Morbidité cardiovasculaire et

Syndrome d’Apnées Obstructives du

Sommeil

P. Lévy et J. L. Pépin

Service d’Exploration Fonctionnelle Cardio-Respiratoire, laboratoire du Sommeil,

CHU de Grenoble, et Laboratoire HP2 (Inserm Espri EA 3745), Physiologie, Faculté

de Médecine de Grenoble.

Correspondance : Pr P. Lévy, EFCR CHU Grenoble, 38043 Grenoble Cedex. Tel

04 76 76 55 19, Télécopie: 04 76 76 56 17, E-mail: PLevy@chu-grenoble.fr.

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Introduction

La prévalence du syndrome d'apnées du sommeil chez les sujets d'âge moyen peut être estimée à au moins 2 % chez les femmes et 4 % chez les hommes, ces pourcentages correspondant au nombre de sujets présentant à la fois des apnées et des symptômes diurnes et pouvant de ce fait justifier d'une prise en charge thérapeutique spécifique. Si l'on extrapole ce pourcentage à la population Française, on obtient un chiffre d'au moins 400.000 sujets porteurs d'un SAS significatif. Ceci ne préjuge cependant pas du nombre de sujets qui nécessiteraient un traitement. Il s’agit donc aujourd’hui d’un problème reconnu de Santé Publique de par sa fréquence et des morbidités neuropsychiques et cardio-vasculaires qui lui sont attribuées. La morbidité neuropsychique (somnolence diurne excessive, troubles cognitifs...) est facilement imputable au SAOS, essentiellement du fait des modifications drastiques observées sous l'effet du traitement de référence que constitue la Pression Positive Continue (PPC). Cette relation "causale" est maintenant bien établie concernant l’hypertension, l’insuffisance coronaire, les troubles du rythme cardiaque et semble probable pour les accidents vasculaires cérébraux. L’un des problèmes majuers néanmoins concernant le lien entre SAOS et pathologie cardiovasculaire associée reste les facteurs confondants, parmi lesquels l’obésité et notamment l’obésité viscérale.

Modifications cardio-vasculaires survenant au cours du

sommeil normal Au cours du sommeil non paradoxal existe une chute progressive reliée à la

profondeur du sommeil lent de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et du

débit cardiaque de l’ordre de 10 à15% (1). Cette chute du débit cardiaque est due à

une réduction de la fréquence cardiaque sans modification du volume d’éjection

systolique. Les résistances vasculaires périphériques semblent peu ou pas modifiées

pendant le sommeil non paradoxal. La chute de la pression artérielle est donc

essentiellement liée à la baisse du débit cardiaque. Ces modifications

hémodynamiques qui sont les plus marquées au cours du stade IV de sommeil sont

expliquées comme étant le résultat de changements de l’activité autonomique.

L’activité sympathique diminue au cours du sommeil lent. L’activité

parasympathique tend à augmenter durant le sommeil non paradoxal et ceci constitue

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l’essentiel de l’explication pour la chute du rythme cardiaque et l’accentuation des

phénomènes d'arythmies sinusales.

Le sommeil paradoxal (S.P.) est associé à des modifications hémodynamiques

particulières. Sur le plan hémodynamique, il existe des variations extrêmement

rapides de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Des études animales ont

permis de démontrer que le tonus sympathique diminue dans les circulations rénales

et splanchniques mais augmente dans les circulations à destination des muscles

squelettiques avec une vasodilatation et une vasoconstriction respective dans ces

territoires. Le niveau global d’activité sympathique, la valeur moyenne de Pression

Artérielle et Fréquence Cardiaque sont élevés au cours du SP (Somers, 1993). Les

élévations de la Pression artérielle et de l’activité musculaire sympathique coïncident

avec les épisodes phasiques du S.P. (mouvements oculaires) et sont moins prononcés

au fur et à mesure de l’augmentation de la durée du S.P. (5, 6). Il est possible que le

baroréflexe atténue cette réponse et augmente l'activité parasympathique.

Les réflexes d’ajustement des paramètres cardio-vasculaires sont également

modifiés par le sommeil. Il est probable qu'il existe une modulation de la sensibilité

des barorécepteurs avec peut-être même une atténuation de l'activité baroréflexe

durant les différentes phases de sommeil (8, 9, 10).

Modifications cardio-vasculaires aiguës survenant au cours du

syndrome d’apnées du sommeil

Les patients porteurs d’un syndrome d’apnées du sommeil vont présenter au

cours de la nuit des oscillations permanentes de leurs paramètres hémodynamiques.

La fréquence cardiaque, la pression artérielle (PA) et le débit cardiaque vont varier

de façon incessante du fait de la répétition des événements respiratoires et des

changement rapides d’états de vigilance (micro-éveils) induits par ces anomalies

ventilatoires.

Les réponses cardio-vasculaires en terme de fréquence cardiaque, de PA et de

débit cardiaque sont le résultat de l’intégration de quatre types de stimuli :

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l’hypoxémie, l’hypercapnie, les modifications de volume pulmonaire ou de pression

intrathoracique et le micro-éveil.

Modifications du rythme cardiaque (11-18) La réponse attendue à une hypoxémie, en terme de fréquence cardiaque, est

représentée par une tachycardie études. La réponse habituelle en terme de fréquence

cardiaque est une accélération de la fréquence cardiaque en cours d’apnée avec une

augmentation supplémentaire lors du micro-éveil et de la reprise ventilatoire (16-18).

Il peut exister une bradycardie de tout début d’apnée liée à l’activation du

baroreflexe du fait du pic hypertensif survenant à la fin de l’apnée précédente. Il

existe des différences interindividuelle et liées au stade de sommeil. Mais seuls 10%

des patients présenteraient des bradycardies très sévères de fin d’apnée (18) et sont

généralement porteurs de SAS très sévères et très désaturants (15).

Modifications de la pression artérielle (PA) (19-30) Les variations ultradiennes de la pression artérielle au cours de la nuit et les

modifications aiguës survenant au cours des apnées sont bien décrites. Par contre des

controverses persistent sur les mécanismes à l’origine de ces modifications

hémodynamiques.

Evolution de la pression artérielle au cours de la nuit

La chute habituelle de PA qui survient au cours de la nuit chez le sujet normal

(phénomène de dipping) est le plus souvent supprimée chez les patients apnéiques

(19-20). Chez un patient porteur d’une hypertension dite essentielle une absence de

diminution de la PA nocturne sur le tracé de holter tension doit faire évoquer le

diagnostic de SAS (20).

