pour handicapés

– Difficulté d’y respecter les précautions élémentaires d’hygiène

• Hémophiles/transfusés chroniques– Risque théorique

• Prisonniers

Mode de transmission : risques accru de conséquences défavorables

1) Maladies hépatiques chroniques– Risque plus élevé de développer une maladie

sévère– D’autant plus que âge élevé et cirrhose

2) Immunodéficience– Formes plus prolongées– Traitement du VIH plus compliqué du fait de

l’hépatite A, perturbations de la fonction hépatique, vomissements

En France• Hépatite aiguë A

– 1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe)– Déclaration obligatoire depuis 2005– 1000 cas par ans– 1/3 des cas en septembre -octobre– Souvent des cas groupés– 1/2 < 16 ans

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Caractéristiques cliniques

• Le virus n’est pas cytopathogène• Sévérité variable

– Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent dans ictère

• Jamais d’hépatite ou de portage chronique

• Incubation de 2 à 6 semaines• Phase prodromique :

– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule– Myalgies, arthralgies– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement

Caractéristiques cliniques

• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère• Hépatomégalie sensible

• Guérison clinique et biologique en 3 semaines

• Rarement anomalies biologiques > 1 an• L’asthénie peut persister après la disparition des

signes cliniques et biologiques

• Incapacité de travail en moyenne de 27 jours

Caractéristiques biologiques

• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les ALAT

• Elévation des transaminases avant l’élévation de la bilirubine

• La bilirubine peut augmenter alors que les transaminases diminuent

• PA normales ou discrètement élevée• Neutropénie transitoire, lymphocytose

Diagnostic

• L’excrétion virale peut avoir disparue quand le patient présente l’ictère

• Les IgM apparaissent précocement, persistent 3 mois– Sensibilité 100%

• Les IgG persistent indéfiniment, immunitédéfinitive

Complications

• Hépatite fulminante : 0,01% des formes symptomatiques (1% pour l’hépatite B)– Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite

fulminante : 4% (survie 50%)– Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite

fulminante : 35% (survie 22%)J Bernuau

• Mortalité 0,3%– 1,8% chez les patients > 50 ans

Complications

• Forme cholestatique– Ictère et prurit prolongé– Persistance des symptômes plusieurs mois à

années– Guérison complète

• Forme à rechute– 5 à 10 % des cas– Augmentation asymptomatique des transaminases

quelques semaines à quelques mois après la normalisation de la biologie

– Guérison complète

Formes extra-hépatiques

• Syndrome de Guillain-Barré• Pancréatite aiguë• Cholécysite• Anémie• Insuffisance rénale• Encéphalite

Traitement• Paracétamol CI

• Abstention de boissons alcoolisées

• Transplantation pour les formes fulminantes

• N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si prise de paracétamol

Prévention

• Lavage des mains

• Mesures d’hygiène simples

• Isolement en chambre seule, port de gants pour le personnel non vacciné

• Vaccination autour du cas index

Vaccination

• Depuis 1992• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)

• 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois– Séroconversion protectrice dans 90% des cas dès la

première dose– 95% après la deuxième dose – Durée de protection > 25 ans

• Vaccin non remboursé

Indication de la Vaccination

• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie

• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés

• Personnels de traitement des eaux usées• Personnels de cuisines des restaurations collectives• Homosexuels masculins• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie

Calendrier vaccinale 2008

Indication de la Vaccination

• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie

• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés

• Personnels de traitement des eaux usées• Personnels de cuisines des restaurations collectives• Homosexuels masculins• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie

Calendrier vaccinale 2008

• Toxicomanes par voie intra-veineuse• Professions de santés• Hémophiles ?

