Minimisation de l’impact des EI immuno-médiés et optimisation...

Minimisation de l’impact des EI immuno-médiés et optimisation de l’efficacité : EI affectant le système endocrinien

https://www.medscape.org/case/imaes-endocrine

Testez vos connaissances avec ces 2 cas sur les endocrinopathies associées au traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire.


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Cette activité est destinée aux diabétologues et endocrinologues, hématologues/oncologues, médecins urgentistes et infirmiers.

L’objectif de cette activité est de sensibiliser les membres de l’équipe pluridisciplinaire et interprofessionnelle impliqués dans la prise en charge du cancer à reconnaître et comprendre comment gérer les événements indésirables immuno-médiés (EI immuno-médiés) associés à l’utilisation des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire dans le traitement de multiples cancers.

Au terme de cette activité, les participants auront :

Amélioré leurs connaissances concernant

• Les données des essais cliniques sur les EI immuno-médiés affectant le système endocrinien résultant d’un traitement par des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire

• Les données concernant l’impact des antibiotiques et des stéroïdes sur l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire chez les patients atteints de cancer

Amélioré leurs compétences concernant

• L’identification des stratégies permettant d’optimiser les résultats cliniques des patients recevant des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire

• La prise en charge de l'ensemble du spectre de sévérité des EI immuno-médiés affectant le système endocrinien chez les patients recevant des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire

• Les recommandations à donner aux patients sur la façon de communiquer avec les cliniciens lorsqu’ils soupçonnent des EI immuno-médiés affectant le système endocrinien

Intervenants et déclarations d’intérêts

En tant qu’organisation accréditée par l’ACCME, Medscape, LLC exige de toute personne en situation de contrôler le contenu d’une activité de formation qu’elle déclare toute relation financière pertinente comportant un intérêt commercial. L’ACCME définit « une relation financière pertinente » comme étant une relation financière, quel qu’en soit le montant, survenue au cours des 12 derniers mois, y compris les relations financières entre époux ou partenaires domestiques, qui serait susceptible de créer un conflit d’intérêts.

Medscape, LLC encourage les auteurs à identifier les produits expérimentaux ou les utilisations hors indication des produits réglementés par la Food and Drug Administration américaine, lorsqu’ils les mentionnent pour la première fois et là où cela est approprié dans le contenu.

Dr Matthew Zibelman, MD

Professeur adjoint

Fox Chase Cancer Center

Philadelphie, Pennsylvanie, États-Unis

Déclaration d’intérêts : le Dr Matthew Zibelman, MD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :

A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Pfizer Inc.

A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers pour : Pfizer Inc.

A reçu des financements pour mener des recherches cliniques de la part de : Bristol-Myers Squibb Company



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Davecia R. Cameron, MS

Directrice pédagogique médicale, Medscape, LLC

Déclaration d’intérêts : Davecia R. Cameron, MS, n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

Lisa Montoya Cockrell, PhD

Rédactrice médicale

Déclaration d’intérêts : Lisa M. Cockrell, PhD, n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

Évaluatrice FMC / Infirmière planificatrice

Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP

Infirmière planificatrice principale, Medscape, LLC

Déclaration d’intérêts : Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP, n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

Cette activité a été révisée par des pairs et le relecteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêts.


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Minimisation de l’impact des EI immuno-médiés et optimisation de l’efficacité : EI affectant le système endocrinienhttps://www.medscape.org/case/imaes-endocrine

Contenu

Les cas suivants sont construits à partir de conférences scientifiques interactives. Les questions présentes dans cette activité sont conçues pour tester vos connaissances actuelles. Après chaque question, vous saurez si vous avez répondu correctement et vous pourrez lire les informations fondées sur des données probantes qui étayent le choix de la réponse la plus appropriée. Les questions sont volontairement difficiles. Vous ne serez pas pénalisé en cas de réponse incorrecte. À la fin de l’activité, vous trouverez une courte évaluation post-test élaborée à partir des informations présentées.

Cas 1 : antécédents du patient

Deborah est une femme de 62 ans qui dirige un petit cabinet comptable. Ses antécédents médicaux comprennent de l’obésité et de l’hypothyroïdie. Après la découverte par hasard d’une masse dans le rein gauche lors de la réalisation d’une imagerie, elle a dû subir une néphrectomie par laparoscopie sans ablation de la glande surrénale sur son rein gauche. L’évaluation pathologique a révélé un carcinome à cellules claires du rein (CCCR) de Furhman de grade IV de 10,5 cm présentant des caractéristiques rhabdoïdes focales. Aucune maladie ganglionnaire n’a été trouvée. Deborah a commencé l’imagerie de surveillance par des tomodensitométries thoraciques, abdominales et pelviennes effectuées tous les 3 mois. La tomodensitométrie à 15 mois de Deborah a révélé que plusieurs nodules pulmonaires s’étaient développés, le plus gros étant estimé à 2,3 cm. Il n’y avait aucune preuve d’une possible récurrence de la maladie dans l’abdomen ou le pelvis. La biopsie des nodules pulmonaires a confirmé un CCCR métastatique. À ce stade, les résultats d’analyses étaient normaux, avec une numération globulaire (NG) normale et une insuffisance rénale légère (taux de créatinine de 1,4 mg/dl). Deborah n’a signalé qu’une toux légère persistante et une certaine fatigue.

Selon le score de risque du Consortium international de banques de données métastatiques, Deborah présente un risque favorable, avec un score de 0. Elle a choisi de commencer un traitement par pazopanib, l’inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase pour le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, à une posologie de 800 mg par jour. Elle a bien toléré le traitement, mais a développé des toxicités généralement associées au pazopanib, notamment une hypertension de grade 2 et de la diarrhée. Les deux ont été efficacement traités par une réduction de la dose de pazopanib à 600 mg par jour. Deborah a bien réagi au traitement et la maladie s’est stabilisée, avant qu’elle ne progresse au bout de 12 mois de traitement, comme en témoigne la croissance de plusieurs nodules pulmonaires ainsi que le développement de nouveaux nodules. Deborah a commencé un traitement par nivolumab, un anticorps monoclonal bloquant le récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) pour le traitement de la maladie évolutive, à une dose de 480 mg par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines. Elle a bien toléré le traitement, sans aucun effet secondaire notable. Deborah a réagi partiellement au traitement, comme le montre la réduction de la taille de tous les nodules pulmonaires à chacune des 2 premières tomodensitométries à 3 mois d’intervalle. La maladie s’est ensuite stabilisée au cours de l’année suivante.

Question 1 : Chez les patients traités par inhibition des points de contrôle immunitaire, la fonction thyroïdienne devrait être systématiquement évaluée en surveillant les taux de thyréostimuline (TSH) à quelle fréquence ?