Modifications de la PA au cours des apnées (16)

La pression artérielle atteint son niveau le plus bas au début de l’apnée. Le

niveau de PA augmente alors progressivement et atteint un niveau maximum

quelques secondes après la reprise ventilatoire au moment de l’éveil qui correspond

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également à la pression oesophagienne la moins négative et à la SaO2 minimale. Les

variations de PA et de débit cardiaque sont le résultat de l’intégration de cinq types

de stimuli : l’hypoxémie, l’hypercapnie, les modifications de volume pulmonaire ou

de pression intrathoracique, le micro éveil et le stade de vigilance dans lequel

survient l’événement respiratoire considéré.

Rôle de l’hypoxémie

Il existe une modulation chemoreflexe de la résistance vasculaire périphérique

essentiellement médiée par une vasoconstriction d’origine sympathique (21). Des

corrélations ont été rapportées entre le niveau de désaturation et la variation

maximale de pression artérielle au cours du syndrome d’apnées du sommeil mais

également au cours d’apnées volontaires chez le sujet normal (22). Le niveau de

désaturation explique plus de 30% de la variance de la PA (23). Deux études,

incluant une mesure de l’activité sympathique par microneurographie, réalisées

l’une au cours de la nuit chez des patients SAS (24), l’autre à l’éveil au cours

d’apnées volontaires (25) montrent qu’une hyperoxie supprime la stimulation

sympathique et les variations de PA survenant en cours d’apnée. Au contraire le pic

de PA survenant à la reprise ventilatoire n’est que partiellement modifié par

l’hyperoxie indiquant que d’autres mécanismes sont en cause ou associés.

Rôle de l’hypercapnie

L’hypercapnie survenant au cours des apnées est en elle même un facteur de

stimulation sympathique. Le délai entre l’apparition de l’hypercapnie et

l’acidification des chemorecepteurs centraux est de l’ordre de 20s. Ceci rend

plausible la participation de l’hypercapnie comme l’un des mécanismes du pic

d’HTA suivant la reprise ventilatoire (25).

Rôle des pressions négatives intra-thoraciques

L’interprétation des oscillations de pression artérielle est compliquée par les

fluctuations concomitantes du rythme cardiaque et du volume d’éjection systolique.

L’existence de pression intra-thoraciques très négatives pourrait altérer les propriétés

mécaniques du ventricule gauche. La restauration brutale, lors de la normalisation de

6

la pression oesophagienne, de la fonction du ventricule gauche pourrait conduire au

pic d’HTA suivant l’apnée. Ce mécanisme joue probablement un rôle marginal par

rapport aux effets du micro-éveil (26).

Rôle du micro-éveil

L’existence d’un micro-éveil, même non respiratoire, suffit à engendrer un pic

d’HTA lors du changement d’état de vigilance. Ceci a été rapporté chez le sujet

apnéique sous P.P.C. avec une fragmentation du sommeil induite par un stimulus

sonore (26). Ceci est également vrai pour des micro-éveils induits par des

mouvements périodiques de jambes (27). Enfin chez le sujet normal le pic de

pression artérielle obtenu est proportionnel à l’intensité du micro-éveil non

respiratoire produit (28). Brooks et coll (29) ont démontré, chez le chien, qu'une

fragmentation isolée du sommeil avait les mêmes effets sur l'évolution nocturne de la

PA que des apnées qui associent fragmentation du sommeil et désaturations. Par

contre, seule la présence d'une hypoxémie nocturne associée à la fragmentation du

sommeil conduit, chez ces animaux, à l'apparition d'une HTA diurne.

Rôle du stade de sommeil au cours duquel survient l’événement respiratoire

Pour un même niveau de désaturation, le pic d’HTA est plus marqué lorsque les

apnées surviennent en sommeil paradoxal (18, 30).

Evolution de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et de la fonction

ventriculaire droite au cours des apnées obstructives (16, 33)

Les oscillations de la PAP lors des séquences apnées-reprises ventilatoires

suivent celles de la pression artérielle systémique. L’élévation de la PAP et la chute

du volume d’éjection du ventricule droit à la fin de l’apnée semblent essentiellement

déterminés par les variations de volume pulmonaire (33).

Modifications du débit sanguin cérébral au cours des apnées (35,36).

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Les changements observés au niveau de la circulation cérébrale sont

principalement la résultante des effets de la variation de PA, les autres facteurs

d’autorégulation du débit cérébral étant dépassés du fait de l’importance de la

variation de pression artérielle. La réduction du débit sanguin cérébral apparaît

comme étant reliée à la longueur des événements obstructifs et à la désaturation

associée. La période d’hypotension suivant immédiatement la reprise ventilatoire

pendant laquelle l’hypoxémie est importante et la perfusion cérébrale minimale

correspond probablement à la période où le cerveau est le plus vulnérable. Ceci est à

rapprocher du risque accru d’accident vasculaire cérébral chez les patients apnéiques.

Conséquences cardio-vasculaires chroniques

Au cours du Syndrome d’Apnées du Sommeil Obstructif, il existe donc des

réponses cardio-vasculaires aigues et subaigues liées aux épisodes répétés

d’hypoxémie intermittente et de dépression pleurale développée lors des efforts

respiratoires face à l’obstacle pharyngé. Le Système Nerveux Autonome joue un rôle

essentiel dans la génèse des réponses aigues et chroniques de l’organisme et les

mécanismes physiopathologiques à l’origine des conséquences cardio-vasculaires

chroniques (38).

Modifications chroniques du SNA

L’élévation chronique du tonus adrénergique a été démontrée aussi bien chez

l’animal que chez l’homme. La démonstration en a été faite par microneurographie

au niveau des nerfs sympathiques à destinée musculaire (39-40) ou par la mesure des

catécholamines plasmatiques ou urinaires (41). Cette élévation de l’activité

sympathique diurne peut refléter une modification du niveau d’activation ou de la

mise en jeu des arcs réflexes intervenant dans la régulation du tonus adrénergique.

Une élévation prolongée du tonus adrénergique après stimulation hypoxique a été

démontrée par ailleurs (42). Il est également probable que la répétition des éveils et

des efforts respiratoires anormaux puissent contribuer à l’élévation chronique du

tonus adrénergique diurne des patients apnéiques (43). L’obésité est considérée

comme étant associée à une augmentation du tonus adrénergique et sa grande

prévalence au cours du SAOS pourrait constituer un facteur confondant essentiel.

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Cependant, il a été démontré que l’obésité sans apnées n’est pas associée à une

augmentation du tonus adrénergique à destinée musculaire évaluée par micro-

neurographie (44). Par ailleurs, il a été montré que les apnéiques développent une

sensibilité cardio-vasculaire excessive à la stimulation sympathique du fait de

modifications de la réponse endothéliale. Les patients apnéiques présentent ainsi un

déficit de la vasodilatation NO-dépendante (45,46). Il a également été envisagé chez

ces patients un déséquilibre entre les influences vasoconstrictrices et vasodilatatrices

pouvant favoriser de ce fait l’apparition d’une hypertension artérielle (47). Les sujets

hypertendus sans SAS présentent également des anomalies de la vasodilatation NO-

dépendante (48). D’autres facteurs métaboliques tels que la résistance à l’insuline

peuvent également jouer un rôle (49-53).

