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Dégénérescences Lobaires Frontotemporales :

Synthèse et exemples clinicopathologiques Pr Vincent Deramecourt

CMRR de Lille

1

Vincent Deramecourt

Centre Mémoire de Ressources et de Recherche Hopital R Salengro – CHRU 59037 Lille

volontairement ci-dessous mes intérêts éventuels (au cours des 2 dernières années)

► Activité donnant lieu à un versement au budget d’une institution Co-investigateur dans plusieurs essais industriels et institutionnels de molécules diagnostiques ou thérapeutiques innovantes dans le cadre de la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées : laboratoires Bayer, Piramal, Pfizer, Lilly, Biogen…

Je soussigné :

Adresse professionnelle :

Déclare pour la présente communication :

Déclaration d’intérêts

DLFT : difficultés nosologiques

25/05/2016 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt 3

Syndrome clinique

Anatomie

Lésions cérébrales

génétique

Maladie

d’Alzheimer

Amnésie, aphasie,

apraxie, agnosie…

Hippocampe,

néocortex

Dégénérescences

neurofibrillaires,

plaques amyloïdes Sporadique++,

FdR génétiques

(ApoE4…)

Alzheimer =

Maladie

25/05/2016 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 4

Syndrome clinique

Anatomie

Lésions cérébrales

génétique

DLFT

Hétérogène: langage, comportement, sémantique,

mixte…

Hétérogène : frontal,

temporal, pariétal,

droit, gauche…

Hétérogène +++: plus

de dix types différents!

Hétérogène+++,

en cours de

démembrement

DLFT = spectre

clinicopathologique

DLFT : difficultés nosologiques

DLFT : difficultés terminologiques


• Certains termes ont une connotation Clinique : démence sémantique, aphasie progressive primaire…

Neuropathologique : maladie de Pick, dégénérescence

corticobasale

Les deux : paralysie supranucléaire progressive

DLFT : Proposition de démarche diagnostique


1. Décrire le syndrome principal (avec la bonne terminologie) :

comportemental, aphasique, corticobasal…

2. Signes associés Habituels : motoneurone, mémoire, comportement…

Inhabituels : f. visuospatiales, manifestations psychotiques…

3. Corrélation topographique : IRM et TEP-FDG Habituelle : atrophie « focale » ou lobaire

Inhabituelle : absence de pattern, atrophie globale…

4. Traquer les antécédents familiaux 30 à 40% d’ATC familial de démence au premier degré

Anticiper et orienter les recherches en biologie moléculaire

5. Faire le « pari » des lésions sous jacentes : intérêt

thérapeutique à venir?

DLFT : éléments d’orientation


• Les formes sporadiques sont souvent les plus

caricaturales : Variant comportemental et maladie de Pick/DLFT-FUS

Démence sémantique typique et DLFT-TDP de type C

• Formes génétiques : les plus atypiques (ou inhabituelles) PGRN : asymétrie (clinique et en imagerie), Sd park, Sd amnésique,

biomarqueurs LCR parfois modifiés, évolution parfois rapide…

C9ORF72 : atteinte motoneurone +++, troubles postérieurs, troubles

psychotiques, absence de gradient en imagerie, modification des

biomarqueurs du LCR…

MAPT : atteinte temporale +++ (démence sémantique atypique, variant

comportemental temporal), lenteur d’évolution+++, biomarqueurs LCR

normaux

• Les DLFT du sujet âgé existent : formes temporales mimant la MA (syndrome amnésique marqué)

Pattern d’atrophie

Whitwell et al., 2011

Whitwell et al., 2012

DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt

Cas clinique 1

• Patient de 64 ans lors de la première consultation.

• Ancien menuisier, droitier, veuf.

• Intox au CO en 1988, hypercholestérolémie, tabagisme sevré, vertiges mal

étiquetés.

• Histoire familiale riche.

• 1997 : difficulté de déglutition + plainte mnésique.

• Cs P Charpentier : apraxie de la déglutition. Nasofibroscopie normale.

Dystonie laryngée?

• 2000 : autonomie préservée. Désorientation temporelle. Manque du mot,

oublis inhabituels.

• MMS 25/30. EDF ¾ (désinhibition, irritabilité, apathie.)

• Dénomination dans la norme. Profil hippocampique aux test de GB.

Intrusions++


Cas clinique 1

• IRM : atrophie hippocampe gauche.

• Diagnostic de MA possible. Début Aricept.

