Thibault vha-vhe 2014

Virus de l'hépatite A et EpVirus et marqueurs diagnostiques

Vincent THIBAULTVincent THIBAULTLaboratoire de Virologie

Hôpitaux Universitaires

V.Thibault_janv.-14 1

Hôpitaux UniversitairesPitié-Salpêtrière – Charles Foix

Paris - France

Hépatites viralesp

mode de transmission préférentiel

parentéral féco oral

mode de transmission préférentiel

parentéral féco-oral

non A non BB Anon A, non BB1965 D

1977

A1972

C E1977 C1990

E1991

VaccinVaccin

(V i )

V.Thibault_janv.-14

F, G, TTV, autres…(Vaccin)

2

150

150


Historique VHAqAvant J.C.: “La Jaunisse” (Ikterus / kirrhos)

1745 : Cockayne, hépatites épidémiquesy , p p q

1908 : McDonald, "notion de virus…"

Reproduction de la maladie 1942 :p

Volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum

Entité clinique : 17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA "infectious"-VHB "serum")

Transmission nosocomiale (préparation vaccinale : variole, fièvre jaune…)

1995 : Vaccin1996 : recommandations

Visualisation : 1973 (Feinstone)

Développement de la sérologie : épidémiologie

19 9 l (P H ll )

1999 : recommandations

1979 : culture (Provost et Hilleman)

1981... : Clonage, Séquences nucléotidiques

1991 V i ti

V.Thibault_janv.-14

1991… : Vaccination

2006 : Déclaration obligatoire4

Virus de l'hépatite A


Virus de l’Hépatite A

Capside• Famille : Picornaviridae

(entérovirus type 72)p

27-32nm

• Genre : hépatovirus• Taille 27-32 nm

ARN (+) • Non enveloppé• Structure icosaèdrique

ARN simple brin Vpg • ARN simple brin, • polarité positive• lié de façon covalente à

une protéine Vpg


P1 prot. Capside P2 P3

3D 3C 2C2B1D1C1B 32A

0 7478

AAA

Structurales Non structurales

3D (POL)3C (PRO)2C2B1D1C1B 3A-B2A

Vpg2.5kDa

1AAAA

IRESTraduction(eIF 4G)

3A-B2A

(eIF-4G)3D (POL)3C (PRO)2C2BVP1VP3VP2

VP4

poly-protéine2 227 AA

?

Liaison NTP

Vpg

ProtéaseLiaison NTP

Hélicase ARNPolymérase

Ré li tiVP1VP3VP2

VP0

VP1VP3VP2

RéplicationVP1VP3VP2VP4 2A

X5 – X12

V.Thibault_janv.-14

VP1VP3VP2VP4 2AProtéines de surface

immunogénicitéMaturation finale

7

Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules

RéplicationLibérationdu génome

Attachement

+-

du génome

Espace de Disse

TraductionSynthèse

de la polyprotéine+

P3

P2

-

Maturation Réticulum P2

P1

Réticulum endoplasmique

Empaquetage

Canalicule

V.Thibault_janv.-14

Relargage biliaire

8

VHA : physiopathologie

Absence d'effet cytopathique direct :Absence d effet cytopathique direct :cytolyse résultant du processus immun dedéfense de l'hôte,

édi ti ll l imédiation cellulairemédiation humorale


Propriétés Physiques du VHAAgents Stabilité

Chaleur

p y q

ChaleurAutoclavage (121°C, 20')100°C60°C

InactivationInactivationSt bl 1 h60°C

température ambianteStable 1 heureStable 1 mois (selles, eaux, sols)Plusieurs jours sur surface sèche4 h S l i

4°CCongelé

4 h. Sur les mainsStable plusieurs moisStable des mois ou années

A id b H 1 t bl 5 hAcide-base pH 1 : stable 5 h.PH 3-11 : stable au moins 30'