Le SAS est également associé à une modification des réponses

parasympathiques. Le tonus parasympathique est réduit chez les apnéiques. Notre

équipe en réalisant des tests de stress du système nerveux autonome chez des patients

apnéiques a également retrouvé une atténuation de la réponse au cours du SAOS

(57). La raison pour laquelle les apneiques développent ces réponses vagales

anormales n’est pas élucidée. Cependant, c’est un facteur de risque cardiovasculaire

reconnu.

Modifications physiopathologiques et genèse d’une hypertension

artérielle

Les données animales sont assez solides. Chez le chien, Brooks et coll. ont

démontré que la répétition d’évènements apnéiques sur plusieurs semaines était

capable d’induire une HTA permanente (29), la PA se normalisant en trois semaines

après l’arrêt de l’obstruction des VAS. Il est probable que la survenue d’une HTA

permanente nécessite l’existence d’une hypoxémie nocturne associée aux apnées.

Dans l’étude de Brooks, les chiens ne développent pas d’HTA diurne lorsqu’ils sont

exposés à une fragmentation du sommeil comparable, produite par des stimuli

auditifs (29). De plus, il semble que les mêmes occlusions réalisées en utilisant ce

modèle expérimental sous oxygène n’entraînent pas d’HTA diurne chronique (J.

Kimoff, données non publiées). Ceci minimise la contribution à une HTA chronique

à la fois des micro-éveils et des variations de pression intra-thoracique.

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Depuis 1992, le modèle le plus étudié a été l’hypoxie intermittente chez le

rongeur. Ces études ont montré qu’une hypoxie intermittente appliquée durant 35

jours induit une HTA diurne, si les chémorécepteurs carotidiens et le système

sympathique sont intacts (59-61). Dans ce contexte, si l’on considère l’ensemble des

facteurs qui peuvent être responsables d’une augmentation des résistances

vasculaires périphériques (21, 61), on retrouve la mise en jeu de différents

mécanismes (vasopressine, effets directs de la stimulation sympathique....) parmi

lesquels l’implication du chémoréflexe. Notre équipe a développé ce modèle étudier

la PA, la réactivité vasculaire et montré une augmentation de la sensibilité du

myocarde à l’ischémie malgré une augmentation modérée de la PA (ref 61 bis à

quatr) (1, 2, 3).

Effets du traitement du SAOS

La pression positive continue (PPC) constitue le traitement de référence du

SAS. Elle supprime les événements respiratoires, restaure une qualité de sommeil

normale et fait disparaître la somnolence diurne. Ses effets sur l’hypertension

artérielle sont beaucoup moins spectaculaires mais néanmoins significatifs. Les

études contrôlées contre placébo ont montré des améliorations comprises entre 2 et

10 mm Hg de la pression artérielle moyenne diurne (62-64). Ces résultats dépendent

de la sévérité du SAOS, et en particulier de l’importance des désaturations nocturnes

mais aussi du pourcentage d’hypertendus dans la population étudiée, du degré

d’HTA lorsqu’elle existe et du traitement pharmacologique de celle-ci.

La PPC, en normalisant la ventilation au cours du sommeil, supprime les

salves d’hyperactivité sympathique présentes à la fin de chaque événement

respiratoire. Somers et coll. ont également montré que la PPC permet de ramener le

niveau moyen d’activité sympathique en sommeil lent à une valeur infèrieure à celle

de l’éveil, comme cela est retrouvé chez le sujet normal (40). Le traitement entraîne

une réduction des cathécholamines urinaires durant la veille et le sommeil (65,66).

Cette réduction de l’activité sympathique n’est pas systématiquement associée à une

chute significative de la pression artérielle diurne. Il peut exister une réduction de

l’activité sympathique à l’éveil chez des apnéiques mais sans réduction significative

10

de la pression artérielle (67). Les niveaux plasmatiques de noradrenaline peuvent ne

pas être normalisés et rester inversement corrélés à l’index de poids corporel (68).

Chez ces patients apnéiques traités, l’hyperactivité sympathique résiduelle liée à

l’obésité pourrait expliquer la persistance de l’hypertension artérielle. Une

explication alternative est la persistance de lésions endothéliales constituées au long

cours et qui ne vont pas régresser sous traitement, ce qui empêche une normalisation

des résistances vasculaires périphériques.

Le SAOS est un facteur de risque vasculaire indépendant

Le rôle du SAOS dans la genèse de l’hypertension artérielle est maintenant

bien établi. Ainsi, le risque relatif (RR) est confirmé en population (Etude

coopérative nationale aux US, National Sleep Heart Study, n= 6132), même si ces

résultats sont ceux de l’analyse transversale pour l’instant. En effet, il s’établit entre

1,37 et 2,27 pour un index d’apnées - hypopnées (IAH) supérieur à 30 par heure (70).

Peut-être plus démonstratifs sont les résultats du suivi de la cohorte du Wisconsin

(71-73). En effet, la survenue d’une hypertension artérielle est établie dans cette

étude sur la base d’un suivi à 4 et 8 ans, en fonction des constatations initiales en

particulier polygraphiques (73). Ainsi, lorsque l’IAH initial est compris entre 0 et 5,

le RR est 1,42 ; il est à 2,03 lorsque l’IAH compris entre 5 et 15 et à 2,89 lorsque

l’IAH est égal ou supérieur à 15. Toutes ces valeurs sont ajustées pour les facteurs

confondants comme le statut tensionnel initial, les paramètres anthropométriques

habituels, la consommation d’alcool ou de tabac. De plus, l’évaluation prospective

longitudinale conforte l’hypothèse du SAOS comme facteur causal de l’HTA (73).

L’évaluation du risque vasculaire a été une question très controversée, en

particulier à la suite de la publication d’une réévaluation critique des travaux publiés

dans ce domaine (74,75) à la fin des années 90. Au-delà des réserves à apporter à

une analyse épidémiologique parfois caricaturale (76), établir le SAOS comme un

facteur de risque indépendant s’est heurté non seulement à l’aspect multi-factoriel

évoqué précédemment mais aussi à la notion de risques préalablement établis et donc

considérés à priori comme définitivement établis. Or ces facteurs de risque

n’expliquent qu’une partie de la variance de la pression artérielle ou de tout autre

élément de morbidité, dans des études où l’éventualité d’anomalies respiratoires au

11

cours du sommeil a été totalement ignorée et aurait été éventuellement une variable

explicative pertinente. C’est ce qui a conduit Ian Wilcox et coll. à évoquer le

syndrome Z comme un cadre nosologique d’interaction entre SAOS, facteurs de

risque vasculaire et maladies cardiaques (77), c’est à dire une association

hypertension, obésité viscérale, résistance à l’insuline, hyperlipidémie et SAOS. Le

syndrome métabolique a d’ailleurs été montré comme très associé au SAOS (78).

