PCEM1 - Signalisation - Communication...

Propriété de la Faculté de Médecine,Université Paris Diderot

M Maier / PCEM1 P-7 / 2008-09 / Biol CellSignalisation 1 1

PCEM1 - Signalisation - Communication cellulaire

1. Principes de la transmission cellulaire2. Récepteurs nucléaires3. Récepteurs membranaires couplés à un canal ionique4. Transduction par second messager5. Récepteurs membranaires couplés à une protéine G6. Récepteurs membranaires couplés à une enzyme7. Résumé

Faculté de Médecine, Université Paris 7 (Signalisation - cours1) M Maier

1.1 Principes de la transmission cellulaire

Cellule de signalisation=> Messager (molécule signal) extra-cellulaire

=> Synthèse, Sécrétion, Signaux à distance (Médiateurs solubles ou non solubles)

Cellule-cible=> Récepteur protéique

=> Transduction du signal si liaison du ligand=> Signal intra-cellulaire

Signaux à courte distance (sans sécrétion) :- Dépendant du contact (molécule signal

liée à la membrane)- Jonction cyto-plasmatique (‘gap junction’)



1.2 Type de signalisation (1) endocrine

A) Endocrine⇒ Sécrétion dans le courant sanguin (grande dispersion)⇒ Cellule-cible à grande distance⇒ Concentration faible (< 10-8 Mol)⇒ Vitesse de l’action: lente (s, min)⇒ Médiateur : ex. Hormones

cellule endocrine A

hormone

cellule cible B’

courant sanguin

cellule endocrine B

cellule cible A’

1.2 Type de signalisation (2) paracrine / autocrine

B) Paracrine⇒ Sécrétion dans le milieu extra-cellulaire⇒ Cellule-cible en voisinage (sélectivité moyenne)⇒ Concentration faible⇒ Diffusion passive => Médiateur local⇒ Médiateur : Ex. Facteurs de croissance

C) Autocrine⇒ Agit sur la cellule de signalisation⇒ Médiateur local via le milieu extra-cellulaire⇒ Ex. Facteurs de croissance, Cytokines

cellule de signalisation

action autocrine

action paracrine



1.2 Type de signalisation (3) neuronale

D) Neuronale (synaptique)⇒ Sécrétion dans le milieu extra-cellulaire par l’élément pré-

synaptique (faible dispersion)⇒ Cellule-cible (souvent) à grande distance du soma⇒ Concentration haute (> 10-4 Mol)⇒ Action très rapide (ms)⇒ Médiateur : Neurotransmetteur (synapse chimique)

Ex. Acétylcholine (ACh)

neurotransmetteur

Soma du neurone

axone

synapse

1.3 Fonctionnement des médiateurs - soluble, non soluble

A) Médiateurs solubles (hydrophile)⇒ Récepteur extracellulaire (membranaire)⇒ Agissent sur des protéines pré-existantes⇒ Dégradation rapide (min, s, ms) ⇒ Ex. Neurotransmetteurs⇒ Ex. Majorité des hormones

B) Médiateurs non solubles (hydrophobe et petit)⇒ Sécrétion par protéines de transport⇒ Diffusion directe au travers de la membrane⇒ Récepteur intracellulaire⇒ Agissent sur l’expression génique ⇒ Dégradation (heures et jours)⇒ Ex. Hormones stéroïdes et thyroïdiennes

(thyroxine)

membraneplasmique



1.3 Fonctionnement des médiateurs - cycle de vie

Synthèse

Stockagevésiculaire

Libération (exocytose => fente synaptique

Dégradation

Liaison avec le récepteur

Recapture(endocytose)

HormonesNeurotransmetteurs

Synthèse

Libération (exocytose => plasma

Dégradation

Liaison avec le récepteur(membr. / intra-cell.)

