Pathologies neuromusculaires Benoît Plaud

Université Paris Est Créteil

GHU A Chenevier - H Mondor, Créteil

benoit.plaud@hmn.aphp.fr

Objectifs pédagogiques Rappels physiologiques permettant la communication

entre le neurone moteur et le muscle strié squelettique.

Relier ces connaissances à des pathologies neuromusculaires Jonction neuromusculaire

Récepteur nicotinique à l’acétylcholine (RnAch) Dérégulation basse « down - regulation » (myasthénie) Dérégulation haute « up - regulation » (lésion du moto-neurone)

Libération de l’acétylcholine Syndrome myasthénique (Lambert - Eaton, médicamenteux)

Muscle (myopathies)

Modulation physiologique de la transmission NM

Blocage du PA nerveux Anesthésiques locaux

↓ Libération d’ACh MgSO4--, aminoglycosides

Toxine botulique

Blocage du RnACh Curare dépolarisant

Curares non dépolarisants

Dérégulation du RnACh Anti-comitial (carbamazépine,

phénytoïne)

↓ activité enzymatique AChE (néostigmine)

Action relaxante directe sur le muscle strié squelettique

Dantrolène, Bzd

Pathologies de la transmission NM

Blocage du PA nerveux Atteinte du motoneurone

↓ Libération d’ACh Botulisme

Lambert - Eaton

Dérégulation du RnACh Basse (myasthénie et syndromes

myasthéniques)

Haute (pathologies du motoneurone)

↓ activité enzymatique BChE (anomalie enzymatique)

Pathologies musculaires HM

Dystrophies musculaires, myotonie

La dérégulation basse du RnAch

Myasthénie et syndromes myasthéniques

Myasthénie : Généralités Maladie auto-immune, F > H Réduction du nombre de récepteurs à l’acétylcholine Symptomatologie clinique

Fatigabilité musculaire à l’effort (muscle strié squelettique) Muscles des VAS, respiratoires

Association pathologique fréquente Anémie auto-immune (Biermer, hémolytique) Thyroïdite LED PAR

Mardi 10 février 2009 DESAR IdF Module 6 7 Drachman. N Engl J Med 1994;330:1797-810

Traitement ↑ la quantité d’ACh disponible

Pyridostigmine (mestinon®) Ambémonium (mytelase ®)

Modulation de la réponse auto-immune Corticoïde, cyclosporine, IgG…

↓ Le taux d’auto-ac Thymectomie (succès « lent » et variable 30 à 80%) Plasmaphérèse (risque hypotensif)

Éviter les médicaments aggravants

Myasthénie : principes de la prise en charge médicale

Myasthénie : aggravation médicamenteuse

Antibiotiques Aminosides Cyclines « …mycines »

Système cardio-vasculaire Béta-bloquants, quinidine

Autres BZD, magnésium, dantrolène,

Myasthénie : implications anesthésiques

Type de chirurgie (spécifique = thymectomie)

Evaluation préopératoire (symptômes cliniques)

Risque respiratoire postopératoire

Prémédication : anticholinestérasiques

Réponse aux curares

ALR obstétrical

Scores cliniques

Classification clinique de la myasthénie selon l’échelle de la Myasthenia Gravis Foundation of America (I – V)

Jaretzki et coll. Neurology 2000;55:16-23

Score musculaire fonctionnel de « Garches » (100 points) Mb sup (15), inf (15) Tête (10), couché – assis (10) Oculomotricité extrinsèque (10), occlusion palpébrale (10) Mastication (10), déglutition (10), phonation (10)

Gajdos et coll. Ann .Neurol. 1997;41:789-96

Evolution des pratiques Etude rétrospective de 1980 à 1994 ( n = 36 )

Voie d ’abord :

Transthoracique : 5

Cervicale : 7

Sternale : 24

Anesthésie balancée avec curare : n = 24, admission en U.S.I., n = 22

> 1994 : propofol + péridurale ( AL + suf. ) : n = 12, tous admis en SSPI

RR de ventilation postopératoire : 4,2 pour anesthésie balancée ( P = 0,03 ), 13,9 si curares ( P = 0,009 )