Aucune des études établissant le SAOS comme un facteur de risque indépendant n’a

pris en compte la totalité des autres facteurs de risque notamment la distribution des

graisses (obésité viscérale). C’est ce qui amène le groupe d’Oxford en revoyant

l’ensemble des données disponibles à considérer qu’il existe chez l’homme une

relation indépendante entre SAOS et PA diurne mais que son ampleur et sa

signification clinique restent à établir précisément (78-80). L’un des éléments récents

confortant le risque vasculaire au cours du SAOS est l’étude de Marin et al (81). Ce

travail publié dans le Lancet en 2005 a montré un surcroit de morbidité et de

mortalité très net pour des SAOS sévères non traités, suivis pendant 10 ans et une

correction presque complète par la Pression Positive Continue (81) (figure 1).

12

Figure 1 : Morbidité et mortalité cardiovasculaire au cours du SAOS (ref 81).

Hypertension Artérielle

13

La prévalence du SAS au sein d'un groupe de sujets hypertendus est au moins 3

fois plus importante que celle de sujets normotendus (61). Si l'on stratifie

précisément les données en fonction de la masse corporelle (IMC), il existe une

relation significative entre l'Index Apnées-Hypopnées (IAH) et la PA (71,72,82-84).

Cependant cette relation est beaucoup plus étroite chez les sujets de moins de 50 ans

que chez les sujets plus âgés (84). Une baisse de la Pression Artérielle associée aux

apnées chez les sujets âgés a même été retrouvée dans une étude (85). La régulation

cardio-vasculaire est différente avec le vieillissement et ce pourrait être une partie de

l’explication (86). En particulier, la réponse pressive à l'hypoxie, très augmentée au

cours du SAOS (87), pourrait être altérée voire absente chez les sujets âgés. Ceci

traduit en tout cas une atténuation globale de la réponse réflexe du Système Nerveux

Autonome avec le vieillissement (88,89). C’est également ce qui fait que la relation

entre SAOS et mortalité est surtout présente avant 60 ans.

Insuffisance coronarienne

L'association entre ronflement et infarctus du myocarde a été démontrée avec un

risque relatif de 4,4 (1,1-17,9) (comparaison de 50 sujets ayant présenté un infarctus

avec 100 sujets contrôles appariés pour l'âge et le sexe, l'item évalué étant

"ronflement chaque nuit") (90). L'étude Finlandaise prospective de jumeaux a

montré un risque relatif de 1,9 ramené à 1,7 après ajustement pour l'IMC, l'HTA, le

tabagisme et la prise d'alcool (91). Par ailleurs, une association significative entre

angor et/ou asthme et SAOS a été démontrée au cours d'études cas-contrôles (92).

Enfin, les études du groupe de Jan Hedner ont démontré la grande fréquence du

SAOS parmi les sujets coronariens hospitalisés en soins intensifs (93), la mortalité

accrue chez les patients coronariens atteints d’un SAOS et l’identification du SAOS

comme un facteur prédictif indépendant de mortalité (94). Le même groupe a

démontré que le risque cardio-vasculaire global était augmenté (RR = 4,9) chez les

sujets SAOS et réduit par le traitement, y compris en l’absence de somnolence

diurne excessive, même si ce dernier élément mérite d’être vérifié (95). L’étude de

Marin et al conforte également ces données (81).

14

Accident Vasculaire Cérébral

Le risque relatif d'AVC et d'Insuffisance Coronarienne (RR=2,08) est plus élevé

que le seul risque d'Insuffisance Coronarienne (RR=1,71) (90). Une étude de 400

sujets ayant présenté un AVC a démontré un risque relatif de 3,2 pour ce qui

concerne le ronflement (95). En ajustant pour l'état cardiaque, l'HTA et la prise

d'alcool, le RR est de 2,12, passant à 8 lorsque des éléments cliniques de SAOS

(apnées constatées, somnolence diurne, obésité) sont présents (96). Il y a cependant

des données concernant une contribution indépendante des apnées à la survenue et

au pronostic des AVC (97-102). Les données les plus récentes démontre à la fois de

façon transversale l’existence d’un RR aux alentours de 4,3 mais surtout un RR du

même ordre dans la partie prospective de cette étude démontrant que le SAOS

précède l’AVC et pourrait contribuer à sa genèse (103).

Troubles du rythme cardiaque

Les troubles du rythme ont été longtemps considérés comme une conséquence

importante et potentiellement grave du SAOS (11,104). Cependant, la prévalence et

la signification de ces anomalies a été réévaluée en prenant compte les anomalies qui

surviennent la nuit chez le sujet normal (bradycardie sinusale ou même arrêt sinusal

et bloc du second degré) et l’état sous-jacent du myocarde (coeur sain ou coeur

malade). Il a été démontré que les patients porteurs d’un SAOS présentent des

bradyarythmies et des ectopies ventriculaires lorsqu’il existe des désaturations en

oxygène sévères (13,15). Cependant, en moyenne, il avait été montré qu’une

population de patients apnéiques ne présentait pas significativement plus de troubles

du rythme cardiaque qu’un groupe contrôle (105). L’éventualité d’une mort-subite

secondaire à une bradyarythmie ou à une tachyarythmie ventriculaire liée à une

apnée serait exceptionnelle (13).

Cependant, il existe des éléments plus récents importants. Le risque de récidive de

fibrillation auriculaire après cardioversion a été démontré chez les sujets apnéiques

(106), ce qui est à rapprocher de la fréquence des arythmies ventriculaires chez des

sujets porteurs d’une insuffisance ventriculaire et d’anomalies respiratoires

obstructives ou centrales (107). Au total, la plupart des anomalies du fonctionnement

myocardique vont être aggravées par les anomalies respiratoires au cours du

15

sommeil. C’est ce qui a été montré par Virend Somers et son équipe qui ont pour la

première fois montré que le risque relatif de décès la nuit est augmenté chez le sujet

apnéique (figure 2).