Stockage vésiculaire ou non

50-3

00 m

s 5-30 minDemi-vie

Dem

i-vie

1.3 Fonctionnement des médiateurs - agoniste, antagoniste

A) Agonistes :⇒ Se fixent sur le récepteur et induisent une réponse

analogue à celle du ligand naturel.Ex. Récepteur de Acétylcholine (nAChR)• Ligand : ACh ; Agoniste : Nicotine

B) Antagonistes :=> Se fixent sur le récepteur mais ne déclenchent pas deréponse.

Ex. Récepteur de Acétylcholine (nAChR)• Ligand : ACh ; Antagoniste : Curare

Application thérapeutique :Ex. antagonistes : Anti-histaminiques => récepteur de histamine (allergie) β-bloquants => récepteur β-adrénergiques (cardio-vasculaire)Ex agonistes : Lévonorgestrel => agoniste de progestérone



1.4 Type fonctionnel de médiateurs (1) résumé

Glandes principales:Hypothalamus,

Hypophyse,Thyroïde,

Surrénale,Pancréas,

Ovaire,Testicule,

…

A) Hormones s: Glandes endocrines

B) Facteurs de croissance s: Nombreux tissue

C) Cytokines s: Système immunitaire

D) Neurotransmetteurs s: Système nerveux

E) Gaz dissous s: Système nerveux, immunitaire,

cardio-vasculaire

NASA©, 1972

1.4 Type fonctionnel de médiateurs (2)

A) Hormones⇒ Synthétisées par des cellules épithéliales (cellules

endocrines regroupées dans des glandes)A1) Hormones polypeptidiques H. peptidiques (3-50 acides aminés)

⇒ ex. Vasopressine, Ocytocine (post-hypophysaire)

H. protéiques (> 50 acides aminés)⇒ ex. Insuline (pancréas)⇒ ex. H. de croissance (GH, pré-hypophysaire)

H. glycoprotéiques (avec chaînes de saccharides)⇒ ex. H lutéinisante (LH), H. folliculo-stimulante (FSH)

(pré-hypophysaires)




A2) Hormones non-polypeptidiques H. dérivés d’acides aminés

ex. Adrénaline, Noradrénaline (médullo-surrénale)ex. thyroxine (thyroïde)

H. dérivés de lipides=> Prostaglandines (eicosanoïdes)

Pas de stockage (régulation par synthèse et dégradation)Fonction:• Contraction des muscles lisse• Agrégation des plaquettes (après blessure)• Douleur / Inflammation(Aspirine: bloque la synthèse de certains prostaglandines)

=> H. stéroïdes (dérivés du cholestérol) => ex. Cortisol (surrénale), estradiol (ovaires), testostérone (testicules)


B) Facteurs de croissance⇒ Protéines, Polypeptides⇒ Fonction : prolifération et survie des cellules

C) Cytokines (système immunitaire)⇒ Protéines, Polypeptides solubles⇒ Fonction : médiateurs de l’inflammation

E) Neurotransmetteurs⇒ Petites molécules (certains acides aminés, acétylcholine et

autres) solubles⇒ Polypeptides⇒ Fonction : excitation ou inhibition des neurones au

niveau des synapses




F) Gaz dissous⇒ Monoxyde d’azote (NO), Monoxyde de carbone (CO)⇒ Absence de récepteurs⇒ Toxique à forte concentration⇒ Messagers locaux⇒ Fonction:

⇒ Activation des macrophages du système immunitaire⇒ Relâchement des muscles lisses (tonus vasculaire)

Neuro- transmetteur

Diffusion de NO => activation de guanylate cyclase => GMPc ⇑ => vasodilatation

GMPc ⇑NO

Viagra®Cellule endothéliale

1.5 Récepteurs et Médiateurs = > Spécificité

Dépendance vis-à-vis des signaux extracellulaires :

Variété et spécificité des réponses à une même molécule de signalisation : ex. Acétylcholine (ACh)

