Morphometrie Corticale De La Maladie D’Alzheimer

Stage de fin d’étudesStage de fin d’études

Morphometrie Corticale De La Maladie Morphometrie Corticale De La Maladie D’AlzheimerD’Alzheimer

Jérôme TessierasJérôme Tessieras

CRICM – Equipe COGIMAGECRICM – Equipe COGIMAGE

Groupe NEMESISGroupe NEMESIS


ObjectifsObjectifs

Amélioration du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer

Identification des patterns d’atrophie corticale de la MA

Diagnostic automatique de la MA

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I – La maladie d’Alzheimer

1 – Généralités

2 – Problématique diagnostique

II – Outils méthodologiques et données

III – Travail effectué

1 – Analyses de groupes

2 – Méthode PACEM

IV – Synthèse

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Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM Synthèse

Pathologies dégénératives

Neurodégénératives

Parkinson, SEP, Charcot …Maladie d’Alzheimer

Myopathies, Arthrose …

1 - Généralités1 - Généralités

Outils et données

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Stage de fin d’étudesStage de fin d’étudesBlennow et al., 2003

Maladie d’AlzheimerMaladie d’Alzheimer::

26 Millions26 Millions 900 000900 000

· Première cause de démence

· Atteint les plus de 65 ans (prévalence de 15% à 75 ans)

· Incurable (inhibiteurs de cholinestérase)

· Ne pas confondre avec démence vasculaire→ symptômes (=)→ étiologie (≠)

Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données

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SymptômeSymptôme::

Dégradation des fonctions cognitives AAmnésiephasiepraxiegnosie

Amyloïd Protein Precursor (APP)Amyloïdogénèse(ou pathologie APP)

Accumulation extraneuronale de Aβ

Processus de dégénérescenceProcessus de dégénérescence::

Delacourte et al., 2002

Agrégation intraneuronale de Pτ (PHF)Tauopathie(ou pathologie Tau)

Dégénérescence NeuroFibrillaire (DNF)


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Localisation neuronaleLocalisation neuronale: : (cascade amyloïde)

· DNF dans régions entorhinale, hippocampique (systématique)· Neurotoxicité Aβ ++ PHF

→ accélération DNF· Extension au néocortex, affection de GM

→ atrophie corticale (Sujet d’Etude) HippocampeHippocampe Région Région entorhinaleentorhinale

Atrophie MTLAtrophie MTL::

Atrophie semble suivre l’inverse de la myélinisation:- état transentorhinal (cortex périrhinal, …)- état limbique (hippocampe, …)- état néocortical (Lobe Médial Temporal) Lobe Médial Lobe Médial

TemporalTemporalBraak et al. 1996

Delacourte et al. 1999Chetelat et al. 2003

GMWM

LCR

Atrophie corticale


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Marqueurs histopathologiques et génétiquesMarqueurs histopathologiques et génétiques::► Biomarqueurs LCR:

Présence de plaques amyloïdes et de DNF (post-mortem):- β-amyloïde (Aβ42)- Tau totale (T-Tau)- Tau phosphorylée (P-Tau)

► Génome:- Présence du gène de l’Apolipoprotéine E (ApoE4) (Strittmatter et al. 1995)- Mutation rare du gène APP (autosomique dominante, pénétrance complète)

→ favorisent l’agrégation d’Aβ

ProblèmeProblème ::Diagnostic sûr mais post-mortem OU in vivo mais pas assez fréquent

→ utilisation de la NeuroImagerie

Braak et al. 1995Hansson et al. 2006

Huang et al. 2006


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2 - 2 - Problématique diagnostiqueProblématique diagnostique

Critères du NINCDS-ADRDA (Mc Khann et al. 1984):- syndrome démentiel (MMSE, BDS, …)- déficit d’au moins deux fonctions cognitives- altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives- absence de trouble de conscience

Folstein et al. 1975


Diagnostic précoce → état de risque de développement de MA + suivi

Mild Cognitive Impairment (MCI) (Petersen et al. 1997):- troubles mnésiques- fonctions cognitives globales conservées- préservation des activités quotidiennes

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MCIcMCIc

MCIncMCInc

CNCN

Terminologie:

· CN: Cognitively Normal· AD: Alzheimer’s disease· MCInc: MCI qui n’ont pas converti en AD au cours du suivi· MCIc: MCI qui ont converti en AD au cours du suivi

t=0t=0 t=12t=12 t=18t=18 t=24t=24Mois après le Mois après le premier scanpremier scan

MCIMCI

Cas des MCICas des MCI : :

ADAD

MCIMCIMCInc

MCIc


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ADAD


ProblématiqueProblématique::

ADADMCIcMCIcMCIncMCIncCNCN

??