• Débitmétrie : hypodébit majeur de l’hémisphère gauche.

• 2001 : mise sous tutelle pour les troubles du comportement. Jovial,

distractible.

• Palmomentonnier droit.

• MMS 20/30. Bien orienté. Aggravation en mémoire.

• 2002 (5ans d’évolution) : MMS = 7/30.

• Manque du mot important. Déno 13/20. paraphasies sémantiques et

phonémiques.

• Toujours frontal. Appétence pour l’alcool. Fonctions postérieures

préservées.

• IRM : atrophie frontotemporale G.


Cas clinique 1

• Institutionnalisation en 2003. Très aphasique. Réponses

stéréotypées. Très apathique.

• 2005 : hospitalisation en Neuro C pour AEG. Mutique. Avait été mis

sous Tiapridal. Déshydratation. Fécalome. Mycose buccale.

• Amélioration après prise en charge somatique. Retour à l’état

antérieur.

• Contrôle IRM


Cas clinique 1


Cas clinique 1

• 2006 : amaigrissement progressif. Episodes subocclusifs.

Somnolent le jour. Marche sans aide.

• Juillet 2006 : découverte cancer colique métastatique.

• DC le 7 juillet.

• Diagnostic clinique retenu : Dégénérescence lobaire

frontotemporale avec aphasie progressive et dégénérescence

frontale.

• Prélèvement cérébral.


Cas clinique 1


*

Cas clinique 1


Cas clinique 1

Rovelet-Lecrux et al., 2008

Délétion hétérozygote du gène de la progranuline.


Cas clinique 2

• Femme de 32 ans sans ATCD particulier. Mariée 2

enfants de 3 ans et 3 mois

• Grand mère paternelle diagnostiquée MA à 71 ans

(début vers 60-65 ans)

• Grand mère maternelle diagnostiquée Mpark

• Diétécienne, très active


Cas clinique 2

• Aout 2007 (32 ans) au décours de la naissance de son 2ème enfant

en février « syndrome dépressif » atypique. Troubles du sommeil

(insomnie presque complète)

• Janvier 2008: trouble du comportement alimentaire, gloutonnerie

appétence pour le sucré, les chewing-gums. Prise de 18 kg en 3

mois. « je ne suis pas dépressive ». Impulsive

• Sept 2008 arrêt maladie. Le mari demande le divorce


Cas clinique 2

• Mars 2009 consulte au CMP discours avec idées tristes

sans élément délirant ou dissociatif. Echolalie,

apragmatisme majeur, repli sur soi. Apparence soignée.

Sous NLP: faciès figé Laroxyl*, Effexor*, Abilify*, Seresta*, Nozinan*, Noctamide*

Trinordiol (CO), movicol (transit)


Cas clinique 2

• Juillet 2009 hospitalisée en neurologie à St Quentin. Comportement frontal

syndrome frontal majeur, hyperphagie, urination, perte d’initiative

concernant l’hygiène, familiarité dans le langage, comportement

imprévisible

Scanner et IRM considérés comme normaux

Scinti : hypofixation frontale prédominant à droite

hypothyroïdie supplétée

Théralène, Zyprexa, Lysanxia, Prozac, Havlane

Vit chez ses parents


Cas clinique 2

• Sept 2009

Conclusion: le bilan étant normal, le tableau dépressif est très atypique:

pas organique mais psychiatrique: conversion hystérique?

• Nov 2009: neuropsycho profil sous-cortico-frontal surtout dysexécutif.

• Dec 2009: prise en charge psychothérapeutique


Cas clinique 2

• Janvier 2010 (35 ans). Hospi en neuro C. Vigilance normale mais ralentie. Hypertonie bilatérale extrapyramidale

prédominant à G hypokinésie G, sous utilisation motrice. Faciès figé (Zyprexa*) déficit facial G.

ROT vifs polycinétiques, zone réflexogène augmentée, Hoffman bilat, RCP indifférents

Grasping. Mange les kiwis et les oranges avec la peau. Echolalique, apraxie BLF

IRM artefactée, atrophie des noyaux caudés bilatérale, atrophie frontale et hippocamique très marquée

Recherche de toutes les causes rares, y compris MH, Wilson, Lyme, HIV et autres virus, MCJ, anomalies du métabolisme

LCR: A-b42 : 620 (> 500) Tau 292 (

IRM (Flair) Janvier 2010


Cas clinique 2

• Mars 2010 (35 ans). CR orthophoniste Persistance d’une émotivité. Malgré ses difficultés, comprend la

situation, réclame ses enfants, pleure facilement à l’évocation de son

passé

Expression très réduite (apraxie BLF massive), amimie. Avec un

alphabet, capable de désigner les lettres de son prénom et répond aux

questions: support de communication? Compréhension orale correcte

mais fatigabilité importante.