Survivre Se diviser Se différencier Mourir

A AA

B C

Muscle squelettique (nAChR) => augmente la contraction

Muscle cardiaque (mAChR) => diminue la contraction

Glande salivaire (mAChR) => sécrétion

ACh



1.6 Cascade de signalisation - vue d’ensemble

Signal extracellulaire (ligand) Récepteur => transduction Signal intracellulaire

Cascade de molécules designalisation intracellulaire:- Transfert physique du signal- Transformation du signal- Amplification du signal- Distribution- Modulation

signal extracellulaire

récepteur protéique

membrane

Cytosol : protéines modifiées => régulation de voie métabolique,

modification du cytosquelette

Noyau : régulationde l’expression

génique

signal intracellulaire

amplification

divergence

modulation

Réponse rapide (ms, s, min) Réponse lente (min, h)

1.7 Type de récepteurs - vue d’ensemble

A) Récepteurs nucléaires (intracell.)Ligand => Cascade, transcription de gènes

B) Récepteurs membranaires (protéique)B1) Récepteur couplé à un canal ionique Ligand => flux d’ions, signal électrique

B2) Récepteur couplé à une protéine G Ligand => Cascade intra-cellulaire (GTP)

B3) Récepteur couplé à une enzyme Ligand => Cascade, activité enzymatique

ions

protéine G

domaine catalytique



2 Récepteurs nucléaires

Signalisation par activation des récepteurs intracellulaires.

Cytosol Noyau

Médiateurs : diffusion à travers la membrane

Cible : récepteur nucléaire

Cible : Séquence régulatrice de gène

2.1 Récepteurs nucléaires - cascade

Cascade de signalisation :Diffusion de l’hormone à travers la

membrane plasmique.Liaison à son récepteur

protéique intracellulaire.Activation du récepteur

(modification de conformation).Transport du complexe récepteur-stéroïde

dans le noyau (via pores).Liaison à la séquence régulatrice

du gène (ADN).Activation ou inhibition de la

transcription (ARNm).⇒ Augmentation ou diminution de la

synthèse de protéine spécifique.ARN

ADNtranscription

noyau

cytosol

membrane



2.2 Récepteurs nucléaires - structure (1)

Récepteurs avec A - un domaine variable (agit comme facteur de régulation). B - un domaine de fixation (doigt de zinc) à l’ADN (sur la

séquence activatrice de l’ADN = HRE « hormone responsiveelement »).

C - un domaine charnière. D - un domaine de fixation de l’hormone. E - un domaine de signalisation de localisation nucléaire (NLS).

H2N COOH

A C D EB

NLS Transport

Fixationdu ligand

Fixationà l’ADN

2.2 Récepteurs nucléaires - structure (2)

Doigt de zinc :

H2N COOH

A C D EB

domaines de liaison à l’ADN



2.3 Récepteurs nucléaires - activation (1)

Récepteur inactif au cytosol: lié à des PAR (protéines associées aurécepteur) => masque le doigt de zinc et le NLS.

Récepteur actif : liaison de l’hormone ( )⇒ dissociation des PAR (HSP90, HSP70, …), exposition du NLS.⇒ changement de conformation et importation dans le noyau.⇒ dimérisation et fixation sur le HRE de l’ADN.⇒ régulation de la transcription => ARNm.

HSP90 noyaucytosol

poreADN

ARNm

HRE

2.3 Récepteurs nucléaires - activation (2)

Réponse primaire :=> induction de la transcription=> ARNm => cytosol => synthèse

de protéines.Certaines protéines synthétisées

sont des facteurs detranscription !

Réponse secondaire (tardive) :=> Transport dans le nucléoplasme=> soit: effet inhibiteur

(rétroaction négative) sur lesgènes de réponse primaire.

=> soit : effet stimulateur sur latranscription d’autre gènes(rétroaction positive).

ARN

ADNtranscription

synthèse

ARN

ADN

synthèse



3 Récepteurs membranaires couplés à un canal ionique

Signalisation par ouverture et fermeture des canauxmembranaires. Système nerveux.

Récepteur ionotrope.

