Université Saad DAHLEB Blida - Département de chimie

Ovules, forme galénique Mise en forme et contrôle qualité

Mohamed Taieb BAKOUCHE 2015/2016

Table des matières Introduction : ......................................................................................................................................... 1

1. Généralités : ................................................................................................................................... 1

2. Types d’ovules pharmaceutiques : ............................................................................................... 1

3. Constituants d’u ovule pharmaceutique : ....................................................................................... 2

3. Fabrication : ....................................................................................................................................... 3

3.1 Processus de fabrication : ........................................................................................................... 3

3.2- Contrôle de qualité des ovules: ................................................................................................. 6

4. Propriétés physico-chimiques des ovules : ...................................................................................... 9

5. Avantages et inconvénients de l’utilisation des ovules : ................................................................. 9

Conclusion : ......................................................................................................................................... 11

Bibliographie ........................................................................................................................................ 12

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Introduction :

Peu savent qu’est-ce qu’un ovule, on parle bien évidemment de la forme

pharmaceutique et non de la cellule reproductrice. Alors pour connaitre et

comprendre le sujet que nous abordons, nous allons voir quelques notions

approfondies à son propos. Nous nous intéresserons à son histoire, sa formulation, sa

méthode de fabrication, ainsi que les avantages et inconvénients de son utilisation.

1. Généralités :

Les ovules sont des préparations unitaires de consistance solide. Leur forme

quelque peu conique ou ovoïde (identique aux suppositoires, parfois différente),

volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie vaginale (Masse

comprise entre 1 et 15g). [1]

La libération du ou des P-A se fait par fusion ou dissolution de l’excipient ce

qui permet une meilleure administration des substances actives en vue d’un effet

local.

Il en existe deux (02) classes :

À usage courant, qui remplacent les comprimés ou sirops.

À usage local, dans le cas d’irritations.

2. Types d’ovules pharmaceutiques :

- Les ovules à enveloppe :

Les capsules vaginales se présentent sur le plan général comme les capsules molles de la

voie orale. Seul leur forme, taille ou consistance peut varier.[1]

Les excipients utilisés sont adaptés a une libération des P-A par fusion ou dissolution

- Noyau central solide, semi-solide (glycérides, PEG) ou liquide (paraffine liquide, excipient

liquide émulsionné).

- Enveloppe gélatineuse généralement lubrifiée (silicone).

Exemple : Polygynax® ovules ;Colpotrophine® ovules.

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- Les ovules secs :

Formes comprimés non-enrobés de volume et de masse adaptée.

Les excipients seront choisis en vue de produire un délitement rapide. [1]

3. Constituants d’u ovule pharmaceutique :

Nous savons qu’un médicament comporte une substance active et des

excipients, mais ils diffèrent l’un de l’autre. Le principe actif est le médicament qui

est choisi pour traiter une pathologie en particulier.

Quant à l’excipient, il peut avoir soit des propriétés hydrophiles (glycérol,

macrogol…) qui se dissolvent dans l’eau, ou bien des propriétés lipophiles (mélange

de glycérides) qui ont la caractéristique de fondre à la température corporelle. [2]

La composition d’un ovule est résumée dans la figure ci-dessous :

Figure 01 : Schéma résumant la composition d’un ovule [2] [3]

Ovule

Principe actifle médicament qu'on veut administrer

Exemples: estriol, métronidazole, miconazole

Un solide synthétique ou à base d'eau

Remplace parfois le corps grasExemple: Dérivés de la cellulose,

polyéthylène glycol

Corps gras

c'est ce qui permet à l'ovule de tenir en un seul morceau

Expemple: Gélatine-Eau-Glycérine, mélange de triglycérides.

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3. Fabrication :

La fabrication des ovules est identique à celles des suppositoires, elle se fait

par :

Moulage au niveau du laboratoire à l’aide de moules métalliques.

Via des machines de façon automatique dans les blisters en aluminium ou

plastique à l’échelle industrielle.

Etant donné que nous ayons déjà suivi une préparation de suppositoires au

niveau industriel chez Biotic-SAIDAL, nous détaillons le processus comme suit :

3.1 Processus de fabrication :

Etape 01 :

1- Faire fondre et les excipients et le principe actif dans deux

cuves (fondoirs) et différentes à la température la plus basse

possible.

2- Ajouter les 2/3 de l’excipient au principe actif dans la cuve

n°02, puis transférer le tout dans la cuve de stockage (n°03).

3- Rajouter le 1/3 de l’excipient restant afin d’assurer que toute

la quantité du principe actif ait été entrainée par l’excipient.

4- Mettre la mixture sous agitation pour une durée de 30minutes.

N.B : le transfert se fait via des tuyaux faisant partie du système des cuves.

Figure 03 : Machine automatique pour la production de suppositoires/ovules en

alvéoles d’aluminium ou en matière plastique thermoformable type SAAS 2-AP

Figure 02 : Cuves type

formulation BioVessel™

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Etape 02 :

La mise en forme des suppositoires et leur emballage se fait en trois (03)

étapes + l’empaquetage :

- Formation d’alvéoles :

Deux bobines en aluminium

ou en P.V.C sont introduites dans

des emplacements spécifiques ;

l’une est imprimée (nom du produit,

fabricant, dose…), tandis que l’autre

est vierge (Figure 03).