Vaccination autour d’un cas index

• Transmission autour d’un patient atteint d’hépatite A aiguë est importante et rapide

• Excrétion dans les selles de fortes quantités de virus plusieurs jours avant l’ictère jusqu’à une à 2 semaines

• Pas d’AMM pour les immunoglobulines en France

• Vaccination des cas index dans un délai n’excédant pas 8 à 15 jours après le contage– Facile à réaliser si cas index dans une famille– Réduit le risque de cas (4,4 % au lieu de 50%)

Victor JC NEJM 2007

• Sérologie préalable pas indispensable

L’hépatite E en France : une maladie émergente

Jean-Marie PéronService d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hôpital Purpanet INSERM U858

TOULOUSE

Epidémiologie : distribution géographique

Epidémiologie : modalités de transmission

• Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains– 106 à 108 particules virales/g de selles

• Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)

• Les aliments ont un rôle secondaire : coquillage et crudités lavées ou « rafraîchies »


• Transmission verticale materno-foetale– Foetus contaminé par passage transplacentaire

au cours du troisième trimestre

Morbidité et mortalité sévère pour l’enfant et la mère


• Zoonose : réservoir animal– Porcs (séroprévalence de 90% dans certains

élevages)– Bovins– Caprins– Ovins– Cervidés– Rats

1. Asymptomatiques2. Uniquement génotypes 3 et 4


• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384– Etude américaine (Caroline du Nord)– La prévalence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les

ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)

• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371– Hépatite aiguë E chez 3 patients de la même famille et un ami

ayant mangé du cerf cru– Mise en évidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf – Séquences nucléotidiques identiques

• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007– Hépatite aiguë E chez un patient– Mise en évidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de

compagnie

Adolescents et adultes jeunes

Manifestations cliniques : 50%

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique : 50%

Pas de formes chroniquesHépatites sévères et fulminantes

Mortalité de 0,5 à 4% pop générale10 à 42% femmes enceintes

Hépatite E d’importation

Génotypes 1, 2, 4

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

Excrétion du VHE

• L’ARN du VHE peut être détecté dans les selles dès la phase ictérique et persiste habituellement 10 jours à 1 mois

• Administration à un volontaire : disparition de la virémie 16 jours après le début de l’ictère

Chauhan A Lancet 1993

• Virémie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais décrites Nanda SK Gastroenterology 1995

Diagnostic virologique

• Diagnostic direct– Détection du génome viral par « polymerase chain reaction »– Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles– Détection de l’amplification du génome en temps réel,

principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée.

MeT Y Pro P X Hel RdRp

5’NCR

ORF 2

ORF 3

An3’NCRCap

28

7124

51475109

ORF 1

189 bp product

Mansuy J Clin Virol 2009

Diagnostic virologique

• Diagnostic direct : détection des antigènes– Kit ELISA : un peu plus précoce que Ac– Pas utilisé en routine

• Diagnostic indirect : détection des anticorps– Précoces (IgM) :

• Sensibilité : 82 à 90%• Spécificité : 99,5 à 100%

Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009

– Tardifs (IgG) :• Sensibilité variable

Mansuy J Clin Microbiol 2004

• Intérêt de la séroconversion

– IgA :• Pas utilisé en routine peu sensibles pour génotype 3

Contexte clinique : hépatite aiguë

Sérum + sellesARN VHE+ sérologie

CNR VHE et J Izopet

PCR +Hépatite E quel que soitles profils sérologiquesPCR -

Sérologie IgG/IgM par technique ELISA

IgG +/IgM+ IgG -/IgM+IgG +/IgM- IgG -/IgM-

Autre cause?ImmunitéAncienne ?

Faux positifRefaire leprélèvement

Faux positif ?Prélèvement retardé?