Choix de réponses :

• Toutes les semaines

• Toutes les 2 à 3 semaines

• Toutes les 4 à 6 semaines

• Tous les 3 mois

Réponse correcte : Toutes les 4 à 6 semaines. Selon les directives du NCCN (Réseau national américain de lutte contre le cancer), la fonction thyroïdienne devrait être évaluée en surveillant les taux de TSH toutes les 4 à 6 semaines, dans le cadre d’une surveillance clinique régulière.

Question 2 : En moyenne, combien de patients présentant des événements indésirables immuno-médiés (EI immuno-médiés) traitez-vous chaque mois ?


• 0

• De 1 à 3

• De 4 à 6

• De 7 à 9

• 10 ou plus


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Discussion

Bien que de nombreux EI immuno-médiés soient réversibles lorsqu’ils sont traités à l’aide de thérapies appropriées, notamment ceux concernant la peau, le tube digestif, le foie et les poumons, les endocrinopathies immuno-médiées constituent une exception.[1] Les endocrinopathies liées aux traitements agissant sur les points de contrôle immunitaire peuvent se manifester dans tous les tissus endocriniens et entraîner la destruction de l’hypophyse et des glandes surrénales, de la thyroïde et du pancréas (Tableau 1). Les endocrinopathies immuno-médiées ne sont généralement pas les EI immuno-médiés les plus fréquemment associés aux traitements agissant sur les points de contrôle immunitaire, mais elles peuvent être graves, ce qui incite à une surveillance systématique pendant le traitement des patients.[2] Étant donné que le ciblage d’un organe endocrinien par le système immunitaire entraîne la destruction de ses tissus, les EI immuno-médiés affectant le système endocrinien sont considérés comme irréversibles.[1] En conséquence, les patients qui développent des endocrinopathies immuno-médiées nécessitent un traitement à vie, généralement sous la forme d’un remplacement hormonal.

Tableau 1. Manifestations potentielles des endocrinopathies immuno-médiées[1,3,4]

Organe affecté Manifestation clinique primaire

Hypophyse • Hypophysite• Diminution de l’ACTH• Insuffisance surrénalienne secondaire• Effets sur les organes endocriniens en aval

(par ex. les glandes surrénales et thyroïdiennes)

Glande surrénale • Insuffisance surrénalienne primaire

Thyroïde • Hypothyroïdie• Hyperthyroïdie• Thyroïdite• Augmentation ou diminution de la TSH ou de la FT4

Pancréas • diabète de type 1

ACTH = hormone adrénocorticotrope ; FT4 = thyroxine libre

Différentes manifestations d’endocrinopathies immuno-médiées ont été attribuées à différentes thérapies agissant sur les points de contrôle immunitaire. Par exemple, alors que l’hypophysite est associée à l’utilisation de l’ipilimumab, un anticorps inhibiteur de l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), le dysfonctionnement de la thyroïde est plus probable avec l’inhibition de PD-1 et du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1). Bien qu’une minorité de tous les patients développent des endocrinopathies immuno-médiées, elles sont plus fréquemment signalées avec des schémas thérapeutiques associant des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire.[3] Le délai moyen d’apparition d’un dysfonctionnement du système endocrinien est également très variable, allant de 1,4 mois (7 semaines) à 4,9 mois (environ 20 semaines).[1,5] Il est cependant important de noter que le risque de développer une endocrinopathie immuno-médiée perdure indéfiniment pendant des années, même après la fin du traitement par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire.

Le système endocrinien exerce un contrôle sur les tissus et les organes cibles par la sécrétion de petites quantités d’hormones. Normalement, la fonction du système endocrinien, y compris la libération d’hormones, est étroitement gérée par des boucles de rétroaction étroitement régulées. Sous cette forme de régulation, l’activité dans les tissus cibles fournit une rétroaction positive ou négative pour favoriser ou inhiber la sécrétion d’hormones. Ainsi, l’inflammation immuno-médiée des tissus endocriniens entraîne non seulement la destruction de la glande endocrine, mais peut également entraîner le dysfonctionnement des organes cibles en aval. En conséquence, les signes et les symptômes de l’endocrinopathie immuno-médiée sont variés et non spécifiques. Sa reconnaissance et son diagnostic sont difficiles.[1] Il est recommandé que les cliniciens conseillent à leurs patients recevant des thérapies de contrôle immunitaire de signaler tout changement de leur état de santé, en mettant particulièrement l’accent sur les signes et les symptômes énumérés dans la rubrique Encadré 1.[4] Le diagnostic du dysfonctionnement endocrinien pose également problème en raison de la nécessité de déterminer si la source est centrale (affectant par exemple l’hypophyse) ou primaire (par exemple, inflammation des glandes surrénales ou thyroïdiennes). Cette distinction est essentielle pour assurer un traitement approprié.[3]


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Encadré 1. Signes ou symptômes que peuvent présenter les patients atteints d’une endocrinopathie immuno-médiée[4]

• Maux de tête (persistants ou présentant un schéma inhabituel)

• Sensation de faim ou de soif plus importante que d’habitude

• Changements dans la vision • Perte de cheveux

• Rythme cardiaque rapide • Changements d’humeur ou de comportement

• Transpiration accrue • Sensation de froid

• Fatigue extrême ou faiblesse • Constipation

• Douleurs musculaires • Voix plus grave

• Prise de poids ou perte de poids • Miction plus importante

• Étourdissements ou évanouissements • Nausées ou vomissements

• Douleurs abdominales

Le mécanisme sous-jacent des endocrinopathies immuno-médiées n’est pas connu précisément. Il est d’abord important de comprendre le rôle des points de contrôle immunitaire dans la réaction immunitaire anticancéreuse (résumé dans l’Encadré 2), et également de savoir que le mécanisme d’inhibition du contrôle immunitaire implique la perturbation des points de contrôle CTLA-4 ou PD-1/PD-L1. Les deux points de contrôle immunitaire CTLA-4 et PD-1/PD-L1 jouent un rôle essentiel dans la régulation négative du système immunitaire par l’auto-reconnaissance et la tolérance immunitaire.[6]