U.V. InactivationChimiques

Chlore, ozone,glutaraldéhyde, iode

Inactivation

V.Thibault_janv.-14

glutaraldéhyde, iodeAlcool 70° 3' : inactivation partielle

13

VHA et agents physiques ou chimiques

http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_a


Variabilité génétiqueP1 prot Capside P2 P3P1 prot. Capside P2 P3

0 7478Structurales Non structurales

C i lé tidi

3D (POL)3C (PRO)2C2B1D1C1B 3A-B2A

Vpg2.5kDa

1AAAA

Comparaison nucléotidique

6 Génotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VI⌦Homme : génotype I (90%), (III, II)

⌦Singes : IV, V, VI

éSérotype unique⌦Nombre limité d'épitopes antigéniques VP1, VP3

T i l i⌦Tests immunologiques

⌦Vaccination (HM175, CR326)

i i ti é lti é MRC 5

V.Thibault_janv.-14

virus inactivé cultivé sur MRC-5

15

Répartition mondiale des génotypes

Génotypes infectant l'homme en noir , les singes en rouge. Souche PA21 (génotype IIIA), isolée d'un singe Panamanian Owl en vert.

V.Thibault_janv.-14

(g yp ), g

Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7. 16

Genetic Characterization of Hepatitis A genotypesp g yp


G. Vaughan et al. Infection, Genetics and Evolution 21 (2014) 227–243

Epidemiology and Genetic Characterization of Hepatitis

A Vi us G n t p IIAIA

A Virus Genotype IIA

IBIB

IIB

A h

Diffusion du génotype IIA en France à partir d'une origine

IIA

Autochtonesp gAfricaine

IIAWest Africa

IIIBVP1 sequences (900 nt.)


Desbois et al. J CLIN MICROBIOLOGY, 2010, 48, 9:3306–3315

IIIA

Génotypes et sévérité de l'hépatite

Globalement, pas de consensus pour un lien direct entre le génotype et la sévérité de l'atteinte hépatique –

Données en faveur de facteurs liés à l'hôte (TIM-HAVCR).

Hepatitis A Virus Genotype and Its Correlation With the Clinical Outcome of Acute Hepatitis A in Korea: 2006–2008 p

Yun et al. J. Med. Virol. 83:2073–2081 (2011)

•n=556 (497 ARN positifs) Sept. 2006 à Août 2008•Génotype IIIA induit des symptômes plus sévèresyp y p p

Comparative Analysis of Disease Severity Between Genotypes IA d IIIA f H titi A Viand IIIA of Hepatitis A Virus

Yoon et al. J. Med. Virol. 83:1308–1314 (2011)

•n=111, comparaison de deux périodes 1998 et 1999 (IA) (n = 45) et 2009 (IIIA) ( 66)


(IIIA) (n = 66)•IIIA plus sévère (ALAT et durée hospitalisation)

VHA : Paramètres BiologiquesAc anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccinationIgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique)

Ag foie IgGprotection contre réinfection

Symptomes

Ictère

VHA Selles

VHA SangIgM

V.Thibault_janv.-14Semaines

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2424

IgM HAV uniquement à bon escient !

1 %

82 %11 %

Faux positifs

Alaska : test "réflexe" si Ig VHA totales + Ig M HAV

Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887

p

Alaska : test réflexe si Ig-VHA totales + Ig M HAV⌦32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86)

Vaccination : 8 à 20 % d'IgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant l'injection…

V.Thibault_janv.-14

NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGUË

25

IgM HAV :gA répéter, parfois…

Lee HK et al. Eur J GastroenterolHepatol. 2013 ;25(6):665-8Hepatol. 2013 ;25(6):665 8


DiagnosticMarqueurs biochimiques

⌦Transaminases (ALAT, ASAT)

⌦Bili bi⌦Bilirubine

⌦Phosphatase alcaline

⌦Facteurs de coagulation

Sérologie +++

F g

IgM anti VHA : infection récente

IgG anti VHA : infection passée ou vaccinationIgG anti VHA : infection passée ou vaccination