Production écrite possible avec dysgraphie en minuscule mais bonne

intelligibilité en majuscule. Déno écrite correcte mais approximations

sémantiques (écuelle/passoire)

Termine les fins de phrases


Cas clinique 2

• Mars 2010 (35 ans). CR orthophoniste Mémoire épisodique en partie préservée. Désigne des images en

mémoire différée. Restitue 5/5 mots lus en mémoire immédiate et 3/5

en différé. Reconnaît tous les mots. Persévération et fatigabilité.

Evoque le nom de son chanteur préféré contemporain, de son parfum.

Orienté sur l mois et l’année erreur de 2 jours sur la date

Difficultés de mastication, fausses routes occasionnelle.


Cas clinique 2

• Juin 2010 (35 ans). CR orthophoniste A acquis des codes: bien que mutique fait le geste avec sa main droite

pour dire: oui non bonjour, merci, j’ai faim, j’ai soif et le prénom de ses 2

enfants

Continue à jouer au Rubick’s cube. Tape à l’ordinateur sans faute,

évoque des noms que ses parents ne trouvent pas rapidement dans le

cadre de jeux

Troubles praxiques: ne parvient plus à monter en voiture

Instabilité motrice (ouvre les portes, se balance, est tombée dans

l’escalier)


Cas clinique 2

• Juin 2010 (35 ans). Ne manifeste pas d’émotion particulière à la vue de ses enfants, mais

dès qu’on évoque leur nom: mimique de pleurs. Passe du rire aux

larmes. S’est liée avec l’aide soignante, lui sourit

Arrêt de la trazodone car plus somnolente

Hypertonie extrapyramidale prédominant à G + signes pyramidaux

G>D, amyotrophie main plate G. pas de myoclonie ni pertes de

connaissance, pas de nuits agitées


Cas clinique 2

• été 2010 (35 ans). Totalement dépendante, il faut lui donner à manger. Utilise parfois sa

main droite pour porter des choses à la bouche, en met trop, tendance

aux fausses routes. A perdu 14kg, son appétit a diminué

Aime marcher.

Exprime son besoin d’uriner en montrant son pantalon


IRM Mai 2010

Cas clinique 2

• Sept 2010 (35 ans). Hospitalisée pour céphalées, calmées par le paracétamol. Regarde la

TV joue encore un peu au Rubick’s cube. S’exprime encore avec les

codes gestuels

Toujours promenades à pied avec l’auxilliaire de vie. + Kiné. A perdu à

nouveau 16 kg (se précipite moins sur la nourriture)

Accueil temporaire (parents fatigués)


Cas clinique 2

• Nov 2010 Bilan somatique en HJ- Fauteuil roulant. Mange mixé. Episodes fébriles

(otite, angine, diarrhée)

Hémiparésie gauche sévère, amyotrophie et rétraction des doigts de la

main G réductible. Syndrome tétrapyramidal, BBK, Hoffman bilat

Stase stercorale à l’ASP

Œdème du genou droit, pas de signes de phlébite mais D-Dimères

augmentés. Devait faire un écho-doppler

Fausses routes à la salive. Collyre Atropine. Avis équipe mobile

nutrition.


Décès le 14 décembre 2010

• A 35 ans, après 3 ans d’évolution

• Dans un contexte d’embolie pulmonaire massive.

• Prélèvement cérébral


Cas clinique 2

25/05/2016 35 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt

Protéine Tau (Ac AD2)

Protéine TDP-43

Hipp – FUS Hipp - Neurofilaments

Hipp - Neurofilaments

Cas clinique 3

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5

1946 1949


Histoires cliniques

• Début des troubles en 1982 à l’âge de 60 ans

• Modification de la parole : voix nasonnée

• Discrètes dysarthrie et dysprosodie. Pas d’amyotrophie, pas de fasciculation linguale.

• Evolution très lente vers un tableau operculaire plus complet : premiers troubles de déglutition 10 ans après les premiers signes. « Tableau d’atteinte du premier motoneurone, mais d’argument pour une maladie de Charcot » (Pr Warot)

• Puis anarthrie, apraxie bucco-linguo-faciale complète, mise en place d’une gastrostomie d’alimentation.