Plusieurs sources de données suggèrent que l’inhibition de CTLA-4 pourrait entraîner une destruction auto-immune induite par une infiltration importante de lymphocytes T.[7-9] D’autres données montrent que l’inhibition de CTLA-4 peut perturber le fonctionnement des lymphocytes T régulateurs, permettant une activation immunitaire incontrôlée en périphérie. Les mutations de CTLA-4 ont également été associées à de multiples maladies endocriniennes, notamment la maladie de Graves, l’hypothyroïdie et la maladie d’Addison.[10-13] Un autre mécanisme proposé suggère que des endocrinopathies immuno-médiées peuvent survenir après une augmentation des titres d’autoanticorps préexistants, tels que les anticorps anti-thyroïdiens.[1] Les endocrinopathies immuno-médiées qui se développent après l’inhibition du point de contrôle PD-1/PD-L1 sont encore moins bien comprises, car il a été démontré que les souris knock-out pour PD-1/PD-L1 n’acquièrent un phénotype auto-immun qu’en parallèle d’un autre facteur (par ex. une mutation génétique connue).[14,15]

Encadré 2. Rôle des points de contrôle immunitaire dans la réaction immunitaire anticancéreuse

Pendant la réaction immunitaire anticancéreuse dans les ganglions lymphatiques, la cellule présentatrice d’antigène (CPA) présente un antigène associé à la tumeur au récepteur des cellules T situé sur la cellule T naïve. Lorsque cette action est couplée à la liaison co-stimulatrice de CD28 (sur la cellule T) avec CD80/86 (sur la CPA), la cellule naïve devient complètement amorcée et activée. L’activa-tion des cellules T provoque la régulation positive de CTLA-4 à la surface des cellules T, où il agit pour empêcher une activation excessive des cellules T via la liaison avec CD80/86. Après l’activation, les cellules T migrent vers la périphérie, où elles interagissent avec les antigènes cibles associés à la tumeur au site de la tumeur. C’est ici que PD-L1 et PD-L2, exprimés à la surface des cellules tumorales, se lient au récepteur PD-1 des cellules T, atténuant ainsi la réaction immunitaire.[1] Ces mécanismes sont illustrés dans la Figure 1.


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Figure 1. Points de contrôle immunitaire dans la réaction immunitaire anticancéreuse.[1]

Cas 1 (suite)

Après avoir poursuivi le traitement par nivolumab pendant environ un an, Deborah a signalé des nausées, des vomissements et de la confusion, et a été admise à l’hôpital. Elle a déclaré s’être sentie fatiguée et pas dans son assiette pendant les quelques jours précédant l’incident. Elle était afébrile, légèrement hypotendue avec une tension artérielle de 98/64 mm Hg et tachycardique (128 battements par minute) mais pas tachypnéique. Les résultats d’analyses lors de son admission étaient marqués par une insuffisance rénale, une hyperglycémie, une acidose métabolique et une numération élevée des globules blancs (Tableau 2). Deborah a été diagnostiquée avec un diabète de type 1 d’apparition récente, s’accompagnant d’une acidocétose diabétique (ACD). Elle n’avait aucun antécédent connu de diabète, et ses plus récentes valeurs de glucose non à jeun dans les analyses chimiques de l’année précédente allaient de 108 à 120 mg/dl (prédiabétique). L’apparition récente de diabète de type 1 a été jugée susceptible d’être induite par le système immunitaire, secondairement au traitement par nivolumab.


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Paramètre Valeur

Numération des globules blancs 13,9 106 cellules/l

Numération plaquettaire 145 000/dl

Hgb 11,3 g/dl

Sodium 122 mEq/l

Potassium 4,5 mmol/l

Créatinine 3,06 mg/dl

Bicarbonate 11 mEq/l

Trou anionique 30 mEq/l

Glucose 1 211 mg/dl

Peptide C 0,02 ng/ml

Hgb = hémoglobine

Question 3 : Laquelle des affirmations suivantes est correcte concernant le diabète induit par l’immunothérapie ?


• Les cas de diabète immuno-médié sont rares (1 à 2 % des patients participant à des essais cliniques)• Les cas de diabète immuno-médié sont fréquents (survenant chez 15 à 20 % des patients participant à des essais cliniques)• Le délai moyen entre le début du traitement par inhibiteur des points de contrôle et la survenue du diabète est de 3 à 6 mois• Près de la moitié des cas de diabète immuno-médié est présente avec une ACD

Réponse correcte : Les cas de diabète immuno-médié sont rares (chez 1 à 2 % des patients participant à des essais cliniques) Bien qu’ils soient rares (1 à 2 %), des cas de diabète de type 1 ont été signalés avec des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1. Le délai moyen écoulé entre le début du traitement par inhibiteur des points de contrôle et l’apparition du diabète est relativement court (6,2 semaines), mais dans une plage étendue (1 à 52 semaines). Une étude, rapportée par Stamatouli et ses collègues en 2018, a révélé que, parmi plusieurs dizaines de cas de diabète induit par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire, les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 étaient les plus fréquemment mentionnés. Fait important, 81 % de ces cas ont présenté une ACD, indiquant le caractère cliniquement grave de cet EI immuno-médié.

Question 4 : Dans quelle mesure avez-vous confiance dans le traitement des EI immuno-médiés associés à des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire à tous les niveaux de sévérité ? Sélectionnez un classement allant de 1 [Pas confiant] à 5 [Très confiant])


1 - Pas confiant

2 - Légèrement confiant

3 - Modérément confiant

4 - Assez confiant

5 - Très confiant


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Discussion

Bien qu’ils soient rares (1 à 2 %), des cas de diabète de type 1 ont été signalés avec des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1.[3] Une étude, rapportée par Stamatouli et ses collègues en 2018, a révélé que, parmi plusieurs dizaines de cas de diabète induit par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire, les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 étaient les plus fréquemment mentionnés. Fait important, 81 % de ces cas ont présenté une ACD, indiquant le caractère cliniquement grave de cet EI immuno-médié. Le délai moyen écoulé entre le début du traitement par inhibiteur des points de contrôle et l’apparition du diabète est relativement court (6,2 semaines), mais dans une plage étendue (1 à 52 semaines).[6] Plusieurs rapports ont également indiqué que certains haplotypes HLA-I et HLA-II étaient associés à une sensibilité accrue au diabète de type 1 induit par l’immunothérapie.[16]

Le patient présente typiquement une nouvelle hyperglycémie soudaine. L’apparition aiguë de polyurie, de polydipsie, de perte de poids et de léthargie est une caractéristique courante du diabète de type 1, bien qu’il devrait être suspecté chez tout patient présentant une hyperglycémie récente en l’absence de facteurs de risque de diabète de type 2.[4] Sans intervention, il peut en résulter une ACD et même un diabète fulminant. Les signes et les symptômes d’une ACD peuvent inclure une soif excessive, une miction accrue, des vomissements, de la confusion, des douleurs abdominales, un assèchement de la peau et de la bouche, de la tachycardie et une haleine fruitée.[3]