Score de Leventhal : sensibilité 22%, VPP 25%

Chevalley et coll. Can J Anesth 2001;48:446-51

Curares et myasthénie

Dépolarisant Pas CI mais ↓ sensibilité

Non-dépolarisant ↑ sensibilité

Implications cliniques Pas de contre-indication des curares Titration Monitorage de la curarisation Le Corre et coll. Curr Op Anaesthesiol 1998;11:333-7

Myasthénie et Atracurium

Td4 > 0,9 Td4 < 0,9

n 14 6

Durée chir (min) 175 ± 50 155 ± 23

DA95 (mg/kg) 0,24 ± 0,11 0,07 ± 0,03

Débit perf (mg/kg/h) 0,18 ± 0,11 0,06 ± 0,04

Mann R et coll. Anesthesiology 2000;93:346-50

Décurarisation. La problématique

Les anticholinestérasiques sont le traitement de fond de la maladie.

La néostigmine est utilisée pour la décurarisation pharmacologique.

En pratique

Monitorage objectif avec Td4 > 0,9 – 1,0 1. Décurarisation spontanée 2. Titration de la néostigmine 3. Sugammadex

Néostigmine. Points clés de sa pharmacodynamie

Le délai d’action (Td4 ≥ 0,9) est fonction du niveau de curarisation à l’injection.

Effets sur le PA musculaire notamment pour les doses élevées

Effet plafond Autres paramètres

Hypothermie Agents anesthésiques halogénés

Effets de la néostigmine sur le PA musculaire

Eikermann et coll. Anesthesiology 2007;107:621-9

Titrer la dose de néostigmine

Lien. Anesthesiology 2010;112:16-8

Fuchs-Buder et coll. Anesthesiology 2010;112:34-40

Placebo* Néostigmine (µg/kg)*

10 20 30

Injection à Td4 0,4

Fuchs-Buder et coll. Anesthesiology 2010;112:34-40

Placebo* Néostigmine (µg/kg)*

10 20 30 Injection à Td4 0,6

Le sugammadex?

Le sugammadex encapsule le rocuronium pour former un complexe sugammadex-rocuronium.

Sugammadex

Rocuronium

O

N H

H H

O N +

O

O Forces de liaison • Van der Waals

• Interactions électrostatiques

Complexe

sugammadex- rocuronium

Adam J et coll. J Med Chem 2002;45:1806-16

Sugammadex et myasthénie

Sugammadex et myasthénie

Unterbuchner et coll. Anaesthesia 2010;65:302-5

Les atteintes musculaires primitives

Dystrophies musculaires, myotonies

Myopathies : plusieurs entités

Dystrophie musculaire Duchenne-Boulogne, Becker

Dystrophie des ceintures

Dystrophie myotonique Steinert

Myopathie congénitale Central core disease ou myopathie à axes

centraux (HM)

Harrison’s, Principles of Internal Medicine 17th Edition, 2006

Dystrophie musculaire : généralités

Progression ≠ type de maladie Trois systèmes impliqués

Neuromusculaire Respiratoire Cardiaque

Fonction contractile (Duchenne - Boulogne) Arythmies et troubles de la conduction

(Steinert) Harrison’s, Principles of Internal Medicine 17th Edition, 2006

Dystrophie Musculaire de Duchenne

Risque Homme, (3 / 10 000 hommes); quelques cas connus chez la

femme Souvent non diagnostiquée avant 3-5 ans Apparition à la puberté, décès avant 25 ans

Etiologie Maladie récessive liée au sexe (X) Muscles (dont le myocarde) sont progressivement remplacés

par de la graisse et du tissu conjonctif. Déficit en dystrophine (protéine de la membrane de la

cellule musculaire)

Dystrophie Musculaire de Duchenne

Risques péri-opératoires Insuffisance respiratoire, ventilation prolongée Fatigabilité musculaire