IgM et IgG anti VHA

Di ti di t ( ) [ i t d l d d'ét d ]Diagnostic direct (-) [uniquement dans le cadre d'études]Virémie : techniques sensibles (105 v./mL)

Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante(109v./mL), épidémiologie

S li

V.Thibault_janv.-14

Salive : IgG (ELISA)Génome viral (RT-PCR)27

Durée de la virémie: conséquences cliniques et biologiques

6-7 5-6 2-5 Log particules/mL

Suivi de 13 patients : durée moyenne 95 jours Suivi de 27 patients

Duration of viremia in hepatitis A virus

Suivi de 13 patients durée moyenne 95 joursdont 2 avec rechute (1-2 mois)

Suivi de 27 patients

High and Persistent Excretion of Hepatitis AVirus in Immunocompetent Patients

V.Thibault_janv.-14

pinfection

Bower et al. Journal of Infectious Diseases 2000;182:12–7

Virus in Immunocompetent PatientsTjon et al.

Journal of Medical Virology 78:1398–1405 (2006)28

Quantification de la virémie ?

Limite de Limite de quantification

Hépatite fulminante Evolution bénigne50 Hépatites A dont 19 fulminantes (10 OLT)

Fujiwara K et al.J. Med Virol. 2011 Feb;83(2):201-7.p f ( )

Hépatite fulminante :-virémie (p=0.03) *-bilirubine -(p=0.04) *age (p=0 09)

Hepatitis A viral load in relation toseverity of the infection.

11 patients with fulminant hepatitis10 with severe acute hepatitis

V.Thibault_janv.-14Rezende et al., Hepatology 38:613-618 (2003)

-age (p=0.09)-génotype non IA (p=0.09)

10 with severe acute hepatitis70 with self-limited acute hepatitis

29

Hépatite A : le vaccinvirus inactivévirus inactivé

AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie ⌦Virus de l'hépatite A souche GBM cultivée sur cellules diploïdes humaines MRC-p p

5 , inactivé

HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue El / l E f/ HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue

⌦Souche HM 175 du virus de l'hépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes MRC5 p

Le schéma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6 à12 i l t d12 mois plus tard.

La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination n'estactuellement pas connue Les données disponibles suggèrent la persistanceactuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistancedes anticorps anti-VHA à un niveau protecteur au moins jusqu'à 20 ansaprès primo-immunisation.

V.Thibault_janv.-14

Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure ProphylaxisVictor et al. 2007 N Engl J Med 357;17

31

Historique VHEDécouverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites⌦1955 : Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le

VHA é idémi ti liè "NANBH"VHA, épidémie particulière. "NANBH"

Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A :Inde : prévalence de l’hépatite A importanteInde : prévalence de l hépatite A importanteEpidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau

1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire p pimmunisé contre VHA (Balayan)

Hépatite à J36J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm)Reproduction de l’infection chez le singe (cynomolgus)Hépatite "non A non B" à transmission entérique (ENANB)Hépatite non A - non B à transmission entérique (ENANB)

1990 : Reyes et al. clonage et séquençage "VHE"1991 : Tam et al. VHE

V.Thibault_janv.-14

1991 Tam et al. VHE2000 : Panda et al. cDNA infectieux

34

Hepatitis E Virus in Pork Liver Sausage, FranceFrance

Hepatitis E virus (HEV) particles in the cell culture supernatant of pork liver sausage sample


Berto et al. Emerg Infect Dis 2013 Feb . http://dx.doi.org/10.3201/eid1902.121255

VHE Virus non enveloppéSphérique (SRV)