Aucune directive de dépistage n’a été établie pour détecter le diabète chez les patients traités par immunothérapie. Cependant, étant donné la morbidité liée à l’hyperglycémie prolongée et à l’ACD, les cliniciens prenant en charge des patients recevant des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire doivent les surveiller de près pour détecter une hyperglycémie nouvelle ou qui s’aggrave. Les résultats d’analyse doivent être interprétés avec prudence, car une faible élévation de l’hyperglycémie (inférieure à 200 mg/dl) peut également être liée aux corticostéroïdes ou à un diabète de type 1 ou 2 préexistant. Selon les directives du NCCN, un bilan plus poussé est recommandé chez les patients présentant une hyperglycémie débutante supérieure à 200 mg/dl, une glycémie aléatoire supérieure à 250 mg/dl ou des antécédents de diabète de type 2 avec une hyperglycémie supérieure à 250 mg/dl. Dans ces situations, un nouveau diabète de type 1 doit être envisagé et une ACD devrait également être recherchée.[3]

La Société américaine d’oncologie clinique (ASCO®) recommande de surveiller l’hyperglycémie chez les patients traités par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire, afin d’inclure une mesure de la glycémie au début et à chaque cycle de traitement pendant les 12 premières semaines, puis toutes les 3 à 6 semaines après. En cas d’hyperglycémie survenue récemment, la prise de décision clinique peut être guidée par les antécédents médicaux du patient, les antécédents d’exposition et les facteurs de risque pour chaque sous-type de diabète. Des examens supplémentaires en cas de suspicion de diabète de type 1 devraient inclure le dépistage de la cétose dans les urines et une évaluation du trou anionique sur un panel métabolique. La présence d’anticorps anti-glutamate décarboxylase, anti-cellules des îlots pancréatiques ou anti-insuline suggère fortement une étiologie auto-immune, tout comme les taux de peptide C bas ou indétectables.[4,17,18]

Cas 1 (suite)

Deborah a été admise à l’unité de soins intensifs, où un régime d’hydratation intraveineux agressif avec une supplémentation en potassium a immédiatement été initié. Elle a également reçu une perfusion d’insuline par intraveineuse. Des évaluations du taux de glucose de Deborah ont été demandées toutes les heures, ainsi qu’un contrôle régulier des cétones sériques, du pH sanguin et du trou anionique.


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Question 5 : Quel est le traitement le plus approprié pour la patiente à ce stade ?


• Continuer le nivolumab et initier un traitement par corticostéroïdes

• Stopper définitivement le nivolumab et initier un traitement par corticostéroïdes

• Stopper temporairement le nivolumab et initier une insulinothérapie à vie

• Stopper définitivement le nivolumab et initier une insulinothérapie à vie

Réponse correcte : Stopper temporairement le nivolumab et initier une insulinothérapie à vie. Selon les directives du NCCN, les patients atteints d’ACD devraient bénéficier d’une immunothérapie et être hospitalisés afin de recevoir une insulinothérapie par intraveineuse. Le traitement du patient devrait être dirigé par l’équipe d’endocrinologie.

Discussion

Contrairement aux autres endocrinopathies liées à l’immunothérapie, le traitement du diabète induit par l’immunothérapie ne se fait pas avec des corticostéroïdes, qui aggraveraient probablement l’hyperglycémie, compliqueraient davantage le contrôle glycémique et ne corrigeraient pas les lésions des cellules bêta du pancréas. Une insulinothérapie doit être initiée et poursuivie indéfiniment. Une hydratation agressive doit être initiée, avec supplémentation en potassium ou en un autre électrolyte au besoin.[3] Les perturbations métaboliques se réduisent généralement avec la résolution de l’hyperglycémie et de l’acidémie. L’ASCO® recommande différents niveaux de traitement du diabète induit par l’immunothérapie, adaptés au degré de sévérité.[4] Ces directives sont généralement conformes aux recommandations du NCCN et de la Société américaine du cancer.[3,19]

• Grade 1—Un diabète léger induit par l’immunothérapie (grade 1) est asymptomatique ou caractérisé par des symptômes minimes. Les patients présentent généralement une glycémie à jeun supérieure à 160 mg/dl (8,9 mmol/l), sans signe de cétose. Aucun résultat d’analyse n’indique un diabète de type 1 ou une cétose. Les patients atteints de diabète de type 2 léger induit par l’immunothérapie peuvent continuer de recevoir un traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire, mais doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite avec des analyses régulières. Un traitement oral peut être initié chez les patients sans antécédents de diabète de type 2 (apparition récente).[4]

• Grade 2—Un diabète modéré induit par une immunothérapie (grade 2) est défini par un taux de glucose à jeun compris entre 160 et 250 mg/dl (8,9 et 13,9 mmol/l), par une cétose ou par toute valeur de glucose présentant un indice de diabète de type 1. Les patients atteints de diabète de grade 2 induit par l’immunothérapie sont toujours en mesure de mener leurs activités quotidiennes. Pour ces patients, la suspension du traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire peut-être envisagée jusqu’à réduction de la glycémie. Les patients peuvent initier un traitement oral ou une insulinothérapie sous-cutanée au besoin. L’insulinothérapie est nécessaire chez les patients présentant des indications de diabète de type 1 ou par défaut si le type de diabète n’est pas connu. Une consultation endocrinienne doit également immédiatement être demandée pour les patients atteints de diabète de type 1 ; l’hospitalisation doit être envisagée dans les cas où il n’est pas possible de bénéficier d’une consultation en urgence ou si les premiers signes d’ACD sont présents.[4]

• Grade 3 ou 4—Un diabète sévère induit par l’immunothérapie (grade 3 ou 4) est caractérisé par des conséquences médicalement significatives ou mettant la vie en danger ; les patients ne sont pas en mesure d’effectuer leurs activités quotidiennes normales. Les grades 3 (glycémie à jeun de 250 à 500 mg/dl [13,9 à 27,8 mmol/l]) et 4 (glycémie à jeun de plus de 500 mg/dl [27,8 mmol/l]) doivent être traités comme des urgences médicales, avec consultation endocrinienne en urgence pour tous les patients. Le traitement par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire doit être suspendu jusqu’à ce que les niveaux de glucose puissent être ramenés au grade 1 ou moins. Tous les patients doivent immédiatement commencer une insulinothérapie. Les patients doivent être admis pour une prise en charge en milieu hospitalier, en particulier les patients symptomatiques ou en cas de suspicion d’apparition possible d’ACD.[4]


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Cas 1 (suite)

Après avoir consulté l’endocrinologue concernant le diagnostic de Deborah, son oncologue suspend temporairement le traitement par nivolumab. L’état de Deborah s’améliore considérablement au cours des 4 jours suivants : normalisation du glucose en réponse à l’insuline (à 190 mg/dl), résorption du trou anionique (à 13 mEq/l) et retour à l’état mental de référence.