Attention Insuffisance cardiaque, arythmies, prolapsus mitral Insuffisance respiratoire, HTAP Risque d’inhalation Arrêt hyperkaliémique après succinylcholine Traitement corticoïde, IEC Mauvais pronostic à long terme Dénutrition

Causes des décès au cours de la dystrophie Musculaire de Duchenne

Cause du décès n % Insuffisance respiratoire 21 64 Insuffisance cardiaque congestive 4 12 Mort subite 4 12 Pneumopathie aiguë 2 6 Iléus paralytique 1 3 Thrombose artère rénale 1 3

Yanagisawa et coll. Am Heart J 1992;124:1244-50

Dystrophie Musculaire de Duchenne : “traitement”

Au moins 25 médicaments ont été essayés sans succès ; les corticostéroïdes ont donné quelques espoirs.

IEC en cas d’insuffisance cardiaque Arthrodèse vertébrale corrigeant les scolioses. Traitement des rétractions par ténolyses Laparotomies exploratrices (iléus)

Dystrophie musculaire de Duchenne : anesthésie Prémédication

Médicaments à visée CV, pas de sédatif

Monitorage Pression artérielle invasive, débit cardiaque (invasif ou non) Température (hypo et hyper) De la curarisation

Induction Succinylcholine définitivement CI Risque d’estomac plein (retard à la vidange gastrique)

Entretien Variabilité de la réponse aux curares non dépolarisants IV > Halogénés (?)

Anesthésiques halogénés et myopathies

Seule la myopathie à central core est associée à un risque HM (parenté génétique entre les deux maladies)

Pour les autres ?

Curares ND et dystrophie musculaire

Curares non-dépolarisants Modifications : ↑ sensibilité Monitorage de la curarisation Utilisation très prudente des

anticholinestérasiques (CI dans la dystrophie myotonique)

Azar. Anesthesiology 1984;61:173-87

Rocuronium et DMD DMD (n = 12) Contrôle (n = 12)

Tps latence (min) 0,75 (0,5 – 1,25) 0,75 (0,5 – 1,0)

Installation (min) 3,4 (1,5 – 7) 1,5 (1,0 – 3,25)

T10% (min) 54,7 (32 – 124) 22,5 (11 – 30)

T25% (min) 64,5 (41 – 140) 26,3 (14 – 34)

T90% (min) 131,5 (61 – 209) 38,5 (22 – 55)

IR25%-75% (min) 27,5 (15 – 70) 8,3 (3 – 14)

IR25% - 90% (min) 71,0 (39 – 144) 16,8 (13 – 36)

Médiane (min-max)

Wick et coll. Anesthesiology 2005;102:915-9

Sugammadex et DMD

Dystrophie myotonique de Steinert

Pathologie rare mais myopathie génétique la + F Cas rapportés (complications graves, décès)

Cardiovasculaire (fonction pompe, TdR et de la conduction) Respiratoire (inhalation +++)

Chirurgie spécifique ou non Cataracte Cholécystectomie Orthopédie obstétrique

Risques de l’anesthésie chez le Steinert Diagnostic méconnu Risques liés aux médicaments :

Crise myotonique avec SCh (+ arrêt cardiaque), prostigmine, hyperkaliémie Résiste aux CND : difficultés d’intubation et de ventilation Injection d’AL localement si phénomène local La procaïnamide n’est plus disponible

Sensibilité normale aux CND Hypersensibilité variable aux psychotropes (apnée prolongée au thiopental, au

propofol, carbonarcose aux BZD, apnée après morphine spinale) Absence de susceptibilité à l’hyperthermie de l’anesthésie Mais, prévenir les frissons au réveil de l’anesthésie par inhalation

Risque général dans la série du Québec : Non lié à la technique anesthésique, l’accès myotonique restant très rare Lié :

À la gravité de l’atteinte musculaire évaluée sur le déficit proximal (OR 14) À la chirurgie susmésocolique (OR 24)

Steinert : l’expérience de Chicoutimi

219 interventions chirurgicales pour des patients attients de

DMS entre 1961 et 1986

Chirurgie périphérique (ORL, OPH, orthopédie), abdominale (sus

et sous mésocolique)