• Pas de déclin cognitif d’après le médecin traitant

• Développe une paraparésie spastique en rapport avec un méningiome dorsal (non opéré): devient grabataire.

• Décès en 2007, à 85 ans, dénutrition et complications de decubitus

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patiente I, 1


Histoires cliniques

• Journaliste, attaché de communication, homme politique local

• ATCD : diabète type 2, céphalées chroniques, hypothyroïdie.

• 50 ans : oublis de rendez-vous, troubles attentionnels, cherche le

nom des gens.

• Ne consulte que 10 ans plus tard (Neuro libéral): diagnostic de MCI

amnésique (pas de détails)

• IRM : discrète atrophie bitemporale, SPECT normal

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5

Patient II, 1


Histoires cliniques

• Vu au CMRR Bailleul à l’âge de 61 ans (F Lebert)

• Plainte mnésique ancienne, peu évolutive

• Troubles d’identification des visages+++

• MMS 30/30

• Actuellement âgé de 64 ans : ne reconnaît plus ses voisins, déno

11/12 (BEC96), fluences verbales normales (Set test Isaac)

• Quelques modifications comportementales : négligence physique

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5

Patient II, 1

Variant temporal droit de DLFT


I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patient II, 1 (IRM 2009)

Histoires cliniques


Histoires cliniques

• Directeur de travaux dans le bâtiment

• ATCD : HTA, SAS appareillé, dépression en 2000 (harcèlement

professionnel)

• A consulté un neurologue (CHG) en 1999 : oubli de rendez-vous,

oublis du nom de gens, difficultés à reconnaître les personnes. MMS

29/30. Difficulté de dénomination (pas de détails). Diagnostic de

MCI.

• Revu par même neurologue en 2002 : hypothèse d’aphasie

progressive primaire.

• Licenciement en 2003

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patient II, 2


Histoires cliniques

• Vu au CMRR de Bailleul en 2006 (F Lebert)

• Prosopagnosie au premier plan. Plainte sur les mots (consulte le

dictionnaire), les noms des gens, troubles sémantiques.

• Modifications comportementales : anxiété anticipatrice,

collectionnisme, achats inconsidérés en ligne, troubles du

comportement alimentaire : incapable d’évaluer le degré d’alcool

des boissons, ne distingue plus le bon du mauvais vin. Crédulité

(croit les promesses des prospectus…), à cheval sur les horaires.

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patient II, 2


Histoires cliniques

• Mi 2006 : majoration des troubles sémantiques, abandonne les mots

fléchés. Hyperémotif, irritable++

• Trouble de reconnaissance des visages, même proches.

• Attiré par le sucré, le saumon fumé, les alcools forts. Achète les

articles à bas prix, idées fixes, dirigiste, désinhibition verbale,

insensibilité à la douleur.

• Mis sous Seroplex : peu d’effet.

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patient II, 2


Histoires cliniques

• 2007 : totalement prosopagnosique, fait des sudokus

• Essai lévotonine : amélioration conduites alimentaires. Respecte

mieux son régime. Plus calme. Pas d’indifférence, pas de

négligence physique mais abuse du parfum.

• Fait une syncope lors de funérailles de sa mère.

I

II

1 2

1 2 3 4

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5 Patient II, 2

Variant temporal de DLFT


I

II

1 2

1 2 3 4

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5 Patient II, 2

Histoires cliniques


Neuropathologie

Patient I, 1

I

II

1 2

1 2 3 4

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5


Neuropathologie

Patient I, 1

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5

BA10 BA4

CA2/CA1 Dentate G

Neuropathologie

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patient I, 1

Dentate G

BA4 BA20

Dentate G

AD2 AD2

AD2 12E8

Biochimie

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5 Patient I, 1


Biologie moléculaire

I

II

1 2

1 2 3 4

85

5

Pro332Ser Tau protein

Electrophorégramme montrant la mutation c.1945C>T sur l’exon 12 aboutissant à la substitution Pro332Ser sur la séquence de la protéine Tau. La même mutation a été retrouvée chez les 3 patients.


Séquences consensus PGGG

Tau protein

PGGG PGGG PGGG PGGG

G272V G273A

G303V P301L P301S P301T

Pas de mutation publiée

G335V G335S

P332S


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