Question 6 : Laquelle des affirmations suivantes est exacte concernant le pronostic à long terme des patients qui développent un diabète de type 1 induit par l’immunothérapie ?


• Les patients peuvent traiter leur diabète à l’aide d’un contrôle alimentaire strict et d’un traitement oral

• Les patients ont besoin d’un traitement insulinique de substitution à vie

• Les patients présentent souvent une progression rapide de la tumeur après l’apparition du diabète

• Les patients qui développent un diabète induit par l’immunothérapie courent un risque accru de développer un second EI immuno-médié

Réponse correcte : Les patients ont besoin d’un traitement insulinique de substitution à vie Comme les autres endocrinopathies immuno-médiées, le diabète de type 1 induit par l’immunothérapie entraîne des lésions permanentes et irréversibles des cellules des îlots pancréatiques. Par conséquent, les patients ont besoin d’un traitement insulinique de substitution à vie.

Discussion

Les patients atteints de diabète de type 1 induit par l’immunothérapie ont besoin d’un traitement insulinique de substitution à vie. Bien qu’ils soient généralement traités avec une perfusion d’insuline en intraveineuse en tant que patients hospitalisés, ils sont renvoyés chez eux avec un traitement par insuline sous-cutanée. Il convient de noter que les patients atteints de diabète de type 1 peuvent recevoir une plus faible dose d’insuline de substitution (environ 0,3 à 0,4 unité/kg/jour), en raison d’une sensibilité préservée.[4] Dans la plupart des cas, les patients sont en mesure de reprendre le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire une fois que le diabète est contrôlé et que leur état s’est stabilisé.[3] Les patients doivent être informés du risque accru de survenue de complications à court et à long terme du diabète induit par l’immunothérapie, notamment une ACD, une neuropathie, une rétinopathie et des conséquences cardiovasculaires.

Cas 1 - Conclusion

À l’hôpital, l’endocrinologue a informé Deborah qu’elle souffrait maintenant d’un diabète de type 1 et qu’elle nécessiterait une insulinothérapie à vie. Deborah a été renvoyée chez elle avec un traitement par insuline sous-cutanée et un suivi endocrinien rigoureux. Après qu’elle s’est rétablie de son hospitalisation et que son état s’est stabilisé, elle a été en mesure de reprendre le traitement par nivolumab en poursuivant son traitement insulinique de substitution.

Cas 2 : antécédents du patient

Barbara est une femme de 74 ans avec des antécédents de tabagisme importants (4 paquets/semaine) et une pneumopathie obstructive chronique en résultant, mais aucun autre antécédent médical notable. Après avoir présenté une hématurie macroscopique soudaine, une échographie a détecté une masse dans la vessie. Une évaluation cystoscopique avec résection transurétrale de la tumeur de la vessie suivie d’une évaluation pathologique a révélé un carcinome urothélial avec envahissement musculaire. Une tomodensitométrie ultérieure a révélé de multiples nodules pulmonaires bilatéraux, tous d’un diamètre supérieur à 1 cm. Une biopsie par aiguille fine de ces nodules a confirmé un carcinome urothélial métastatique. Après son bilan, Barbara a immédiatement commencé une chimiothérapie MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) accélérée. Au bout de 6 cycles, une tomodensitométrie a révélé une réponse quasiment complète. En accord avec son oncologue, Barbara a décidé d’interrompre la chimiothérapie pour se remettre de la myélosuppression et de la fatigue qui en résultaient.


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Au bout de 8 mois, une tomodensitométrie a révélé une hypertrophie des nodules pulmonaires bilatéraux et une progression de la tumeur initiale dans la vessie. Barbara a choisi de commencer un traitement par pembrolizumab, et la thérapie a été initiée à 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

Question 7 : Lequel des examens suivants est recommandé dans la surveillance de routine des endocrinopathies liées à l’immunothérapie ?


• Niveaux TSH et FT4 réguliers

• Assimilation de l’iode radioactif

• Niveaux de cortisol aléatoires réguliers

• Détection de la présence d’anticorps anti-thyroglobuline

Réponse correcte : Niveaux TSH et FT4 réguliers. Selon les directives du NCCN et de l’ASCO®, la fonction thyroïdienne doit être évaluée en surveillant les taux de TSH et de FT4 toutes les 4 à 6 semaines, dans le cadre d’une surveillance clinique régulière.

Discussion

Un examen systématique et une méta-analyse incluant plus de 7 500 patients dans 38 essais randomisés d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaire ont montré une incidence globale des endocrinopathies immuno-médiées cliniquement significatives d’environ 10 %. Parmi les endocrinopathies immuno-médiées, l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie et l’hypophysite ont été les plus fréquemment signalées. Dans cette analyse, l’incidence estimée de l’hypothyroïdie était de 3,8 % avec l’ipilimumab et jusqu’à 13,2 % chez les patients traités par une thérapie combinée (anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1). Comparés aux anticorps anti-CTLA-4, les anticorps anti-PD-1 étaient associés de manière significative à un risque accru d’hypothyroïdie (ratio de 1,89 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,17, 3,05 ; P =0,03). Cette analyse a également révélé que le risque d’hyperthyroïdie était plus élevé avec les anticorps dirigés contre PD-1 versus PD-L1 (ratio de 5,36 ; IC à 95 % : 2,04, 14,08 ; P = 0,002). Globalement, l’hypophysite se produisait à une incidence de 6,4 % (traitement combiné), 3,2 % (anticorps anti-CTLA-4), 0,4 % (anticorps anti-PD-1) et <0,1 % (anticorps anti-PD-L1). L’hypophysite se produisait le plus souvent avec l’ipilimumab seul ou avec un traitement combiné. Les auteurs de cette analyse ont noté que les signalements peu fréquents d’insuffisance surrénalienne ou de diabète empêchaient leur comparaison statistique.[19-21]

Comme indiqué dans les directives de l’ASCO®, il est important de mesurer les niveaux de TSH et d’hormone thyroïdienne libre afin de localiser la maladie et distinguer les dysfonctionnements endocriniens primaires et secondaires. À titre d’exemple, les faibles taux de cortisol matinaux indiquent une insuffisance surrénalienne mais ne sont pas suffisants en eux-mêmes pour différencier le dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien. Des analyses supplémentaires pourraient aider un clinicien à découvrir une hypophysite (dans le cas d’un faible niveau simultané d’ACTH) ou une insuffisance surrénalienne primaire (dans le cas d’un taux élevé simultané d’ACTH). De même, un taux de TSH modifié seul ne suffit pas pour poser un diagnostic mais, lorsqu’il est associé à un taux de FT4 élevé ou faible, évoque respectivement une hyperthyroïdie ou une hypothyroïdie.[4]