8,2% de complications dont 89% respiratoires

IRA (n=5), atélectasie (n=4), encombrement bronchique (n=2),

pneumopathie (n=3), cyanose (n=2)

Autres : hypertonie musculaire, hypotension artérielle

Mathieu et coll. Neurology 1997;49:1646-50

Steinert : les facteurs de risque

Chirurgie abdominale sus mésocolique RR : 22,4 IC95%= 4,0 – 149,3)

Sévérité de l’atteinte musculaire RR : 14,1 IC95%= 1,5 – 134,4)

Faiblesses Rétrospectif sur une longue période (25 ans) Modification de la prise en charge de la DMS Modification des techniques chirurgicales

(cœlioscopie, phacoémulsification) et anesthésique (ALR en obstétrique et OPH)

Steinert : recommandations pour le pré opératoire

ECG, holter, appareillage EFR, radiographie pulmonaire, débit de

pointe Prémédication

Poursuite des traitements à visée CV Éviter les benzodiazépines Hydroxyzine

Harper. Myotonic Dystrophy, Saunders WB, 3ème ed, 2001 : pp 109-137

Steinert : recommandations pour le per et le post opératoire

Induction Risque d’inhalation, ventilation masque faciale

Grande sensibilité individuelle de la réponse aux médicaments d’anesthésie (hypotension)

CI absolue à la succinylcholine Entretien : IV, halogénés Monitorage : pression invasive, curarisation et température Réveil

CI à la décurarisation pharmacologique (néostigmine) Risque d’inhalation Réanimation – USI (kinésithérapie précoce, traitement de la DPO)

Harper. Myotonic Dystrophy, Saunders WB, 3ème ed, 2001 : pp 109-137

Mode d’action de la succinylcholine

Parenté structurale avec l’acétylcholine Fixation au niveau des deux sous-unités α,

avec ouverture du récepteur Sortie obligatoire de K+ de la cellule musculaire

Dépolarisation initiale mais prolongée pas dégradée par l’acétylcholinestérase mais

par les butyrylcholinestérases plasmatiques Contrainte sur la membrane du muscle strié

(rhabdomyolyse)

Effets secondaires graves

Rhabdomyolyse Hyperkaliémie Curarisation prolongée Allergie

Gronert. Anesthesiology 2009;111:1372-7

Arrêt cardiaque après succinylcholine 1. Myopathies et maladies apparentées

Arrêts cardiaques ( n )

Décès (n)

Rhabdomyolyse

Duchenne Boulogne 23 2

Becker 4 2

Autre myopathie 10 7

Idiopathique 20 6

Total 57 17

Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9

Hyperkaliémie et succinylcholine

Normalement environ 0,5 mEq/L Peu influencé par de petites doses de

curares non-dépolarisant Non augmentée en cas insuffisance rénale

Exagérée dans les cas de prolifération des RnACh extra-jonctionnels

Dérégulation haute du RnACh Syndrome de dénervation par

lésion du moto neurone (> 48h) Centrale : intracérébrale,

médullaire Périphérique : neuropathie,

section nerveuse

Syndrome de dénervation chimique (> 48h)

CND, MgSO4--, tétanos

Lésion musculaire : brûlure, infection, tumeur (>48h)

Immobilisation prolongée Utilisation prolongée de curares

non dépolarisants

Martyn et coll. Anesthesiology 2006;104:158-69 Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9

Succinylcholine et hyperK+

Martyn et coll. Anesthesiology 2006;104:158-69

Succinylcholine et hyperK+

Martyn et coll. Anesthesiology 2006;104:158-69

Arrêt cardiaque après succinylcholine

Arrêts cardiaques ( n )

Décès (n)

Dérégulation haute

Brûlés 28 1

Traumatisme musculaire 4 0

Dénervations 17 2

Neuropathies de réanimation 16 3

Divers 7 2

Total 72 8

Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9

Indications de la succinylcholine

Adulte Estomac plein, et situations apparentées Actes brefs en chirurgie programmée Intubation potentiellement difficile Electroconvulsivothérapie

Enfant Estomac plein, et situations apparentées Effets secondaires + fréquents chez l'enfant

l'utilisation pour les actes brefs en chirurgie programmée n'est pas recommandée.