Surface irrégulièreCapside 27-34 nm

Famille : HepeviridaeGenre : Hepevirus Capside 27 34 nm

Symétrie icosaédriqueGenre : Hepevirus

ARN simple brinhélice droite

polarité +7,5kb

poly A extrémité 3’poly-A extrémité 3

StabilitéAu laboratoire : instable(-70 à +8°C)

Décongélation/congélation

V.Thibault_janv.-14

Décongélation/congélationTractus GI : stable (pH)

37

Organisation génomiqueN t t l St t lNon structurales Structurales

ARN polarité + 7 200 nt

28 5109 71245’ NC 3’NCPoly-A

p

ORF35109

P téi

MeT Y Pro P X Hel RdRp

ORF3

ORF2 (core-CRE)

Génotypes 1-4

5123

114 AA

660 AA

Protéinesimmunogènes DIAGNOSTIC

Vaccin

G notyp s

Hétérogénéité génétiqueHétérogénéité génétiqueAu moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animauxE it j ti C t d l’ORF3 t ORF2 Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2 (aa 452-617)

Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype⌦ Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre

ffé

V.Thibault_janv.-14

les différents types ?)⌦ Vaccin : ORF 2 recombinante

38

Kamar et al. Clinical Microbiology Reviews 2014 p. 116–138

V.Thibault_janv.-14 41Phylogenetic tree based on full-length sequences of HEV strains.

Evolution VHEAnthropotropicAnthropotropic

enzootic

536 1344

V.Thibault_janv.-14Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.

536 to 1344 years ago

42

Evolution VHEAnthroponose

Grandes épidémies + cas sporadiquesPays en voie de développementEau de boisson (moussons)R FAnthroponose Rares en FranceSymptomatiquesMortalité chez la femme enceinte

Pays industrialisés

Cas autochtones

Nourriture (eau ?)

Asymptomatique++

ZoonoseSéroprévalence croissante avec âge

Graves sur hépatopathie

Pas de cas sévère chez femme enceinte

Formes persistantes chez

536 à 1344

Formes persistantes chez l'immunodéprimé

Atteintes neurologiques (5.5%)

V.Thibault_janv.-14Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.

536 à 1344 ans

43

Répartition des différents génotypes

V.Thibault_janv.-14

Aggarwal Hepatology 201144

Un génotype plus sévère ?A confirmer !A confirmer !

V.Thibault_janv.-14Jeblaoui et al. Clinical Infectious Diseases 2013;57(4):e122–6

45

Etudes des souches de l'homme et du porc en France

V.Thibault_janv.-14 50Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011

Homologie des souches de l'homme et du porcp

V.Thibault_janv.-14 51Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011

V.Thibault_janv.-14 57I. Ahmad et al. / Virus Research 161 (2011) 47– 58

Culture et Modèles animaux• Culture

DifficileDifficileCulture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus)Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome et "A549" cellules cancer Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome et A549 cellules cancer

poumon (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007; Takahashi et al. Arch. Virol. 2012)

Cellule embryonnaireCellule embryonnaire

• Modèles animauxPrimates : reproduction de la pathologie humaineVolontaires...VHE du porc, du pouletPrésence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton...

V.Thibault_janv.-14

Lapin… Ma H et al. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1

and 4 hepatitis E viruses. PLoS One. 2010 Feb 11;5(2):e916058

Résistance thermique du VHE…

VHE dans des suspensions fécales :I ti ti 70°C 10' 95°C 1 i Inactivation : 70°C 10' ou 95°C 1 min; 56 °C 30 min maintien de l'infectiosité

Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007

Barnaud et al. August 2012 Volume 78 Number 15 Applied and Environmental Microbiology p. 5153–5159

V.Thibault_janv.-14

Colson et al. JID 2010:20259

VHE : Paramètres Biologiques

Titre peu élevé

Khuroo MS, Khuroo MS.Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitisE in a population that had recorded first epidemic30 b f d h b d ill