Une identification et un diagnostic précis du dysfonctionnement endocrinien immuno-médié sont essentiels pour garantir l’initiation du traitement approprié. Par exemple, l’hypophysite primaire peut entraîner une hypothyroïdie secondaire et une insuffisance surrénalienne secondaire. Cependant, si le diagnostic d’hypothyroïdie primaire est posé à la place et qu’un traitement hormonal de substitution est administré au patient présentant de faibles niveaux de cortisol, l’augmentation du métabolisme du cortisol qui en résulte pourrait provoquer une crise surrénalienne.[4] Il est important de noter que le dysfonctionnement de la thyroïde chez les patients cancéreux peut passer inaperçu, car il peut être asymptomatique ou éclipsé par les signes et les symptômes d’un cancer avancé.[22]

Les directives de l’ASCO® et du NCCN sont globalement harmonisées en ce qui concerne la surveillance systématique des taux d’hormones thyroïdiennes chez les patients recevant des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire.[3,4] Le Tableau 3 présente un résumé des directives de l’ASCO® relatives au diagnostic de l’hypothyroïdie, de l’hyperthyroïdie et de l’hypophysite.


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Tableau 3. Recommandations de l’ASCO® concernant le suivi et le diagnostic des endocrinopathies immuno-médiées courantes[4]

Endocrinopathie immuno-médiée

Recommandations pour le diagnostic Diagnostic

Hypothyroïdie • Surveiller les taux de TSH et de FT4 toutes les 4 à 6 semaines, ou plus fréquemment chez les patients symptomatiques

• TSH élevée, avec FT4 normale ou faible

Hyperthyroïdie • Surveiller les taux de TSH et de FT4 toutes les 4 à 6 semaines, ou plus fréquemment chez les patients symptomatiques

• Évaluer les anticorps dirigés contre les récepteurs de la TSH (en cas de suspicion de maladie de Graves)

• Après un diagnostic d’hyperthyroïdie chez les patients atteints de thyroïdite concomitante, surveiller étroitement la fonction thyroïdienne toutes les 2 à 3 semaines pour détecter le passage à l’hypothyroïdie

• TSH inhibée, avec FT4 et/ou FT3 normales ou élevées

Hypophysite • Mesurer l’ACTH, le cortisol matinal, la TSH, la FT4 et les électrolytes

• Envisager de mesurer la LH, la FSH et la testostérone (hommes) ou les œstrogènes (femmes non méno-pausées) chez les patients signalant de la fatigue, une perte de libido et des changements d’humeur

• Envisager une IRM cérébrale ± contraste avec des coupes hypophysaires/sellaires chez des patients présentant de multiples anomalies endocriniennes ± signalement de nouveaux maux de tête sévères ou de changements de la vision

• ACTH faible, avec un cortisol faible ; TSH faible ou normale, avec une FT4 faible

• Hypernatrémie et diminution du volume, avec diabète insipide

• Taux de testostérone ou d’estradiol faible, avec LH et FSH faibles

FSH = hormone folliculo-stimulante ; FT3 = triiodothyronine ; LH = hormone lutéinisante ; IRM = imagerie par résonance magnétique


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CAS 2 : suite

Barbara a bien toléré le traitement par pembrolizumab et n’a signalé aucun effet secondaire. Les analyses effectuées lors d’une visite de suivi de la toxicité juste avant la 4e dose (9 semaines après le début du traitement) ont révélé une FSC et un CMP normaux, mais un taux de TSH < 0,01 mUI/l. Elle n’a aucun antécédent de maladie thyroïdienne. Inquiète, l’infirmière a examiné le taux de TSH de référence de Barbara, qui était de 4,26 mUI/l (plage normale d’analyse de 0,46 à 4,7 mUI/l). Barbara ne souffrait d’aucun symptôme tel que tachycardie, diarrhée, changements de grade d’énergie, palpitations ou bouffées de chaleur. Les valeurs de FT3 et de FT4 le jour même étaient les suivantes : FT3 de 402 pg/dl (plage normale d’analyse de 260 à 480 pg/dl) ; FT4 de 2,9 ng/dl (plage normale d’analyse de 0,7 à 2,0 ng/dl). L’oncologue a été consulté et aucune intervention ou traitement supplémentaire n’a été ordonné. L’infirmière a informé Barbara qu’elle avait développé un dysfonctionnement thyroïdien immuno-médié et lui a conseillé d’alerter l’équipe médicale en cas de nouveau symptôme. Les analyses effectuées 4 semaines plus tard ont donné des valeurs relativement inchangées : TSH de 0,15 mUI/l, FT3 de 276 pg/dl et FT4 de 1,1 ng/dl. Barbara a continué de dire qu’elle se sentait bien, n’ayant développé aucun nouveau signe ou symptôme. Les tomodensitométries réalisées pendant cette période ont confirmé la stabilité de la maladie.

Question 8 : Les résultats des analyses de Barbara suggèrent lequel des éléments suivants ?


• Hypothyroïdie immuno-médiée de grade 2

• Hyperthyroïdie immuno-médiée de grade 1

• Hypophysite immuno-médiée de grade 3

• Insuffisance surrénale immuno-médiée

Réponse correcte : Hyperthyroïdie immuno-médiée de grade 1. Le faible taux de TSH de la patiente, associé à une valeur élevée de FT4, suggère une hyperthyroïdie de grade 1 ou asymptomatique.

Discussion

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie légère est souvent asymptomatique. Lorsque les patients atteints d’hypothyroïdie développent les symptômes d’une thyroïde hypoactive avec un taux d’hormones thyroïdiennes trop faible, ils peuvent présenter fatigue, prise de poids, constipation et sensibilité au froid. Le niveau de sévérité de l’hypothyroïdie est classé comme suit : asymptomatique, avec des taux de TSH inférieurs à 10 mUI/l (grade 1) ; symptômes modérés mais possibilité d’effectuer des activités quotidiennes, avec des taux de TSH persistants supérieurs à 10 mUI/l (grade 2) ; et symptômes sévères cliniquement significatifs ou mettant la vie en danger (grade 3 ou 4).[4]

Hyperthyroïdie

Les patients atteints d’hyperthyroïdie cliniquement pertinente présentent généralement les signes et les symptômes d’une thyroïde hyperactive ou d’un taux élevé d’hormones thyroïdiennes, notamment une augmentation de l’énergie, des palpitations, une perte de poids et de la diarrhée. L’immunothérapie peut cependant provoquer initialement une thyroïdite transitoire avec libération d’hormones thyroïdiennes libres dans la circulation, avec une diminution appropriée de la TSH. Cela sera souvent asymptomatique et pourra donc être surveillé sans traitement, car l’évolution se fera souvent vers un état hypothyroïdien au fur et à mesure que les cellules thyroïdiennes subissent une destruction auto-immune. Les patients présentant des symptômes d’hyperthyroïdie doivent être traités symptomatiquement en fonction des symptômes et de leur sévérité. Le niveau de sévérité de l’hyperthyroïdie est classée comme suit : symptômes légers ou asymptomatique (grade 1) ; symptômes modérés mais possibilité d’effectuer des activités quotidiennes (grade 2) ; et symptômes sévères ayant des conséquences cliniquement significatives ou pouvant mettre la vie en danger (grade 3 ou 4).[4] Les différences entre l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie sont illustrées ci-dessous dans le Tableau 4.