Figure 2. Augmentation du RR de décéder la nuit chez les sujets porteurs de SAOS

(Ref 108)

L’impact de la stimulation cardiaque est également un sujet d’actualité depuis

l’article de Stéphane Garrigue et coll (109). L’idée est que chez certains patients, en

particulier lorsque la fréquence cardiaque est basse, le tonus parasympathique élevé

et peut-être la réactivité cardiaque importante, la stimulation cardiaque puisse

améliorer le syndrome d’apnées du sommeil. Ceci semble possible au cours du SAS

central, mais pas au cours du SAOS (110). Par ailleurs, au cours du SAS central

associé à l’insuffisance cardiaque, l’impact de la stimulation ventriculaire est en

cours d’évaluation mais les premiers résultats sont très prometteurs (111).

Mortalité Cardio-vasculaire

Il y a plusieurs études évaluant la mortalité au cours du SAOS (107-111). Le taux de mortalité a été évalué initialement aux alentours de 6% pour 5 à 8 ans. Les décès ont été attribués à des causes cardiovasculaires (107-8) et la mortalité était plus marquée chez les sujets de moins de 50 ans qui avait une mortalité à 8 ans à 10% contre 2% pour les sujets plus agés. Lavie et al (110) ont insisté sur l’importance de

16

l’obésité et de l’hypertension pour expliquer la mortalité en excès retrouvée dans une population « clinique » d’apnéiques, c’est à dire recrutée à partir d’un centre de sommeil. Bien que ces études aient été, à juste titre, critiquées pour leur caractère rétrospectif, l’absence de groupe contrôle et l’utilisation du seul IAH ou IA comme reflet de la maladie, l’ensemble va dans le sens d’une mortalité accrue liée au SAOS dans une population d’âge moyen. Une étude plus récente, rétrospective, de 3100 hommes de 30 à 69 ans a étudiée la mortalité associée au ronflement et à la somnolence diurne excessive (SDE) sur une période de 10 ans. Là encore, l’augmentation de mortalité retrouvée lorsque ronflement et SDE sont présents (RR = 2,7) n’était retrouvée que chez les sujets de moins de 60 ans (111). Des études prospectives ont également plus récemment été menées (93, 112) et confirment la surmortalité cardio-vasculaire. Ceci a été incontestablement renforcé par l’étude de Marin et al (81). Enfin, l’impact du traitement a été évalué (113-5, 81) et confirme l’impact des anomalies ventilatoires associées (BPCO) et la réduction de la mortalité sous traitement. Existe-t-il un risque d’HTAP au cours du SAOS ? Il s’agit également d’un domaine un peu contreversé. Bradley et coll. furent les premiers à mettre en doute une association SAOS-HTAP diurne (116). Par la suite, le groupe de Strasbourg a démontré que les patients SAOS avec une PAP diurne à plus de 20 mm Hg de valeur moyenne avait une PaO2 abaissée par rapport au groupe sans HTAP diurne (60 versus 76 mm Hg) mais aussi une capnie plus élevée et surtout un VEMS et une CV plus basse (117). Les études ultèrieures ont confirmé cette nécessité d’une condition associée au SAOS pour générer une HTAP diurne (obésité ou trouble ventilatoire obstructif) (118). Ceci est cependant contredit par des études plus récentes (119) et la question reste donc ouverte. L’impact du traitement sur la PAP diurne a enfin été récemment évalué (120). La PAP moyenne du groupe de 20 apnéiques étudié était seulement de 17 mm Hg et réduite significativement à 14 mm Hg après 4 mois de PPC. Les effets les plus importants étaient constatés chez les sujets présentant une HTAP avant traitement. Enfin, la réactivité vasculaire à l’hypoxie était significativement diminuée sous PPC. L’ensemble suggère une modification de la fonction endothéliale (120).

Conclusions Les mécanismes exacts de la réponse cardiovasculaire au cours des

évènements respiratoires du sommeil restent incomplètement compris, notamment

17

pour la part respective du micro-éveil, des variations de pression intra-thoracique et

de l’hypoxémie. Cependant, le rôle de l’hypoxémie semble essentiel pour ce qui

concerne les conséquences cardio-vasculaires chroniques. Le lien de causalité entre

SAOS et morbidité cardio-vasculaire semble également exister mais a été maintenant

établi de façon formelle pour HTA, insuffisance coronaire, troubles du rythme

cardiaque t plus récemment AVC. De même, l’impact du traitement sur l’HTA et les

autres conséquences cardio-vasculaires reste à établir complètement mais la

réduction de l’HTA, du risque cardiovasculaire, de la morbididité et de la mortalité

cardiovasculaire a été largement montrée. Les études en cours concernent les

mécanismes notamment l’inflammation vasculaire, le stress oxydant et la

dysfonction endothéliale.

18

Bibliographie : 1- Khatri IM, Freis ED. Hemodynamic changes during sleep. J Appl Physiol

1967,22,867-73.

2- Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM : Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects. N Engl J Med 1993,328,303-7.

3- Baccelli G, Guazzi M, Mancia G, Zanchetti A : Neural and non-neural mechanisms influencing circulation during sleep. Nature 1969,223,184-185

4- Furlan R, Guzzetti S, Crivellaro W, et al : Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variability’s in ambulant subjects. Circulation 1990,81,537-547.

5- Shimizu T, Takahashi Y, Suzuki K et al : Muscle nerve sympathetic activity during sleep and its change with arousal response. J Sleep Res 1992,1,178-185.

6- Hornyak M, Cejnar M, Elam M, Matousek M, Wallin B : Sympathetic muscle nerve activity during sleep in man. Brain 1991,114,1281-1295.

7- Minamisawa K, Tochikubo O, Ishii M. Systemic hemodynamics during sleep in young or middle-aged and elderly patients with essential hypertension. Hypertension 1994, 23,167-73.

8- Conway J, Boon N, Jones JV, Sleight P : Involvement of the baroreceptor reflexes in the changes in blood pressure with sleep and mental arousal. Hypertension 1983,5,746-748.

9- Parati G, Rienzo MD, Bertinieri G et al : Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24 hour intra-arterial blood pressure in humans. Hypertension 1988;12:214-22.

10- Narkiewicz K, Van de Borne PJH, Montano N, Dyken ME, Phillips BG, Somers VK. Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998; 97:943-945.

11- Tilkian AG, Guilleminault C, Schroeder JS et al. Sleep-induced apnea syndrome. Prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after trachesostomy. Am J Med 1977;63:348-58.

12- Zwillich C, Devlin T, White D, Douglas N, Weil N., Weil J, Martin R. Bradycardia during sleep apnea. J Clin Invest 1982, 69,1286-1292.

13- Adlakha A, Shepard JW. Cardiac arrhythmias during normal sleep and in obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Medicine Reviews 1998;2:45-60.

14- Zwillich CW. Sleep apnoea and autonomic function. Thorax 1998;53:S20-S24.

19

15- Becker HF, Koehler U, Stammnitz A, Peter JH. Heart Block in patients with sleep apnoea. Thorax 1998;53:S29-S32.