Ces deux bobines tournent

autour de deux disques, laissant

échapper chacune un ruban.

En passant par un moule nommé « moule à sillage », qui est chauffé à 150°C.

Ces rubans prennent la forme de deux semi-alvéoles scellées.

- Remplissage des alvéoles :

Une pompe doseuse branchée à la « cuve tampon » contenant le mélange

pâteux et réglée préalablement suivant la dose désirée, remplit de manière

automatique les alvéoles (Figure 04) et (Figure 05).

Ensuite la longue chaine de suppositoire passe à la soudure de l’orifice de

remplissage, l’impression du n° de lot, date de fabrication et de péremption ainsi

qu’à l’ébarbage pour donner une forme facilitant l’ouverture.

Figure 04 : dispositif de formation d’alvéoles [6]

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- Refroidissement des ovules :

Cette étape est importante, car elle

permet aux ovules de prendre leur forme

solidifiée.

Les ovules sont acheminés dans un

système circulaire de refroidissement.

Ce système compte deux frigos, le

premier réglé à 12°C et le second à 10°C. De

sorte à éviter le choc thermique et la formation de

crevasses. (Figure 06).

Chaque ovule séjournera 15minutes dans chaque réfrigérant. Ce qui est

suffisant pour la solidification des suppositoires.

- Empaquetage du produit :

La chaine de suppositoire sort du 2nd frigo et passe au découpage,

l’adjonction et mise en étui avec vignetage.

Figure 05 : Cuve Tampon

[6]

Figure 06 : Groupe dosage [6]

Figure 07 : groupe de refroidissement [6]

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N.B : Un détecteur muni d’un écran vérifie le nombre de plaques passées, toute

anomalie détectée (manque ou surplus) entraine l’arrêt du système. Et ce, jusqu’à la

résolution du problème.

3.2- Contrôle de qualité des ovules:

Le contrôle de qualité consiste à effectuer une série de tests qualitatifs et

quantitatifs au produit fini, pour aboutir à un résultat (positif ou négatif) qui validera

ou déclinera la mise du produit sur le marché.

On notera par la suite les résultats dans un bulletin d’analyse.

Contrôles physico-chimiques :

- Contrôle organoleptique :

Il s’agit d’observer les critères visuels des ovules :

- Sur un ovule entier pour les tests de surface (coloration, forme conique, texture

lisse).

- Sur un ovule, préalablement coupé en deux à l’aide d’un scalpel pour les tests en

profondeur.

- Compléter la fiche de contrôle.

1- Poids moyen et uniformité de masse :

Les ovules fabriqués doivent avoir tous le même poids afin de garantir une

administration homogène au cours du temps.

Protocole :

Poids moyen :

- Mettre des gants et prélever au hasard 10 ovules.

- peser chaque ovule sur une balance de précision.

- Théoriquement, on a un poids moyen.

- Les limites sont évaluées à un certain pourcentage, selon chaque produit.

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Uniformité de masse :

Elle est déterminée de sorte à ce que la masse individuelle de 2 au plus de 20

unités peut s’écarter à 5% de la masse moyenne et ne la dépassant pas de plus de

10%.[2]

- Point de fusion :

C’est la température à laquelle l’ovule passe de l’état solide au

liquide, il est déterminé à l’aide d’un fusiomètre.

Le point de fusion est vérifié, pour que l’on sache à quelle

température transporter les ovules.

- Liquéfaction des ovules :

Les essais de liquéfaction fournissent des informations sur le

comportement d'un ovule lorsqu'il est soumis à une température

maximale de 37°C. Le test couramment utilisé est la méthode de

Krowczynski (Figure 07).

Elle mesure le temps nécessaire pour un ovule à liquéfier sous

des pressions similaires à celles trouvées dans le vagin en

présence d'eau à 37°C.

Le temps de liquéfaction ne doit pas dépasser 30 minutes.

- Désagrégation des ovules :

C’est le même principe que la liquéfaction, à la seule différence que l’appareil

responsable de ce test effectue des mouvements oscillatoires simulant le corps

humain en mouvement.

Protocole :

- Remplir la cuve et les Becher d’eau distillée.

- Mettre en marche l’appareil, et attendre que la température de l’eau atteigne

37°C.

- Introduire un ovule dans le Bécher, déclencher le chronomètre.

Figure 08 : Liquéfacteur

[5]

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- Arrêter le chronomètre, lorsque la totalité de l’ovule ait

fondue.

Pour être conformes, le temps de désintégration des

ovules doit être inférieur à 30 minutes.

- Au-delà de 30 minutes, les ovules sont jugés non-

conformes.

- Dosage du principe actif :

Il s’agit d’un dosage par spectrophotométrie UV/VIS.

Protocole :

- Dissoudre un ovule dans une fiole contenant 100ml de solvant approprié.