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie

• Hépatites fulminantes

• Formes chroniques chez l’immunodéprimé

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

Age moyen suivant le sexe

47,85

57,8654,78

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

F H H+F

Sexe ou origine de contamination

Age

Proportion Homme/Femme

41

21

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Femmes

Hommes

NS

Mansuy J Clin Virol 2009

62 patients consécutifs de 2003 à 2007

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

• Transmission

– Consommation de boissons ou d’aliments particuliers :• 1 cas : consommation régulière d’eau d’une rivière• 3 cas : consommation de gibier/sanglier

– Contact directs ou indirects avec animaux (6 cas)• 4 cas : contacts directs réguliers (Chevaux, lapins, chiens,

chats)• 1 cas : nettoyage de poulailler• 1 cas : contacts réguliers avec du fumier

– Voyages (hors Europe) :• 2 cas : Inde, Sud-Est asiatique 97% de cas autochtones !!!

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Voyage en Inde

Voyage sud-est asiatique

Prévalence des IgG anti-VHE dans notre région

• Chez les donneurs de sang– Prévalence de 16,64 %

Mansuy JM J Med Virol 2008

• Chez les transplantés– Prévalence de 13,5 %– 14,5% chez les patients transplantés du rein– 10,4% chez les patients transplantés du foie

• Chez les patients avec cirrhose– Prévalence de 20 %

Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008

129

1

10

1

21

1

2

1 11

11

15

11

Guyane = 1 cas

85%(44/52 cas)

15%(8/52 cas)

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Comparaison à l’hépatite A

• 23 patients avec une hépatite E comparés à 23 patients avec une hépatite A

• Age des patients (54.4 ± 16.6 x N pour le VHE vs 24.5 ± 16.6pour le VHA, p < 0.05)

• ALAT (55.4 ± 48.6 pour le VHE vs 107. 8 ± 82.8 pour le VHA, p< 0.05)

• Origine ethnique (100% d’européens pour le VHE vs 38%d’Afrique du Nord pour le VHA)

• Récent voyage en dehors de l’Europe (13% dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p< 0.05).

Péron JM, GCB 2006

Anatomo-Pathologie

• Forme cholestatique : 60%• Cholangite et prolifération cholangiolaire• Infiltrat polymorphe des espaces portes et des lobules

• Forme classique : 40%• Nécrose hépatocytaire focale, ballonisation • Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal

Péron JM et al Virchows Archiv 2007

Hépatite E autochtones

• Epidémologie


• Formes prolongées chez l’immunodéprimé

Expérience toulousaine : formes fulminantes

Variables Severe form

(encephalopathy)

Mild form

(no

encephalopathy)

Univariate

analysis

(n = 7) (n = 33)

Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 NS

Sex (M/F) 5/2 25/8 NS

Active alcohol abuse

> 40g/day (Yes/no)

5/2 6/27 p = 0.04

Chronic liver disease (Yes/no) 6/1 4/29 p < 00005

Lengh of hospitalisation (Days) 21 ± 18 6±6 p < 0.0005

Death (Yes/no) 5/2 0/33 p < 0.0005

Aspartate transaminase AST*

(< 35 IU/L)

3181 ± 1512 1833 ± 1498 p = 0.037

Alanine transaminase ALT*

(< 45 IU/L)

3239 ± 2003 2498 ± 1855 NS

Alkaline phosphatase

(100-280 IU/L)

430 ± 217 650 ± 410 NS

GT (11-60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0.053

Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0.0005

Prothrombin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0.0005

Accelerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0.002

Mortalité si ECP : 71%

Péron J Viral Hepat 2007

• 2 décès

Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008

Sexe Homme Homme

Age 76 ans 59 ans

Facteur de risque d’hépatopathie

Alcoolisme chronique 0

Circonstance de découverte ICM ICM avec hyperthermie

Valeur maximale d’ALAT

ALAT = 4928 UI/L (<45) ALAT = 2274 UI/L (<45)