16- Weiss JW, Remsburg S, Garpestad E, Ringler J, Sparrow D, Parker A. Hemodynamic consequences of obstructive sleep apnea. Sleep 1996; 19:388-397.

17- Garpestad E, Katayama H, Parker JA, Ringler J, Lilly J, Yasuda T, Moore RH, Strauss Hw, Weiss JW. Stroke volume and cardiac output decrease at termination of obstructive apneas. J Appl Physiol 1992, 73,1743-1748.

18- Stoohs R, Guilleminault C. Cardiovascular changes associated with the obstructive sleep apnea syndrome.J Appl Physiol 1992, 72, 582-589.

19- Pankow W, Nabe B, Lies A, Becker H, Kohler U, Kohl FV, Lohmann FW. Influence of sleep apnea on 24-hour blood pressure. Chest, 1997,112:1253-1258.

20- Portaluppi F, Provini F, Cortelli P, Plazzi G, Bertozzi N, Manfredini R, Fersini C, Lugaresi E. Undiagnosed sleep-disordered breathing among male nondippers with essential hypertension. J. Hypertens1997, 15 : 1227-1233.

21- Trzebski A. Arterial chemoreceptor reflex and hypertension. Hypertension 1992, 19,562-566.

22- Van Den Aarweg JG, Karemaker JM. Repetitive apneas induce periodic hypertension in normal subjects through hypoxia. J Appl Physiol 1992,72:821-827.

23- Shepard JW. Hemodynamics in obstructive sleep apnea. In: Fletcher EC, ed. Abnormalities of respiration during sleep. Orlando, FL: Grune and stratton, 1986:39-62.

24- Leuenberger U, Jacob E, Sweer L, Waravdekar N, Zwillich C, Sinoway L. Surges of muscle sympathetic nerve activity during obstructive apnea are linked to hypoxemia. J Appl Physiol 1995, 79,581-588.

25- Morgan BJ, Denahan T, Ebert TJ. Neurocirculatory consequences of negative intrathoracic pressure vs asphyxia during voluntary apnea. J Appl Physiol 1993, 74,2969-2975.

26- Ringler J, Basner RC, Shanon R, et al. Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevation after obstructive apneas. J App Physiol 1990, 69, 2143-8

27- Ali NJ, Davies RJ, Fleetham JA, Stradling JR. Periodic movements of the legs during sleep associated with rises in systemic blood pressure. Sleep 1991, 14, 163-5.

28- Davies RJO, Belt PJ, Roberts SJ, Ali NJ, Stradling JR. Arterial blood pressure responses to graded transient arousal from sleep in normal humans. J Appl Physiol 1993, 74, 1123-30

20

29- Brooks D, Horner RL, Kozar LF, Render-Teixera CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model. J Clin Invest 1997, 99, 106-109.

30- Garpestad E, Ringler J, Parker JA, Remsburg S, Weiss JW. Sleep stage influences the hemodynamic response to obstructive apneas. Am J Respir Crit Care Med 1995,152,199-203.

31- Garpestad E, Katayama H, Parker JA, Ringler J, Lilly J, Yasuda T, Moore RH, Strauss W, Weiss JW. Stroke volume and cardiac output decrease at termination of obstructive apneas. J Appl Physiol 1992, 73, 1743-1748

32- Garpestad E, Parker JA, Katayama H, et al. Decrease in ventricular stroke volume at apnea termination is independant of oxygen saturation. J Appl Physiol 1994, 77, 1602-8

33- Bonsignore MR, Marrone O, Romano S, Pieri D. Time course of right ventricular stroke volume and output in obstructive sleep apneas. Am J Respir Crit Care Med 1994,149,155-9

34- Balfors EM, Franklin KA. Impairment of cerebral perfusion during obstructive sleep apneas. Am J Respir Crit Care Med 1994,150,1587-91

35- Netzer N, Werner P, Jochums I, Lehmann M, Strohl KP. Blood flow of the middle cerebral artery with sleep disorder breathing. Correlation with obstructive hypopneas. Stroke 1998, 29, 87-93

36- Quaranta AJ, D'Alonzo GE, Krachman SL. Cheyne-Stokes Respiration During Sleep in Congestive Heart Failure. Chest 1997, 111,467-473.

37- Franklin KA. The heart and brain in obstructive sleep apnea and Cheyne-Stockes respiration. Umea university medical dissertations. 1997, pp 1-74.

38- Smith RP, Veale D, Pépin JL, Lévy PA. Obstructive sleep apnoea and the autonomic nervous system. Sleep Med Rev 1998; 2: 69-92.

39- Carlson JT, Hedner J, Elam M, Ejnell H, Sellgren J, Wallin BG. Augmented resting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnoea. Chest 1993;103:1763-1768.

40- Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995; 96: 1897-1904.

41- Coy TV, Dimsdale JE, Ancoli-Israel S, Clausen J. Sleep apnoea and sympathetic nervous system activity: a review. J Sleep Res 1996; 5: 42-50.

42- Morgan BJ, Crabtree DC, Palta M, Skatrud JB. Combined hypoxia and hypercapnia evoke long-lasting sympathetic activation in humans. J Appl Physiol 1995; 79: 205-13.

21

43- Dimsdale JE, Coy T, Ancoli-Israel S, Mills P, Clausen J, Ziegler MG. Sympathetic nervous system alterations in sleep apnea. Chest 1997; 111: 639-42.

44- Narkiewicz K, van de Borne P, Cooley RL, Dyken ME, Somers VK. Sympathetic activity in obese subjects with and without Obstructive Sleep Apnea. Circulation 1998;98:772-6.

45- Duchna, H.W., Guilleminault, C., Stoohs, R.A., Faul, J.L., Moreno, H., Hoffman, B.B., Blaschke, T.F. Vascular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2000;161:187-191.

46- Imadojemu, V.A., Gleeson, K., Quraishi, S.A., Kunselman, A.R., Sinoway, L.I., Leuenberger, U.A.,. Impaired vasodilator responses in obstructive sleep apnea are improved with continuous positive airway pressure therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002;165:950-953.

47- Hedner JC : Daytime waking autonomic function and vascular control in OSA. J Sleep Res 1995;4(suppl):171-175.

48- Calver A, Collier J, Moncada S, Vallance P : Effect of intra-arterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with hypertension:the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal. Hypertension 1992;10:1025-1031

49- Strohl KP, Novak RD, Singer W, Cahan C, Boehm KD, Denko CW, Hoffstein VS. Insulin levels, blood pressure and sleep apnoea. Sleep 1994;17:614-618.

50- Landsberg L. Hyperinsulinaemia: possible role of obesity-induced hypertension. Hypertension 1992;19(suppl 19):61-66.