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Tableau 4. Hyperthyroïdie, hypothyroïdie primaire et secondaire[23]

Hyperthyroïdie Hypothyroïdie primaire Hypothyroïdie secondaire

Niveau de TSH(plage d’analyse normale de 0,46 à 4,7 mUI/l)

Faible Élevé Faible

Niveau de T4(plage d’analyse normale de 0,7 à 2,0 ng/dl)

Élevé Faible Faible

Hypophysite

L’hypophysite aiguë peut présenter des symptômes tels que maux de tête, photophobie, vertiges, nausées/vomissements, fièvres, anorexie, coupures du champ visuel ou fatigue extrême. L’hypophysite chronique est généralement associée à de la fatigue et à une perte de poids.[3] Une hypertrophie diffuse de l’hypophyse peut être évidente dans la région de la selle turcique sur une IRM du cerveau ; Cependant, une IRM normale n’exclut pas complètement l’hypophysite dans le bon scénario clinique.[2] En fait, de nouvelles preuves suggèrent que l’hypophysite résultant de l’inhibition de CTLA-4 peut entraîner une hypertrophie de l’hypophyse, alors qu’une hypophysite associée à l’inhibition de PD-1/PD-L1 peut être associée à une taille normale de l’hypophyse.[24-26] La plupart des patients atteints d’hypophysite présentent également une insuffisance surrénalienne centrale et souffrent parfois d’hypothyroïdie, de diabète insipide ou d’hypogonadisme. Le niveau de sévérité de l’hypophysite est classé comme suit : symptômes légers ou asymptomatique (grade 1) ; symptômes modérés mais possibilité d’effectuer des activités quotidiennes (grade 2) ; et symptômes sévères ayant des conséquences cliniquement significatives ou pouvant mettre la vie en danger (grade 3 ou 4).[4] L’hypophysite accompagnée notamment d’une insuffisance surrénalienne cliniquement significative (avec signes d’hypotension, de déshydratation et d’anomalies électrolytiques) équivaut à une crise surrénalienne et doit être considérée comme étant une urgence médicale.[21]

Cas 2 (suite)

Aucun changement n’a été ordonné pour le traitement de Barbara, qui a reçu sa dose suivante de pembrolizumab comme prévu. Ses niveaux d’hormones thyroïdiennes ont été revérifiés au bout de 4 semaines. Les résultats suivants était remarquables: TSH de 29,5 mUI/l (plage d’analyse normale de 0,46 à 4,7 mUI/l), FT3 de 270 pg/dl (plage d’analyse normale de 260 à 480 pg/dl) et FT4 de 0,5 ng/dl (plage d’analyse normale de 0,7 à 2,0 ng/dl). Elle a signalé une légère augmentation de la fatigue, mais aucun autre symptôme. Un examen effectué ce jour-là n’a révélé aucun résultat cliniquement significatif.

Question 9 : Quel est le traitement le plus approprié pour Barbara à ce stade ?


• Continuer le traitement par pembrolizumab et initier un traitement par corticostéroïdes

• Stopper définitivement le traitement par pembrolizumab et initier un traitement par corticostéroïdes

• Continuer le traitement par pembrolizumab et initier une supplémentation en hormones thyroïdiennes

• Stopper définitivement le traitement par pembrolizumab et initier une supplémentation en hormone thyroïdienne

Réponse correcte : Continuer le traitement par pembrolizumab et initier une supplémentation en hormones thyroïdiennes Les patients atteints d’hypothyroïdie légère ou modérée peuvent poursuivre le traitement par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire afin d’en optimiser les résultats, ou l’interrompre jusqu’à ce que les symptômes reviennent à leur niveau initial, et initier une supplémentation en hormones thyroïdiennes.


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Discussion

Les directives de l’ASCO® pour le traitement de l’hypothyroïdie, de l’hyperthyroïdie et de l’hypophysite induites par l’immunothérapie comprennent des recommandations en fonction de la sévérité des symptômes du patient. Dans tous les cas, la consultation endocrinienne est recommandée dès la sévérité de grade 1.[4]

Hypothyroïdie

En cas d’hypothyroïdie de grade 1, la surveillance étroite des taux d’hormones thyroïdiennes des patients doit se poursuivre ; ils peuvent continuer leur traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire. Chez les patients atteints d’hypothyroïdie de grade 2, une supplémentation en hormones thyroïdiennes doit être envisagée chez les patients symptomatiques présentant une élévation quelconque de la TSH ou les patients asymptomatiques présentant un taux de TSH continuellement au-dessus de 10 mUI/l, mesuré toutes les 4 semaines. Les directives indiquent que le traitement d’inhibition des points de contrôle immunitaire peut être poursuivi chez les patients atteints d’hypothyroïdie de grade 2. Lorsque le traitement hormonal de substitution est ajusté, les taux de TSH doivent être surveillés toutes les 6 à 8 semaines jusqu’à l’obtention de taux de TSH normaux. Après cela, la surveillance systématique des patients doit se poursuivre toutes les 6 semaines ou au besoin, tout en poursuivant le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire. En cas d’hypothyroïdie de grade 3 ou 4, le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire doit être interrompu jusqu’à résolution des symptômes au grade 1 ou moins. Tous les patients doivent recevoir une supplémentation en hormones thyroïdiennes, et les patients présentant des signes de myxoedème (y compris une bradycardie et une hypothermie) doivent être admis pour un traitement par voie intraveineuse.[4]