Diagnostic IgG et ARN selles +Génotype autochtone 3f

IgG, IgM, ARN sang et selles Génotype autochtone 3f

Facteurs de risque de contamination

Animaux domestiques Consommation de sanglier et eau de fontaine

Fibrose PBH post-mortemPas de signe HAA

Greffe hépatique à 2 reprisesDécès

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie


• Formes prolongées chez l’immunodéprimé

1000

500

250

100

23/0

8/03

28/0

8/03

01/0

9 /03

25/0

9/03

22/1

0/03

18/1

1 /03

24/1

1/03

18/1

2/03

26/0

1/04

0 5/0

2/04

11/0

5/04

25/0

5 /0 4

28/0

7/04

29/1

2/03

0AST

ALT

G-GT

Autologus bone marrow transplantation

IU

02/0

9/04

Chemotherapy

HEV RNAHEV RNAHEV RNA

HEV RNA

HEV RNAHEV RNA

HEV RNAnegative

Péron JM J Gastroenterol Hepatol 2006

10 mois

Patients

• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,

• 33 cas d’hépatite aiguë E (854 transplantations au total)– Cytolyse hépatique– PCR VHE + dans le sérum ou les selles

• 27 patients ont un suivi > 6 mois

• Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus

Kamar NEJM 2008

Résultats : présentation clinique

• Pas de symptômes : 17/27 (63%)

• Asthénie, arthralgies, myalgies

• 1 ictère• Pas de fièvre

• Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic

• Cytolyse 2 X N

• Examen clinique normal• Echographie hépatique normale

Résultats : évolution

• Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)

• Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une élévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)

Hépatite aiguë résolutive

Hépatite E chronique

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite résolutive : n = 11

– Virémie négative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4)

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 2 patients (18%)• IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de séroconversion)• Pas d’Ac chez 36,5% des patients

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite chronique : n = 16

– Tous virémiques > 6 mois

– 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96)– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés du foie

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac chez

43,75% des patients• Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

-Augmentation du score de fibrose

- Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)

-3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose

Kamar Am J Transplant 2008

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

Gérolami NEJM 2008Haagsma Liver Transplant 2008Haagsma Liver Transplant 2009Pischke Liver Transplantation 2009

Hépatite E chez des patients traités pour des

hémopathies malignes

• Depuis 2003, tous les patients suivis en hématologie et présentant une cytolyse inexpliquée

• Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sérologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France).

Hépatite E diagnostiquée chez 6 d’entre eux (Age médian : 46.5 ans).

- 1 lymphome anaplasique à grandes cellules- 2 leucémies aiguës myéloïdes - 2 lymphomes du manteau - 1 myélome multiple

Fourquet AFEF 2009

• 1 seul patient avait un ictère, 5 asymptomatiques

• Elévation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273).

• Ac dirigés contre le VHE n’étaient présents que chez 2/6 patients.

• Virémie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients

• Virus identique chez 2 patients, témoignant d’une transmission nosocomiale.

Fourquet AFEF 2009

Hépatite E chez des patients infectés par le VIH-1

• 6 cas d’hépatite E aiguë ont été diagnostiqués chez 5 hommes et 1 femme.

• Pic des transaminases (ALAT) de 349 UI/l (55-813 UI/l) et TP moyen de 87% (56-100%)

• Taux moyen de lymphocytes T CD4+ de 166/mm3 (77-246).

• Cinq patients recevaient un traitement antirétroviral.

• La détection des anticorps anti-VHE de type IgG était positive chez seulement 2 des six patients.

• Il s’agissait dans tous les cas d’hépatite E autochtone.

• Consommation de viande de porc et de saucisse de foie de porc fumée dans respectivement 1 et 2 cas

• 2 formes chroniques

Colson P AFEF 2009

ConclusionL’hépatite E en France :

1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3)

2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes)

3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés

4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés

5. Doit être recherchée en cas de cytolyse même minime chez un patient transplanté

6. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital PurpanJM PéronC BureauJP Vinel

Service d’Anatomo-PathologieHôpital PurpanJ Selves

Service de Néphrologie et TransplantationHôpital RangueilN KamarL Rostaing

Laboratoire de Virologie Hôpital PurpanJM MansuyJ IzopetF Abravanel

Peron Vha Vhe EpidéMio Et Hist Nat

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