51- Stoohs RA, Facchini F, Guilleminault C. Insulin resistance and sleep-disordered breathing in health humans. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:170-174

52- Ip MS, Lam B, Ng MM, Lam WK, Tsang KW, Lam KS. Obstructive Sleep Apnea is independently associated with insulin resistance. AJRCCM 2002;165:670-6.

53- Punjabi NM, Sorkin JD, Katzel LI, Goldberg AP, Schwartz AR, Smith PL. Sleep-

disordered breathing and insuline resistance in middle-aged and overweight men. AJRCCM 2002;165:677-82.

54- Andreas S, Hajak G, Breska Bv, Ruther E, Freuzer H : Changes in heart rate during

obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 1992;5:853-857. 55- Hanly PJ, George CF, Millar TW, Kryger MH : Heart rate response to breath-hold,

Valsalva and Mueller manoeuvres in obstructive sleep apnoea Chest 1989;95:735-739.

56- Sforza E, Parchi P, Contin M, Cortelli P, Lugaresi E : Do autonomic cardiovascular

reflexes predict the nocturnal rise in blood pressure in obstructive sleep apnoea? Blood Pressure 1994;3:295-302.

22

57- Veale D, Pépin JL, Levy PA : Autonomic stress tests in obstructive sleep apnea syndrome and snoring. Sleep 1992;15:505-513.

58- Stewart AG, Waterhouse JC, Howard P : The QTc interval, autonomic neuropathy

and mortality in hypoxaemic COPD. Respir Med 1995;89:79-84. 59- Fletcher EC, Lesske J, Culman J, Miller CC, Unger T : Sympathetic denervation

blocks blood pressure elevation due to episodic hypoxia. Hypertension1992;20:612-19.

60- Fletcher EC, Lesske J, Behm R, Miller CC, Unger T : Carotid chemoreceptors,

systemic blood pressure, and chronic episodic hypoxia mimicking sleep apnea. J Appl Physiol 1992;72:1978-84.

61- Fletcher EC: The relationship between systemic hypertension and obstructive sleep

apnea:facts and theory. Am J Med 1995;98:118-28.

61 bis. Lefebvre B, Godin-Ribuot D, Joyeux-Faure M, Caron F, Bessard G, Levy P, Stanke-Labesque F. Functional assessment of vascular reactivity after chronic intermittent hypoxia in the rat. Respiratory Physiology & Neurobiology 2005;In Press, Corrected Proof.

61 ter. Beguin PC, Joyeux-Faure M, Godin-Ribuot D, Levy P, Ribuot C. Acute intermittent

hypoxia improves rat myocardium tolerance to ischemia. J Appl Physiol 2005:00056.2005.

61 quatr . Joyeux-Faure M, Stanke-Labesque F, Lefebvre B, Beguin P, Godin-Ribuot D,

Ribuot C, Launois SH, Bessard G, Levy P. Chronic intermittent hypoxia increases infarction in the isolated rat heart. J Appl Physiol 2005;98:1691-1696.

62- Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, Douglas NJ. Randomized placebo-controlled

trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 344–48.

63- Pepperell JCT, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, Mullins R, Jenkinson C,

Stradling JR, Davies RJO. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial.Lancet 2001; 359: 204–10

64- Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, Grote L, Penzel T, Sullivan CE, Peter JH. Effects

of nasal continuous positive airway pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2003;107:68-73

65- Fletcher EC, Miller J, Schaaf JW, Fletcher JG : Urinary catecholamines before and

after tracheostomy in patients with obstructive sleep apnea and hypertension. Sleep 1987;10:35-44.

23

66- Hedner J, Darpö B, Ejnell H, Carlson J, Caidahl K : Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea:cardiovascular implications. Eur Respir J 1995;8:222-229.

67- Waravdekar NV, Sinoway LI, Zwillich CW, Leuenberger UA. Influence of treatment

on muscle sympathetic nerve activity in Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1333-1338

68- Peterson H, Rothschild M, Weinberg C, Fell R, McLeish K, Pfeifer M : Body fat and

the activity of the autonomic nervous system. N Engl J Med 1988;318:1077-83. 69- Veale D, Pépin JL, Wuyam B, Levy P. Abnormal autonomic stress responses in

Obstructive Sleep Apnoea Syndrome are reversed by nasal continuous positive airway pressure. Eur Respir J 1996; 9:2122-6

70- Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D’Agostino RB,

Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of Sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. JAMA 2000;283:1829-36.

71- Young T, Peppard P, Palta M, Hla KM, Finn L, Morgan B, Skatrud J. Population-

based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Intern Med 1997;157:1746-52.

72- Young T, Finn L, Hla KM, Morgan B, Palta M. Snoring as part of a dose-response

relationship between sleep-disordered breathing and blood pressure. Sleep 1996;19:S202-5.

73- Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association

between sleep disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000;342:1378-84.

74- Wright J, Johns R, Watt I, Melville A, Sheldon T. Health effects of obstructive sleep

apnoea and the effectiveness of continuous positive airway pressure: a systematic review of the research evidence. Br Med J 1997;314:851-860.

75- Wright J, Sheldon T. Sleep apnoea and its impact on public health. Thorax

1998;53:410-3. 76- Stradling J. Sleep apnoea and the misuse of evidence-based medicine. Lancet

1997;349:201-2. 77- Wilcox I, McNamara G, Collins FI, Grunstein RR, Sullivan CE. « Syndrome Z »: the

interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998;53:s25-28

78- Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA. et al. Obstructive sleep apnoea is

independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. Eur Heart J 2004;25:735-41.

24

79- Stradling J, Davies RJO. Sleep apnoea and hypertension- what a mess. Sleep 1997;20:789-93.

80- Pepperell JCT, Davies RJO, Stradling JR. Systemic hypertension and obstructive

sleep apnoea. Sleep Med Rev.2002;6:157-73. 81- Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in

men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046-53.

82- Carlson JT, Hedner JA, Ejnell H, Peterson LE. High prevalence of hypertension in

sleep apnea patients independent of obesity. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:72-77

83- Kiselak J, Clark M, Pera V, Rosenberg C, Redline S. The association between

hypertension and sleep apnea in obese patients. Chest 1993;104:775-780 84- Gislason T, Aberg H, Taube A. Snoring and systemic hypertension - an

epidemiologic study. Acta Med Scand 1987; 22:415-421 85- McGinty D, Beohm E, Stern N, Littner M, Sowers J, Reige W. Nocturnal

hypotension in older men with sleep-related breathing disorders. Chest 1988;94:305-311

86- Kregel KC. Alterations in autonomic adjustments to acute hypoxia in conscious rats

with aging. J Appl Physiol 1996;80:540-546 87- Hedner J, Wilcox I, Laks I, Grunstein RR, Sullivan CE. A specific and potent pressor

effect of hypoxia in patients with sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1992;146:1240-5. 88- Kenney WL, Armstrong CG. Reflex peripheral vasoconstriction is diminished in

older men. J Appl Physiol 1996;80:512-515 89- Sugiyama Y, Matsukawa T, Shamsuzzaman ASM, Okada H, Watanabe T, Mano T.