Contre-indications absolues à la succinylcholine

Antécédent personnel ou familial d’HM Fragilité musculaire : myopathie, myotonie

(rhabdomyolyse) Hyperkaliémie ou situations à risque d’hyperkaliémie

(dérégulation haute) Brûlures étendues ( > 48 h ) Paraplégie, hémiplégie, dénervation ( > 48 h )

Allergie documentée au suxaméthonium Déficit en butyrylcholinestérases (Bche)

Plaud et coll. Ann Fr Anesth Réanim 2002;21:247-8

En cas de CI à la succinylcholine. Quelles alternatives?

Intubation sans curare Dose d’amorce ou « priming » Dose élevée de rocuronium

Dose élevée de rocuronium (≥ 0,9 mg/kg) Avantages

Délai d’action (≅ 1 min) et % de conditions d’intubation excellentes comparables

Pas d’effet hémodynamique Inconvénients

Durée d’action > 50 min « cannot ventilate – cannot intubate » Acte de courte durée

Au total Pas d’AMM dans l’estomac plein La moins mauvaise alternative en cas de CI absolue à la

succinylcholine

Conduite de la décurarisation en cas de bloc profond

Attendre? La néostigmine? Le sugammadex?

Rocuronium-sugamadex. Décurarisation précoce (<15 min)

Sparr et coll. Anesthesiology 2007;106:935–43 De Boer et coll. Anesthesiology 2007;107:239–44 Pühringer et coll. Anesthesiology 2008;109:188–97 Lee et coll. Anesthesiology 2009;110:1020–5

Rocuronium dose élevée. Influence du délai et de la dose

Rocuronium 1,0 mg/kg Rocuronium 1,2 mg/kg

Dél

ai T

d4 >

0,9

(m

in)

De Boer et coll. Anesthesiology 2007;107:239–44 Pühringer et coll. Anesthesiology 2008;109:188–97

*

*

Décurarisation immédiate avec le sugammadex 3 min après 1,2 mg/kg de rocuronium vs succinylcholine

0

2

4

6

8

10

12

14

Moy

(2*

SEM

) te

mps

(m

in)

Rocuronium 1.2 mg/kg Sugammadex 16 mg/kg Succinylcholine 1,0 mg/kg

T 1 to 10% T 1 to 90%

*

*

1.4

3.2 7.1

10.9

n = 55 n = 55 n = 55 n = 55 0

2

4

6

8

10

12

14

T 1 to 10% T 1 to 90%

1.4

3.2 7.1

10.9

n=55 n=55 n=55 n=55

Lee et coll. Anesthesiology 2009; 110:1020–5

3 min ad° sugammadex

*P<0.0001 vs succinylcholine

Délai T1 10% -> 90%. Données individuelles

Lee et coll. Anesthesiology 2009; 110:1020–5

Rocuronium 1.2 mg/kg + Bridion 16 mg/kg

Succinylcholine 1.0 mg/kg T 1 = 10% T 1 = 90% T 1 = 10% T 1 = 90%

0

5

10

15

20

Dél

ai (

min

)

n = 55 n = 55

T 1 = 10% T 1 = 90% T 1 = 10% T 1 = 90% 0

5

10

15

20

n = 55 n = 55

Messages pour la maison Maladies rares vs la population générale bénéficiant d’un acte

d’anesthésie (8 millions) Complications péri opératoires fréquentes Chirurgie

Spécifique (thymectomie pour la myasthénie, cataracte ou cholécystectomie pour un Steinert, urologie, plastique)

Fonctionnelles (dystrophie) Non spécifique (obstétrique+++)

Anesthésie Evaluation préopératoire (cardiaque, respiratoire) Précautions d ’emploi de certains agents anesthésiques