- En faire une dilution au 1/5e avec le même solvant. On la notera solution essai.

- Faire une dilution au 1/50e de la première solution avec le solvant de départ. On

la notera solution témoin.

- Mesurer au spectrophotomètre UV/VIS à une longueur d’ondes définie les

densités optiques des solutions essai et témoin. Le zéro de l’appareil étant reglé

avec le solvant.

Calcul :

La teneur en principe actif pour un ovule est donnée par la relation :

𝐷𝑜 𝑒𝑠𝑠𝑎𝑖 ×𝑃𝑒 é𝑡𝑎𝑙𝑜𝑛 ×100

𝐷𝑜 é𝑡𝑎𝑙𝑜𝑛 ×𝑃𝑒 𝑒𝑠𝑠𝑎𝑖= 𝑚𝑔/𝑜𝑣𝑢𝑙𝑒. [4]

D’autres analyses sont effectuées sur le produit, on en cite :

- Analyse viscosimétrique : à ± 40°C.

- Analyse Durométrique : par un pénétromètre classique.

- Test de densité.

- Détermination de l’indice de réfraction. [3]

Cependant, ils doivent répondre à certaines propriétés physico-chimiques

adaptées aux caractéristiques de l’ampoule rectale.

Figure 09 : Désagrégateur ERWEKA

ST35 [5]

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4. Propriétés physico-chimiques des ovules :

L’O.M.S (Organisation Mondiale de la Santé) publie les propriétés physico-

chimiques ainsi que les doses des composés qui constituent le médicament dans un

recueil intitulé « Pharmacopée Internationale », afin que les entreprises

pharmaceutiques synthétisent leurs produits tout en répondant aux normes de la P.I.

[2]

Concernant les ovules : les matières premières doivent posséder les propriétés

suivantes :

- Une température de fusion avoisinante les 37° C ou possibilité de se dissoudre

ou se disperser dans les fluides.

- Une bonne tolérance vis-à-vis de la muqueuse rectale.

- Une capacité d’étalement sur la muqueuse pour favoriser l’absorption du

principe actif.

- Le médicament doit être soluble, on représente dans le tableau ci-dessous la

solubilité de l’excipient dans l’eau et en contact de la peau. [2]

Choix de la nature de

l’excipient

Solubilité dans

L’eau La peau

Excipient gras Haute Basse

Excipient aqueux Basse Haute

Tableau 1 : Solubilité des excipients dans un milieu aqueux et lipidique [2]

- L’inactivité de l’excipient sur le principe actif incorporé.

- Homogénéité du produit.

Après que les ingrédients aient été vérifiés, bien évidemment de la part des

laboratoires pharmaceutiques et non des entreprises. Ils seront transportés à l’atelier

et là commence le procédé de fabrication.

5. Avantages et inconvénients de l’utilisation des ovules :

Les ovules présentent de multiples avantages et inconvénients. C’est ce que

nous allons découvrir avant d’entamer la partie expérimentale :

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Avantages Inconvénients

- Permet l’administration de

médicaments irritants pour le tube

digestif ou altérés par les sucs digestifs.

-Résorption rapide du principe actif.

-Libération lente du principe actif et

action durable.

-Une partie des principes actifs évite

l'effet de premier passage hépatique.

- De très nombreux principes actifs sont

résorbés au niveau du vagin, car la

muqueuse est épaisse, la surface de

contact est faible et il contient peu de

liquide. Pour compenser cela, on utilise

soit des excipients qui fondent à la

température du corps libèrent le

principe actif, soit des substances

hydrophiles qui entrainent un appel

d’eau pour favoriser la dissolution du

principe actif.

- Conservation au frais.

-Transport et prise difficiles dans la

journée.

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Conclusion :

Les ovules, utilisés beaucoup moins que les autres formes galéniques, mais sont plus

efficaces en vue d’une action locale.

Ils sont utilisés pour le traitement d’infection, d’irritations au niveau des muqueuses

vaginales, mais aussi pour une médication hormonale chez la femme. Etant donné que la

plupart des produits de ce genre sont des œstrogènes, tel que l’estriol qui est un stéroïde.

Au niveau industriel, ils sont plus assimilés aux suppositoires du fait que ces derniers sont

étudiés depuis bien longtemps et qu’ils ne sont pas restreints à l’usage féminin.

Chercheurs et médecins travaillent pour améliorer leur efficacité et stabilité.

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Bibliographie

[1] Pharmacie galénique BP Chapitre IV/ Tome 2 ; Olivier Allo, Pascale Blanc ; Porphyre,

2013.

[2] Fabrication et contrôle de qualité des comprimés et suppositoires ; M.T Bakouche ; 2013.

[3] Cours de 2ème Année de Master en Pharmacie ; Préparation des médicaments en petites

quantités ; Ecole de Pharmacie de Genève-Lausanne, Farshid Sadeghipour, 2009.

[4] Documentation Saidal.

[5] Catalogue du matériel ERWEKA 2005-1.

[6] Catalogue du matériel Sarong SAAS-2AP.