Médiateur extracellulaire (chimique)

Ouverture et fermeture des canaux

Signal électrique

ions

3.1 Récepteurs membranaires couplés à un canal ionique

Ex. Récepteur de Acétylcholine (nAChR)Structure:- Protéine transmembranaire.- 5 sous-unités (α, β, δ, α, γ).- 4 domaines transmembranaires par sous-unité.- ACh se lie avec les deux sous-unités α.Fonctions:1. Liaison du ACh2. Ouverture du canal3. Entrée / sortie des ions4. Changement de voltage5. Dégradation de ACh6. Fermeture du canal

Na+

K+

fermé ouvert

αα α αδβαγα

α β δ α γ




Transmission dans le synapse chimique1. Synthèse de neurotransmetteur (T) et stockage dans les

vésicules2. Potentiel d’action3. Dépolarisation de la terminaison4. Entrée de Ca++5. Exocytose des vésicules6. Libération de T7. Diffusion et liaison de T au récepteur

postsynaptique8. Ouverture de canaux postsynaptiques9. Potentiel postsynaptique (PPS)10. Inactivation / Dégradation / Recapture de T

Ca++


Exemple clinique : certains médicaments psychotropes

Anxiolytiques (tranquillisants) : • Benzodiazépines (ex. Librium®, Valium®, Lexomil®)

=> augmentation de l’affinité du récepteur GABAA

=> baisse de l’excitabilité.Somnifères : • Benzodiazépines (ex. Noctamide®, Havlane®, Normison®)

αγγ

β

Récepteur de GABA (acide gamma amino butyrique)

Quatre sous-unités:α : GABAβ : Benzodiazépines2γ : Barbituriques

Cl-



4 Transduction par second messager

Signalisation indirecte avec des molécules messagèresintracellulaires.

Forte amplification.

4.1 Transduction - principes de second messager

Synthèse et libération d’une substance intracellulaire (secondmessager) en réponse à un signal extra-cellulaire (ligand,premier messager) => Amplification.

Deux types de 2nd messager : - protéines- petites molécules (GMP cyclique, AMP cyclique, Ca)

2nd messager

effetsintracellulairesrécepteurligand :

1er messager

Cascade



4.2 Transduction - principes du commutateur

Commutateur moléculaire: transition entre inactivation etactivation (et vice versa) d’une protéine de signalisationintracellulaire.

État inactif (non stimulé) de la protéine de commutationsignal 1 - activation : état actif de la protéinesignal 2 - inactivation : état inactif de la protéine

Deux type commutateurs moléculaires (cascade intracellulaire) :- signalisation par protéine liant le GTP => protéine G- signalisation par phosphorylation (ATP)

4.3 Commutateur moléculaire (1) GTP

Guanosine tri-phosphate (GTP), Guanosine di-phosphate (GDP)Signalisation par une protéine fixant le GTP (ex. protéine G).Activation de la protéine: échange du GDP en GTP.Inactivation: hydrolyse du GTP (enlève un Phosphate).

Protéineinactive

Protéineactive

GTP

GDP

Signalentrant

Protéinecible

Signalsortant

Hydrolysedu GTP

PLiaisondu GTP

GTP

GDP



4.3 Commutateur moléculaire (2) ATP

Adénosine triphosphate (ATP), Adénosine diphosphate (ADP)Signalisation par phosphorylation.Activation par phosphorylation: Kinase ajoute un P à la protéine.Inactivation par déphosphorylation: Phosphatase enlève un P.

Protéineinactive

Protéineactive

P

Signalentrant

protéinekinase

ADP

ATPprotéinephosphatase

P

Protéinecible

Signalsortant

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5 Récepteurs membranaires couplés à une protéine G

Signalisation par l’intermédiaire d’une protéine G

Médiateur extracellulaire

Protéine G : liée à la membrane

Protéine cible :Canaux Enzymes

Voltage Second messager

protéine G protéinecible

Faculté de Médecine, Université Paris 7 (Signalisation - cours2) M Maier

5.1 Récepteurs couplés à une protéine G - principeStructure du récepteur :- Protéine avec 7 domaines transmembranaires- Un site de liaison extracellulaire : ligand- Un site de liaison intracellulaire : protéine G

Structure de la protéine G hétérotrimérique:3 sous-unités protéiques :

Cascade de l’activation :1. Liaison du ligand => changement de conformation2. Activation de la protéine G (5.2)3. Activation de la protéine cible (effecteur primaire) (5.3)4. Activation du second messager (5.6)5. Activation de l’effecteur secondaire

β γα



5.2 Activation de la protéine GStructure de la protéine G hétérotrimérique:3 sous-unités protéiques : α, β, et γ

A) Non stimulé: récepteur et protéine G inactivés. Sous-unité α liée au GDP.