Autrement que biomarqueurs et génétique:

► NeuroImagerie: IRM, PET, SPECT… → détection des lésions→ détection de l’atrophie

Patient (CN, MCI)

Cavallin et al. 2008Small et al. 2006


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Classifications (automatiques) envisagées:(automatiques) envisagées:

1 - CN vs. AD: patient CN, entre les deux extrêmes

2 - CN vs. MCIc: patient CN, diagnostic précoce

3 - MCIc vs. MCInc: patient MCI, quelle bifurcation ?

3 - CN vs. MCI: anatomie du MCI

Etude statistique → Etude statistique → Etudes de Groupes préalables sur ces classifications préalables sur ces classifications


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Outils méthodologiques:Outils méthodologiques:

Objectif:Atrophie corticale:

- comme marqueur de la MA,- comme indicateur de l’avancement de la MA,

a partir d’IRM.

Problème:

??

IRM Cartographie d’épaisseur corticale

(MESH 3D)


FreeSurferFreeSurfer

48h48h

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Outils méthodologiques: Support Vector MachinesOutils méthodologiques: Support Vector Machines

Introduites par Vladimir Vapnik 1995

Apprentissage supervisé

EV → {0,1} (diagnostics)

Base d’apprentissage

(Sujets diagnostics connus)

SVM

Base de test (≠ BA)

(Sujets diagnostics connus)

SVM

Précision, Sensibilité, Spécificité

Utilisation

(Patients diagnostics inconnus)

SVM

Diagnostic des patients

Extraction des Features Extraction des Features Extraction des Features

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DonnéesDonnéesA CN MCInc MCIc AD

Age 76.3 ± 5.4 74.5 ± 7.2 74.8 ± 7.5 76.0 ± 7.3

MMS 29.2 ± 1.0 27.2 ± 1.7 26.5 ± 1.9 23.2 ± 2.0

% male 47 63 57 49

Number 162 135 76 137

B CN MCInc MCIc AD

Age 72.8±8.1 70.8±7.9 71.1±10 72.6±9.8

MMS 29.3±3.2 27.2±3.1 26.5±3.9 23.4±3.2

% male 55 55 55 55

Number 82 80 47 55

· IRM 3D – T1

· Issues de ADNI

(+ tests neuropsy, + biomarqueurs)

· 510 sujets

15

510 sujets

264 sujets

AB



Résultats principauxRésultats principaux

· Identification des patterns d’atrophie corticale de la maladie d’Alzheimer

→ études de groupes sur les classifications envisagées

· Elaboration d’une méthode de diagnostic automatique à partir de l’épaisseur corticale, validée par comparaison avec 4 autres méthodes

→ sur 4 classifications envisagées

AD vs. CN CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI

→ pour chaque cohorte (A et B)

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17

Cohorte A



18

Cohorte B



Résultats des analyses de groupeRésultats des analyses de groupe

· Jamais faites sur de telles cohortes

· Epaisseur corticale comme marqueur de la MA

· Etat MCI est intermédiaire et spécifique à MA

· Parallèle MMS / temps

· Suivi à 18 mois difficile → 24 ?

· Confirme myélinisation inverse

· Stades avancés : atrophie généralisée

· Nécessité diagnostic automatique

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Diagnostic automatique de la MADiagnostic automatique de la MA::

►Méthode PACEM (Pathology-Adapted Cortical Element Method)

· approche de Fan et al. 2007 sur marqueur Epaisseur Corticale

Fan et al. 2007: « … adaptively generating regions according to a discrimination and robustness measure (DRM) of each local morphological feature …». IEEE Trans. Med. Im.