Hyperthyroïdie

Les patients atteints d’hyperthyroïdie de grade 1 peuvent poursuivre le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire. Les cas d’hyperthyroïdie de grade 1 nécessitent une surveillance étroite et continue du taux d’hormones thyroïdiennes avec une augmentation de la fréquence à toutes les 3 à 6 semaines, jusqu’à ce qu’il apparaisse clairement que l’hyperthyroïdie persistera ou se transformera en hypothyroïdie. Chez les patients présentant une hyperthyroïdie de grade 2, le maintien du traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire doit être envisagé jusqu’à ce que les symptômes reviennent au grade 1 ou moins. Les patients doivent recevoir une hydratation et des soins de soutien au besoin, et des bêta-bloquants tels que l’aténolol et le propranolol peuvent être utilisés pour le soulagement des symptômes. Les corticostéroïdes ne sont généralement pas mis en œuvre à ce grade, car ils ne raccourcissent généralement pas la durée de l’hyperthyroïdie de grade 2. En cas d’hyperthyroïdie persistante (d’une durée supérieure à 6 semaines) ou avec tout autre indice de suspicion clinique, un bilan de la maladie de Graves doit être effectué et l’utilisation de thionamide doit être envisagée. Il est nécessaire de consulter un endocrinologue dans ce cas. Les patients atteints d’hyperthyroïdie de grade 3 ou 4 doivent interrompre temporairement leur traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire jusqu’à ce que les symptômes soient réduits au grade 1 ou moins. Un bêta-bloquant doit être initié pour soulager les symptômes. Chez les patients présentant des symptômes sévères avec un risque de tempête thyroïdienne, l’hospitalisation et l’administration de corticostéroïdes (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, avec diminution progressive sur 1 à 2 semaines) doivent être envisagées en association avec l’iodure de potassium ou le thionamide.[4]

Hypophysite

Une interruption du traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire doit être envisagée, même chez les patients présentant une hypophysite de grade 1 ou 2, jusqu’à ce que le patient soit stabilisé avec des hormones de substitution (qui doivent être ajustées en fonction du niveau de FT4 car le niveau de TSH peut ne pas être précis). Dans les hypophysites de grades 1 et 2, une supplémentation hormonale doit être instaurée selon les besoins, y compris de l’hydrocortisone (10 à 20 mg par voie orale le matin et 5 à 10 mg par voie orale en début d’après-midi) et de la lévothyroxine (en fonction du poids). Les patients doivent recevoir un traitement à la testostérone ou aux œstrogènes, selon les besoins. Les directives soulignent que les corticostéroïdes doivent toujours être initiés plusieurs jours avant le traitement hormonal de substitution de la thyroïde pour éviter une crise surrénalienne. Chez les patients atteints d’hypophysite de grade 3 ou 4, le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire doit être interrompu jusqu’à ce que le patient soit stabilisé. Les patients présentant cette forme d’hypophysite plus sévère doivent toujours recevoir une supplémentation hormonale comme décrit pour les cas de grades 1 et 2, en considérant un traitement initial à base de prednisone par dose pulsée (1 à 2 mg/kg/j par voie orale ou équivalent, avec diminution progressive sur 1 à 2 semaines).[4]


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CAS 2 : suite

Barbara a commencé à prendre 50 mg de lévothyroxine par jour et le traitement par pembrolizumab a été poursuivi sans interruption. Des examens répétés sur la thyroïde effectués 6 semaines plus tard ont montré une normalisation des taux d’hormones thyroïdiennes (TSH de 4,68 mUI/l [plage d’analyse normale de 0,46 à 4,7 mUI/l], FT3 de 326 pg/dl [plage d’analyse normale de 260 à 480 pg/dl] et FT4 de 1,0 ng/dl [plage d’analyse normale de 0,7 à 2,0 ng/dl]).

Question 10 : Quel est le traitement le plus approprié pour Barbara à ce stade ?


• Stopper définitivement le traitement par pembrolizumab • Poursuivre une supplémentation en hormones thyroïdiennes à vie• Stopper définitivement la supplémentation en hormones thyroïdiennes• Commencer un traitement par corticostéroïdes et passer à la chimiothérapie

Réponse correcte : Poursuivre une supplémentation en hormones thyroïdiennes à vie Les patients qui développent une hypothyroïdie induite par l’immunothérapie nécessitent un traitement hormonal de substitution chronique à vie, et peuvent poursuivre le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire afin d’améliorer les résultats.

Discussion

Les patients qui développent une hypothyroïdie induite par l’immunothérapie nécessitent un traitement hormonal de substitution chronique à vie. Une fois que l’état des patients s’est stabilisé avec le traitement hormonal de substitution et qu’ils ne sont plus symptomatiques, les niveaux d’hormones thyroïdiennes peuvent être surveillés tous les 3 mois. Les symptômes de l’hyperthyroïdie se résolvent généralement d’eux-mêmes et peuvent être traités efficacement avec des bêta-bloquants. Les cas d’hyperthyroïdie sévère ou mettant la vie en danger sont généralement bien résolus avec un traitement de courte durée par des corticostéroïdes. Les patients souffrant d’hypophysite et d’insuffisance surrénalienne centrale auront besoin d’un traitement hormonal de substitution permanent, comprenant de l’hydrocortisone, de la lévothyroxine et, éventuellement, de la testostérone ou des œstrogènes.[3,4] Certains patients atteints d’hypophysite ont résolu leur hypothyroïdie secondaire, mais cela varie selon les rapports.[2]

Cas 2 - Conclusion

Barbara a poursuivi un traitement par lévothyroxine à la même dose et n’a nécessité aucune modification de la posologie du pembrolizumab. Elle a continué à recevoir du pembrolizumab au cours des 6 mois suivants sans autre toxicité notable. L’imagerie à ce stade a révélé une réponse presque complète. Elle a choisi de poursuivre le traitement par pembrolizumab et a continué le traitement hormonal de substitution sur les conseils de son endocrinologue. Elle a été informée qu’elle devrait poursuivre ce traitement hormonal de substitution indéfiniment, même après l’arrêt du pembrolizumab.


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AbréviationsACD = acidocétose diabétique

ACTH = hormone corticotrope

ASCO = American Society of Clinical Oncology (Société américaine d’oncologie clinique)

CCR = carcinome à cellules rénales

CPA = cellule présentatrice d’antigène

CTLA-4 = protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4)

diabète = diabète sucré

EI immuno-médié = événement indésirable immuno-médié

FSC = formule sanguine complète

FSH = hormone folliculo-stimulante

FT3 = triiodothyronine libre

FT4 = thyroxine libre

GB = globules blancs

Hgb = hémoglobine

IC = intervalle de confiance

IRM = imagerie par résonance magnétique

IV = intraveineuse

LH = hormone lutéinisante

MVAC = méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine

NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Réseau national américain de lutte contre le cancer)

PD-1 = mort programmée-1 (programmed death-1)

PD-L1 = ligand de mort cellulaire programmée 1 (programmed death-ligand 1)

TDM = tomodensitométrie

TSH = thyréostimuline (thyroid-stimulating hormone)


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