B) Activation du récepteur: Association de la protéine G au récepteur. Echange GDP => GTP

C) Séparation du complexe β-γ de la sous-unité α. Complexe β-γ et sous-unité α sont activés.

βγ α

GDP

α

GDP

α

GTP

GTP

GDP

protéine G

βγ

βγ

5.3 Activation de la protéine cible

A) Complexe β-γ et sous-unité α activés.

B) Activation de la protéine cible: Association de la sous-unité α à la protéine cible.

C) Inactivation: Hydrolyse du GTP en GDP. Dissociation avec la protéine cible et réassociation du complexe β-γ et de la sous-unité α.

α

GTP

α

GTP

α

protéinecible

GDPβγ

βγ

βγ



5.4 Type de protéine cibleCanaux ioniques

=> Modification immédiate (voltage)=> Récepteur métabotrope

Enzymes membranaires=> Production des molécules de signalisation intra-cellulaire

(2nd messager).

Deux types majeurs des enzymes membranaires : - adénylate cyclase => 2nd messager: AMP cyclique- phospholypase C => 2nd messager: - inositol triphosphate

- diacylglycérol

5.5 Protéine G et canaux ioniquesExemple: muscle cardiaqueLigand: acétylcholine (ACh)Récepteur: mAChR

(muscarinique)Repos: protéine G inactive.

Activation: association de laprotéine G et dissociation ducomplexe β-γ de la sous-unité α. Le complexe β-γ est actif et se lie avec le canal.=> fréquence cardiaque ⇓

Inactivation: par hydrolysedu GTP.

α

GDP

α

GTP

α

GDP

Canal K+fermé

Canal K+ ouvert

Canal K+refermé

βγ

βγ

βγ



5.6 Protéine G et enzymes membranaires - AMPc (1)Cascade : Amplification:Ligand-récepteur 1 moléculeProtéine G: Gs (sous-unité αs) Centaines GsProtéine cible: Adénylate cyclase Centaines (1:1)2nd messager: AMP cyclique MilliersEffecteur: Protéine kinase A (PKA)

αs

adénylate cyclase activée

ATPAMPc PKA

GTPNoyau (protéinerégulatrice, transcription génique)

PKAβγ

5.6 Protéine G et enzymes membranaires - AMPc (2)Synthèse et dégradation de l’AMPc :

ATP

AMPc

5’-AMP

adénylate cyclase

phospho-diestérase(hydrolyse)

P P

H2O

AMPc t=0

AMPc t=20 s

Après sérotonine

Marqueur fluorescent de AMPc



5.6 Protéine G et enzymes membranaires - AMPc (3)Activation de protéine kinase A (PKA) par AMPc :

AMPc

PKAPKA

+

inactive active

2 sous-unitésrégulatrices

2 sous-unitéscatalytiques

tétramère

changement de conformation etdissociation

activation dessous-unités catalytiques

phosphorylationdes protéinescibles (résidussérine outhréonine)site de liaison

de l’AMPc

site actif

5.6 Protéine G et enzymes membranaires - AMPc (4)Exemple: récepteur β-adrénergiqueLigand: adrénaline

récepteur β-adréner-gique

ATP AMPc PKAαGTP

PKA

adénylate cyclase activée

Tissu cible: - cœur (accélération)- muscle (dégradation de glycogène => plus de glucose)- graisse (dégradation de triacylglycérol)

βγ



5.6 Protéine G et enzymes membr. - AMPc (5) cliniqueCholéra :Cause : Bactérie vibrio cholerae

Transmission : eau et alimentation contaminés

Infection intestinale : Blocage de l’hydrolyse de la sous-unité αsdes cellules épithéliales.

