Neuroénergétique

Etudiantes :Idrizi Elita, Tscherrig Jennifer, Pattaroni

Céline

Superviseurs :Aitana Morton de Lachapelle, Pellerin Luc

Thème du projet

L’importance du transport et du métabolisme pour la régulation du

flux de substrats énergétiques dans les cellules du cerveau.

Buts du projet

Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du glucose dans le neurone en se basant sur l’article de Barros et al.

Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du lactate dans le neurone et faire des prédictions

Introduction biologique et mathématique

Aspects biologiques

Deux substrats énergétiques principaux du cerveau : glucose et lactate

Rôle des astrocytes dans le métabolisme du lactate

Aspects biologiques détaillés

Aspects mathématiques

Qu’est-ce qu’une équation différentielle ?

y' = ay + b

Equations différentielles ordinaires

Equations différentielles

Exemple: production d’une protéine :

dP/dt = a*Panalytique numérique

P(t) = Po * eat pas de formule

Analytique

Temps

[P]

P(t)

Numérique

Temps

[P]

Aspects mathématiques

Résolution analytique ou numérique?

(résolution à chaque temps

à l’aide du temps précédent)

Projet sur le glucose(basé sur Barros et al.)

Glucose - Barros

Vue générale Métabolisme du glucose dans les

neurones Transport du glucose dans les

neurones Résultats Conclusions

Vue générale

Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T+E [GnE] Gn*+E

k1, k-1 k2, k-2

Exemple :d[GeT]/dt = k1* Ge * T - k-1 * [GeT] - k2 * [GeT] + k-

2 * [GnT]

1) Métabolisme

Gn+H [GnH] Gn*+H k1, k-1 k2

- Hypothèses :1. Hypothèse de pré-équilibre : équilibration rapide de GnH

2. Hypothèse de concentration totale d’hexokinase : Htot = H+

[GnH]

3. Vitesse max atteinte lorsque toutes les enzymes sont liées

au Glc : Vmax = k2*Htot

M-M constant : Km = (k2+k-1 )/ k1

- Solution :vm = (Gn*Vmax)/(Gn+Km) irreversible Michaelis-Menten kinetics

2) Transport

Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T k1, k-1 k2, k-2 k3, k-3

- Hypothèses :1. Hypothèse de pré-équilibre: équilibration rapide de GeT, GnT2. Hypothèse de la vitesse de transport: dissociation de GeT et GnT plus rapide que transport (reversible Michaelis-Menten kinetics)constantes de dissociation : ke=k-1/k1 and kn=k3/k-3

3. Hypothèse de la concentration totale de GLUT : Ttot = T + [GeT] + [GnT]

4. Vitesse max de transport de Glc vers l’intérieur et vers extérieur du neurone :VmaxIN = k2*Ttot and VmaxOUT = k-2*Ttot

- Solution : vt = k2 *[GeT] – k-2*[GnT] =

(VmaxIN*(Ge/ke) - VmaxOUT*(Gn/kn))/(1+(Ge/ke)+(Gn/kn))

Résultats (Matlab)

Résultats de Barros et al.

Conclusions glucose

1) Transport et métabolisme sont limitants

Augmentation du transport et du métabolisme en parallèle pour augmenter le flux

2) Prédictions et limitations du modèle

Projet sur le lactate

Lactate

Vue générale Mise en place du modèle

neuronal Modèle et équations Résolution numérique Conclusions

Vue générale

Neurone

Modèle :Le+MCT [LeMCT] Ln+MCT+LDH [LnLDH] P+LDH+PDH [PPDH] A+PDH

Mise en place du modèle neuronal

Définir les composantes importantes du problème

Déterminer les processus biologiques-chimiques-physiques qui entrent en jeu dans notre modèle

Ecrire les équations différentielles reliant ces composantes

Effectuer des prédictions

Façons de poser et résoudre un problème

Explicite :beaucoup d’équations et de paramètres, donc risque

d’over-fitting !

Implicite : simplification du phénomène

Equations :

dLe/dt = [LeMCT]*k2 - Le*MCT*k1

d[LeMCT]/dt = Le*MCT*k1 - [LeMCT]*k2 – [LeMCT]*k3

dLn/dt = [LeMCT]*k3 + [LnLDH]*k5 – Ln*LDH*k4

d[LnLDH]/dt = Ln*LDH*k4 - [LnLDH]*k5 - [LnLDH]*k6

dP/dt = [LnLDH]*k6 – P*PDH*k7+[PPDH]*k8

d[PPDH]/dt = P*PDH*k7 – [PPDH]*k8-[PPDH]*k9

dA/dt = [PPDH]*k9

Le Ln P A

Résultats : Evolution dans le temps

Résultats : Transport et métabolisme

Conclusions :

1) Seul le transport est limitant

Augmentation du flux seulement si augmentation du transport

Interprétation

Conclusions :

Concentration de lactate extracellulaire constante

Rapport NADH/NAD

Cinétique de la LDH1

Neurone à l’état stationnaire

Autres

Limitations

Conclusions :

Expériences

Extension du modèle aux astrocytes

Robustesse du modèle

Prédictions et Extensions

Conclusions générales

Avantages et inconvénients des méthodes analytiques et numériques

Analytique :

Avantage : formule simple

Désavantage : souvent, beaucoup d’hypothèses pour simplifier les calculs

Numérique :

Avantage : résolution de problèmes complexes

Désavantage : il faut explorer l’espace des paramètres

Importance des connaissances

biologiques pour bien poser le problème

et de la collaboration entre biologistes et

physiciens/mathématiciens

Feed-back sur le cours

Utilisation d’outils mathématiques en biologie (Matlab)

Collaboration étroite entre scientifiques et étudiants

Projets variésTravail en groupe sur un projet concret

Remerciements

Aitana Morton de Lachapelle

Luc Pellerin