IgG

pprotection contre réinfection ?30 years before and has been under surveillance

since then.Hepatol Int. 2010 Feb 3;4(2):494-9

Symptomes

Ictère

VHE Selles

VHE SangIgM

V.Thibault_janv.-14Jours

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 20061

Virémie et excrétion fécale

Aggarwal et al. THE LANCET • Vol 356 • September 23, 2000, p1081-1082Détection du RNA-VHE chez 20 patients ayant une hépatite E aiguë

Virémie Selles

V.Thibault_janv.-14

Chandra NS et al. Dynamics of HEV viremia, fecal sheddingand its relationship with transaminases and antibodyresponse in patients with sporadic acute hepatitis E.Virol J. 2010 Sep 6;7:213 62

HEV – virémie-transmission

selle

ran m nserum

salive

Concentré de plaquettes à J0Transfusé à un homme de 64

IgG

Transfusé à un homme de 64ans traité pour Lymphomenon-Hodgkinien par GMautologue

IgM

V.Thibault_janv.-14

Matsubayashi K, et al. Transfusion. 2008 Jul;48(7):1368-75.

63

Immunodépression, hépatite chronique et stratégie diagnostiquestratégie diagnostique

D l d d' i ti ti h ti t i dé i éDans le cadre d'une investigation chez un patient immuno déprimé,La détection du génome viral (RT-PCR) sera privilégiée !

(ceci s'applique pour de nombreux diagnostics viraux - PCR)

V.Thibault_janv.-14

Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748

(ceci s applique pour de nombreux diagnostics viraux PCR)

64

Stratégie Diagnostique Pratique

Hépatite aigue sans immunosuppression1. IgM anti-VHE

Délai d'obtention du résultat rapide

2 R h h d é d VHE (S t S ll )2. Recherche du génome du VHE (Sang et Selles)Fiabilité des tests ?

Hépatite dans un contexte d'immunosuppressionHépatite dans un contexte d immunosuppression1. Recherche du génome du VHE (Sang et Selles)

⇒ hépatite chronique fibrose⇒ hépatite chronique, fibrose

2. Eventuellement quantification ARN-VHE avant traitement

3 Marqueurs sérologiques sans intérêt clinique3. Marqueurs sérologiques sans intérêt clinique

Recherche d'anticorps (IgG) anti-VHEIntérêt ?

V.Thibault_janv.-14

Intérêt ?

Fiabilité des tests ?65

VHE : M. Q. , 62 ansGR (fin 2008)GR (fin 2008)

15/01/13Génome VHE

IgG ?PFC SD

Génome VHEIgM VHE

VHE Selles- +

VHE SangIgM ?

18/10/12 18/11 18/01/13

V.Thibault_janv.-14

18/10/12 18/11 18/01/13

66

Influence des tests...Séroprévalence VHE

Test GenelabsGL 3 6%

Séroprévalence VHE500 don. Sang (UK)

Test Wantai

GL : 3.6%

Wantai: 16 2% Wantai: 16.2%

0.25 2.5

Bendall et al. 2010 J. Med. Virol. 82:799-805

Marseille : 64 transplantés (reins, foie)•Test Adaltis : 10.9% positifs (86% immunoblots +)•Test Wantai : 31.3% positifs (80% immunoblots +)

Rossi-Tamisier et al. 2013 J. Clin. Virol. 56:62-64

Toulouse : 88 greffe de moelle•Test Adaltis : 12.5% positifs•Test Wantai : 36.4% positifs

Abravanel et al. 2012 J. Clin. Virol. 54:152-155

C é 147 bil d té P k t l 2012 BMC I f Di 12 142


Corée : 147 bilans de santé•Test Genelabs: 14.3% positifs•Test Wantai : 23.1% positifs

Park et al. 2012 BMC Inf. Dis. 12:142

Des tests performants

•MP Diagnostics, (IgM v3.0; MP Biomedicals, Singapore, former Genelabs (GL))•Dia.Pro (Milan, Italy), •DRG(Marburg, Germany), •DSI (RPC Diagnostic Systems, Nizhniy,Novgorod, Russia)•MP Products (Diacheck; The Netherlands)