=> activation de l’αsen permanence

=> AMPc ⇑=> Symptômes : déséquilibre ionique, diarrhée, déshydratation

αs

GTPβγ

Clark 1976

Finkelstein 1976 IAI

Medmyst.rice.edu

AMPc

5.7 Protéine G et enzymes membr. - phospholipase C (1)Cascade :Ligand-récepteurProtéine G: Gq (sous-unité αq)Protéine cible: Phospholipase C 2nd messager: - inositol-triphosphate (IP3), - diacylglycérol (DAG)Effecteur:IP3 => se lie au canaux Ca++ du RE => libération du Ca++DAG et Ca++ => Protéine kinase C (PKC) activée

α

phospholypaseC activée

GTP IP3PKC

DAGPIP2 inositol phospholipide

RE Ca++ CaMKCalmoduline

βγ



5.8 Rôle de Ca++ comme messager intracellulaireAugmentation du Ca++ intracellulaire par ouverture des canaux

Ca++ dans:- la membrane plasmique (gradient)- le réticulum endoplasmique (stockage intracellulaire)- les calciosomes (stockage)

Diminution du Ca++: par pompe (ATPase) ou échangeur de Ca++Cible du Ca++: PKC

Calmoduline (=> CaM-kinases)Exemples: - cellule musculaire : contraction- neurone : exocytose de neurotransmetteur- fertilisation d’un ovule par un spermatozoïde

0 10 20 40s CalmodulineCaM kinase

5.9 Protéine G et enzymes membranaires - GMPc (1)Cascade : (bâtonnet) Amplification :‘Ligand’ (Stimulus: Lumière) 1 photonRécepteur (7-TM): RhodopsineCis-rétinal=>Trans-rétinal 1 photon absorbéProtéine G: transducine (Gt) 500 molécules activésProtéine cible: Phosphodiestérase 500 molécules activés2nd messager: GMPc (baisse du taux) 1:200=>105 GMPc

hydrolyséEffecteur: canaux Na+ 250 canaux fermésIons Na+ 106-107 ions entrée inhibée

Temps de réaction: 20 ms => hyperpolarisation de 1 mV=> diminution de l’exocytose du neurotransmetteur



5.9 Protéine G et enzymes membranaires - GMPc (2)

disque

photonrhodopsine+ cis rétinal

rhodopsine+ trans rétinal

protéine Gt : transducine

guanylatecyclase

phospho-diésterase

GTP

GMPc

GMP

Na+

canalsodiumfermé

mem

brane plasmique

cytoplasme

bâtonnet

cis rétinal

5.10 Adaptation de la cellule cible (1) Régulation négativeMécanismes d’adaptation :- Contrôle de la quantité de ligand : par endocytose ou destruction

ex. Acétylcholinestérase (AChE)- Contrôle de la quantité fonctionnelle de récepteur :

a) Synthèse de récepteur => Régulation positive (‘upregulation’).b) Désensibilisation, Régulation négative (‘down regulation’)

Endocytose du récepteur

Ex. Régulation négative d’un récepteur membranaire :- Phosphorylation- Endocytose- Destruction lysosomale



5.10 Adaptation de la cellule cible (2) DésensibilisationDésensibilisation (adaptation) => processus réversible de

diminution de l’amplification (par inhibition du ‘récepteur’après une stimulation).

Désensibilisation homologue : seul sur le récepteur stimulé.Désensibilisation hétérologue : sur plusieurs récepteurs de la

cellule (stimulés ou non). homologue hétérologue

Inactivation du récepteur(phosphory-lation)

Inactivation de la protéine G, protéine cible(phosphory-lation)

Inactivation par activation des protéines inhibitrices.

Inactivation par activation des protéines inhibitrices.

6 Récepteurs membranaires couplés à une enzyme

Signalisation par l’intermédiaire d’une réaction catalytique.