►Trois étapes générales:- Extraction des Features (morphométriques, statistiques, …)- Réduction des Features (ROI, Feature selection, …)- Classification

Méthode développée:

20



Dans PACEM: Feature(x) = DRM(x)

)()()(

)(

)()(

)()()(

222

2

22

xCxxDRM

xC

ViVfxf

ViVfxfx

CR

R

i

i

Pearson Correlation :

2-way random effects model :

Final score :

σR: STDsujets

σC: STDvoisins

σε: STDsujets+voisins

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x: index des vertices (1 → 300 000)

f : épaisseur corticale en le vertex d’indice x

V: vecteur diagnostique: -1 si pathologique, +1 sinon



DRM WaterShed

Beucher et Meyer

Lissage

Obtention d’un atlas adapté à la pathologie

Δ

.DRM

Features = Moyennes sur les ROI_PACEM

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► Exemple d’atlas adapté à la pathologie obtenu par PACEM

→ structuré autour de l’hypothèse de cascade amyloïde

23

Left Hemisphere

Right Hemisphere

Stage de fin d’étudesStage de fin d’études 24


Atlas PACEM

2*137 régions



24



Atlas PACEM

2*28 régions



Méthodes de validation:

· Features = tous les vertices (1)

· Features = moyenne sur toutes les ROI_FS (atlas Freesurfer) (2a)

· Features = sélection de ROI_FS sous hypothèse atrophie MLT (2b)

· Features = moyenne sur toutes les ROI_AAL (voxel-based) (3)

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Tzourio-Mazoyer et al. 2002

Atlas FreeSurfer Atlas AAL



BCN vs. AD CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI

1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM

Acc. 86.7 89.7 90.4 85.4 92.6 80.5 82.0 83.6 79.0 84.4 62.2 64.6 66.1 63.5 70.0 65.4 71.6 70.2 69.4 72.3

Sens. 92.6 93.8 96.3 93.0 95.1 91.4 91.4 92.6 93.0 92.7 83.8 88.8 75.0 84.6 55.3 79.5 82.7 73.2 63.4 82.7

Spec. 78.2 83.6 81.8 75.0 88.9 61.7 65.9 68.1 55.0 70.0 25.5 23.4 51.1 27.1 78.4 43.2 54.3 65.4 73.2 56.1

Résultats de classification:

ACN vs. AD CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI

1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM

Acc. 89.9 88.5 89.2 86.3 93.9 82.9 86.3 84.6 85.7 87.9 67.7 75.2 74.3 71.9 76.2 77.2 73.8 74.5 72.0 78.2

Sens. 93.8 93.7 93.7 91.4 94.9 97.5 96.2 96.2 93.2 96.9 82.1 95.5 94.0 90.0 97.0 87.6 68.4 72.2 67.9 82.8

Spec. 85.5 82.6 84.1 80.4 92.8 52.6 65.7 60.5 69.7 69.1 42.1 40.0 40.0 41.7 39.5 66.3 79.5 79.8 75.2 75.7

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Résultats comparés à la littératureRésultats comparés à la littérature : :

Méthode la plus proche et la plus récente:

Querbes et al. May 2009 : 130 CN, 122 MCI, 122 AD→ AD vs. CN : 85% (93.9%)

Autres méthodes:

Duchesne et al. 2008: 11 MCIc, 20 MCInc→ MCIc vs. MCInc : 81% (76.2%)

Gerardin et al. 2009: 25 AD, 23 CN→ AD vs. CN : 94%

Klöppel et al. 2008: 67 AD, 91 CN→ AD vs. CN: 90%→ MCI vs. CN: 74% (78%)

28



29

SynthèseSynthèse::

· Atrophie comme marqueur MA (cohortes)

· Caractérisation anatomique de la MA (cohortes)→ en accord avec histopathologie (littérature)

· Méthode de diagnostic automatique→ performances en accord avec point précédent→ meilleures (ou égales) qu’autres méthodes

PerspectivesPerspectives::

· Hyperplan en utilisant des sous-groupes· Classification multi-features


Merci De Votre Attention

Jérôme TessierasJérôme Tessieras

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