V.Thibault_janv.-14 69S.D. Pas et al. J Clinical Virology 58 (2013) 629– 634

•Wantai Biological Pharmacy (PE2-assay; Beijing, China)•Mikrogen (recomWell; Neuried, Germany)

Performance des tests : détection du génome viral (RT-PCR)génome viral (RT-PCR)

% de détection positivePanel de 24 échantillons envoyés à

différents laboratoire

90100

607080

405060

102030

06.2 /5.2/4.2/3.2/2.2/1.2 6.4 /5.4/4.4/3.4/2.4/1.4 5.1 /4.1/3.1/2.1/1.1 5 /4 /3 /2 /1titre (log)

HRC‐HE104 (3a) JRC‐HE3 (3b) RKI (3f) HRC‐HE15 (4c)

V.Thibault_janv.-14 71Baylis et al. J. Clin. Microbiol. 2011, 49(4):1234.

En Pratique(à adapter en fonction du lieu géographique ?)

Hépatite aiguë

p g g p q

Hépatite aiguëIgM VHA et VHE

IgM HBc – AgHBs

Hépatite C

Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès)

Immunodépression et cytolyse persistanteImmunodépression et cytolyse persistanteRT-PCR VHE (sang et selles)

Hépatite B – Hépatite C

Autres causes


Stratégie Diagnostiqueg g qSe donner les moyens de faire le diagnostic

Diagnostic DirectRecherche du génome sur prélèvements sang et selles

Diagnostic IndirectRecherche de l'immunité antivirale

IgM anti VHE

Di ti I G I M RT PCR

prélèvements sang et sellesIgM anti VHEIgG anti VHE

Diagnostic IgG IgM RT-PCR

Certain +/- ++ +

Probable +/- - +

Douteux +++ - -

Immunitéancienne

+ - -

V.Thibault_janv.-14

Huang S et al. 2010 Profile of Acute Infectious Markers in Sporadic Hepatitis E. PLoS ONE 5(10): e13560

73

VHE et traitement

Efficacité du PEG-IFN

Efficacité de la ribavirine chez les patients

⌦Pas de mécanisme virologique précis décrit

Haagsma EB et al Liver Transpl. 2010 Apr;16(4):474-7Mallet V et al Ann Intern Med 2010 Jul 20;153(2):85-9 Mallet V et al. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9. Kamar N et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Aug;25(8):2792-5.Kamar N et al. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8.


Protéines et vaccins

BaculovirusGlaxoSmithKline

E. coliHecolin; Xiamen Innovax BiotechXiamen Innovax Biotech

V.Thibault_janv.-14 75S. Kamili / Virus Research 161 (2011) 93– 100

VHE et vaccination20 μg d'antigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0 5 d'h d d d' l i i

Moyenne géométrique du taux

0.5 mg d'hydroxyde d'aluminium.3 injections

d'anticorps anti-VHE

Incidence :•Placebo : 66/896=7.37%Vaccin : 3/898 0 33%

Efficacité : 95,5% après 3 doses

•Vaccin : 3/898=0.33%

Risque cumulé d'un premier épisode d'hépatite E

V.Thibault_janv.-14

Shrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9 76

VHE et vaccinationHEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech,Xiamen, China), produced in bacterial cells :safe and efficacious against infection withhepatitis E virus in seronegative participants inhepatitis E virus in seronegative participants ina phase 2 trialIncidence :

•Placebo : 15/48 663=0.031%•Vaccin : 0/48 693

V.Thibault_janv.-14

Zhu et al Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):895-90277

Difficultés diagnostiques


http://www.invs.sante.fr/Espace-professionnels/Centres-nationaux-de-reference/Liste-et-coordonnees-des-CNR

Thibault vha-vhe 2014

Health & Medicine

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