Médiateur extracellulaire

Activité enzymatique

Protéines cibles

kinase I



6.1 Récepteurs couplés à une enzyme - principeLe récepteur agit comme une enzyme ou forme un complexe avec

une enzyme.

Quatre classes de récepteur couplé à une enzyme :- à activité tyrosine kinase (ex. facteur de croissance)- associés à une sérine / thréonine kinase- associés à une phosphatase- à activité guanylate cyclase

Typiquement :- Médiateurs locaux de faible concentration, action lente (h), avec modification génique.- Impliqués dans la croissance, prolifération, différentiation et survie cellulaire.

domaine catalytique

Phospho-rylation

DéphosphorylationGMPc

6.2 Récepteurs couplés à une enzyme - structureStructure :- Protéine (monomère) avec un seul domaine transmembranaires- Un site de liaison extracellulaire (extrémité NH2): ligand- Un site intracellulaire catalytique (extrémité COOH)

EGF IGF NGF …



6.3 Récepteurs couplés à une enzyme - cascade1. Liaison du ligand => récepteur se dimérise (association de 2

molécules de récepteur)2. Phosphorylation des tyrosines3. Activation des protéines de signalisation4. Cascade de phosphorylation (3 kinases) jusqu’à la transcription

du gène.

domaine catalytique : tyrosine kinase

INACTIF ACTIF

P

P

PP

P

P

tyrosine phosphorylée

P

P

PP

P

P

protéine de signalisation =>activation des kinases

ACTIF

6.4 Récepteurs couplés à la tyrosine kinase: ex. EGF (1)EGF cascade :Ligand: EGF (facteur de croissance épidermique)Récepteur à l’EGF (1-TM): DimérisationRécepteur à l’EGF (1-TM): Phosphorylation des tyrosinesLiaison du adaptateur Grb2 (‘growth receptor binding 2’)Liaison de la protéine (Sos) activant RasActivation de Ras (GDP => GTP) et dissociation du SosRas déclenche une cascade de phosphorylation: protéine kinase I: sérine/thréonine-kinase (Raf) protéine kinase II: MEK protéine kinase III: MAP-kinases, …

⇒ Modification dans l’activité des protéines cibles⇒ Modification dans l’expression du gène



6.4 Récepteurs couplés à la tyrosine kinase: ex. EGF (2)EGF cascade :

P

P

PP

P

P

Grb2 :adaptateurprotéique à domaine SH2

GDP

GTP

GTP

GDP

Ras inactif Ras actif

Sos : protéine activant Ras

kinase III

kinase II

kinase I ATPADP

ATPADP

ATPADP

protéine X, Y protéinerégulatricede gène

tyrosine phosphorylée

SH2Fixation Sos Fixation P

6.4 EGF, Ras et cancer - intervention pharmacologique

P

P

PP

P

P GDP

GTP

GTP

GDP

Ras inactif Ras actif

kinase I

Blocage de la maturation du ligand

auto

crin

e

Anticorps:Blocage du site de liaison

Inhibiteur des sitestyrosine-kinase

Désancragede Ras de lamembrane

Augmentationde l’activitéGTPasique

Cancer: souvent mutation du gène Ras=> hyperactivité en absence de EGF=> prolifération incontrôlée



7 Résumé : Voies parallèles de signalisation (1)Récepteurs couplésà une protéine G

Récepteurs nucléaires

Canaux Na+

Régulation de la transcription

GMPc ↓

PhosphodiésteraseCanaux

Protéine GtIons Protéine G

Récepteurs couplés à un canal ionique

7 Résumé : Voies parallèles de signalisation (2)Récepteurs couplésà une protéine G

Récepteurs couplésà une enzyme

P-Kinase A CaM-kinase P-Kinase C Protéine kinase III

Protéines régulatrices de gèneProtéines cibles

AMP cyclique

Adénylate cyclase IP3

CA++

Calmoduline

Dyacylglycérol

Protéine kinase I, II

Ras

Protéine activant Ras

Protéine G Phospholipase C Adaptateur protéiqueProtéine G

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