Delayed and diminished pressor response to muscle sympathetic nerve activity in the elderly. J Appl Physiol 1996;80:869-875

90- Koskenvuo M, Sarna S, Partinen M, Langinvinio H, Kaprio J, Heikkila K. Snoring

as a risk factor for hypertension and angina pectoris. Lancet 1985;1:893-896 91- Koskenvuo M, Kaprio J, Telakivi T, Partinen M, Heikkila K, Sarna S. Snoring as a

risk factor for ischemic heart disease and stroke in men. B M J 1987;294:16-19 92- Franklin KA, Nilsson JB, Sohlin C, Näslund U. Sleep apnoea and nocturnal asthma.

Lancet 1995;345:1085-1087. 93- Peker Y, Kraiczi H, Hedner J, Loth S, Johansson A, Bende M. An independent

association between obstructive sleep apnoea and coronary artery disease. Eur Respir J. 1999;14:179-84

25

94- Peker Y, Hedner J, Kraiczi H, Loth S. Respiratory disturbance index: an independent

predictor of mortality in coronary artery disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;162:81-6

95- Peker Y, Hedner J, Norum J, Kraiczi H, Carlson J. Increased incidence of

cardiovascular disease in middle-aged men with obstructive sleep apnea: a 7-year follow-up. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:159-65.

96- Spriggs D, French JM, Murdy JM. Historical risk factors for stroke: a case control

study. Age Aging 1990;19:280-287 97- Palomaki H. Snoring and the risk of brain infarction. Stroke 1991;22:1021-1025. 98- Bassetti C, Aldrich MS. Sleep apnea in acute cerebrovascular diseases: final report

on 128 patients. Sleep 1999;22:217–23. 99- Parra O, Arboix A, Bechich S, Garcia-Eroles L, Montserrat JM, Lopez JA, et al.

Time course of sleep-related breathing disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:375–80.

100- Wessendorf TE, Teschler H, Wang YM, Konietzko N, Thilmann AF. Sleep-

disordered breathing among patients with first-ever stroke. J Neurol 2000;247:41–7. 101- Mohsenin V. Sleep-related breathing disorders and risk of stroke. Stroke

2001;32:1271–8. 102- Hermann DM, Bassetti CL. Sleep-disordered breathing and stroke. Curr Opin

Neurol 2003;16:87–90. 103- Arzt M, Young T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. Association of Sleep-Disordered

Breathing and the occurence of stroke. Am J Respir Crit Care Med, 2005 in press 104- Miller WP. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in the sleep apnea

syndrome: prevalence and significance. Am J Med 1982;73:317-21. 105- Flemons WW, Remmers JE, Gillis AM. Sleep apnea and cardiac arrhythmias: is

there a relationship ? Am Rev Respir Dis 1993;143:618-21. 106- Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV,

Shamsuzzaman AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation. 2003;10:2589-94.

107- Fichter J, Bauer D, Arampatzis S, Fries R, Heisel A, Sybrecht GW. Sleep-related

breathing disorders are associated with ventricular arrhythmias in patients with an implantable cardioverter-defibrillator. Chest. 2002;122:558-61.

108- Gami AS, Howard DE, Olson EJ, Somers VK. Day-night pattern od sudden death in

obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2005;352:1206-14.

26

109- Garrigue S, Bordier P, Jais P, Shah DC, Hocini M, Raherison C, Tunon De Lara M, Haissaguerre M, Clementy J. Benefit of atrial pacing in sleep apnea syndrome. N Engl J Med. 2002;346:404-12.

110- Pepin J-L, Defaye P, Garrigue S, Poezevara Y, Levy P. Overdrive atrial pacing does

not improve obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2005;25:343-347. 111- Gabor JY, Newman DA, Barnard-Roberts V, Korley V, Mangat I, Dorian P, Hanly

P. Improvement in Cheyne-Stokes respiration following cardiac resynchronisation therapy. Eur Resp J. 2005;26:95-100.

112- He J, Kryger MH, Zorick FJ, Conway W, Roth T. Mortality and apnoea index in

obstructive sleep apnoea: experience in 385 male patients. Chest 1988; 94:9-14 113- Partinen M, Jameson A, Guilleminault C. Long-term outcome for obstructive sleep

apnoea patients: mortality. Chest 1988;94:1200-1204. 114- Partinen M, Guilleminault C. Daytime sleepiness and vascular morbidity at seven-

year follow-up in obstructive sleep apnea patients. Chest 1990;97:27-32. 115- Lavie P, Herer P, Peled R, Berger J, Yoffe N, Zomer J, Rubin AHE. Mortality in

sleep apnea patients: a multivariate analysis of risk factors. Sleep 1995;18:149-57. 116- Lindberg E, Janson C, Svärdsudd K, Gislason T, Hetta J, Boman G. Increased

mortality among sleepy snorers: a prospective population based study. Thorax 1998;53:631-7.

117- Mooe T, Franklin KA, Holmstrom K, Rabben T, Wiklund U. Sleep-disordered

breathing and coronary artery disease: long-term prognosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1910-3.

118- Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Sforza E, Hammad H, Oswald M, Kessler R.

Prognostic value of lung function and pulmonary haemodynamics in OSA patients treated with CPAP. Eur Respir J. 1999;13:1091-6.

119- Veale D, Chailleux E, Hoorelbeke-Ramon A, Reybet-Degas O, Humeau-Chapuis

MP, Alluin-Aigouy F, Fleury B, Jonquet O, Michard P. Mortality of sleep apnoea patients treated by nasal continuous positive airway pressure registered in the ANTADIR observatory. Eur Respir J. 2000;15:326-31.

120- Marti S, Sampol G, Munoz X, Torres F, Roca A, Lloberes P, Sagales T, Quesada P,

Morell F. Mortality in severe sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients: impact of treatment. Eur Respir J. 2002;20:1511-8.

121- Bradley TD, Rutherford R, Grossman RF et al. Role of daytime hypoxemia in the

pathogenesis of right heart failure in the obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1985;131:835-9.

122- Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M et al. Daytime pulmonary hypertension in

patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988;138:345-9.

27

123- Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Oswald M, Kessler R. Pulmonary

hemodynamics in the obstructive sleep apnea syndrome. Results in 220 consecutive patients. Chest 1996;109:380-6.

124- Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Neill AM, Douglas Mcevoy R. Daytime

pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1518-26.

125- Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. Continuous positive airway

pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:152-8.

28