Mesure des tests fonctionnels rénaux et intérêt de l’analyse d’urines pour

l’Interniste

DES en Médecine Interne

Enseignement universitaire de 3ième cycle

Samedi 16 février 2008

P Delanaye et JM Krzesinski

Dépistage de l’insuffisance rénale

Cas cliniques

Cas clinique 1

• Mme TF 78 ans consulte pour avis sur sa fonction rénale.

• Biologie: créatinine 1 mg/dl• Traitement : Ca, vit D, Fénogal• 1m52, 44 Kg• CG: 40 ml/min MDRD: 60 ml/min• Stop Fénogal, créatinine 0,85 mg/dl• GFR( 51Cr EDTA) : 54 ml/min/1,73 m²

Cas clinique 2

• Mme SV 36 ans, logopède, pas de traitement• Nycturie et discrète hypokaliémie, pratique le jogging• 1m52 et 44 kg • Avis sur potentielle pathologie rénale, créatinine

plasmatique 0,85 mg/dl.• CG: 66 ml/min, MDRD 80 ml/min/1,73m² : inquiétant?• Récolte des urines de 24h pour explorer.• Volume 2100ml, créat urinaire 920 mg/24h• Cl créatinine calculée 70 ml/min• Si ramenée à la surface corporelle, Cl créatinine 95

ml/min/1,73m² (surface corporelle 1,35 m²)

Mesure et estimation de Mesure et estimation de la fonction rénalela fonction rénale

Dr DELANAYE PierreUniversité de LiègeService de NéphrologieCHU Sart TilmanLiège

Plan de l’exposé

Classification des maladies rénales chroniques

Les méthodes de références

La créatinine sérique

La clairance de créatinine sur urine de 24H

Les formules basées sur la créatinine

Résumé des guidelines

National Kidney Fondation Am J Kidney Dis, 2002, 39, S1-266

Les méthodes de références

• Clairance d’une substance en ml/min:volume de plasma épuré de cette substance par unité de temps

• Marqueur plasmatique idéal de GFR:production constante

non lié aux protéines et librement filtré au niveau glomérulaire

absence de sécrétion et de réabsorption au niveau tubulaire

absence de clairance extra-rénale

Les méthodes de références

Clairance d’inuline: coûteux, perfusion continuepas facile à doserclairance urinaire

Clairance plasmatique soit de 51Cr EDTA soit d’iohexolsoit d’iothalamate

A 5 ml/min près, les méthodes se valent…

Fleming JS, Nucl Med Commun, 2004, 25, 759-769

Les méthodes de références:exemple du 51Cr EDTA

51Cr EDTA (clairance plasmatique):

Durée 4 heures, 2 ponctions veineuses

Prise de sang à 2 et 4 heures

À jeun (±)Coût pour le patient: 16,11 euros

pour l’INAMI: 150 euros

Les méthodes de références

VARIABILITE ou REPRODUCTIBILITE de la méthode :

4-8% si pas IR , 12% si GFR<30 (versus 22 et 27% pour clairance de 24H)

Brochner-Mortensen, Scand J Clin Lab Invest, 1982, 42, 261-4

ex : GFR=100 ml/min soit 104 soit 96

GFR=30 ml/min soit 32.4 soit 27.6

Pour un suivi de la GFR chez même patient: ne pas corriger pour le BSA

Créatinine sérique

Créatinine sériqueRelation créatinine sérique – GFR exponentielle !

Une augmentation de la concentration de la créatinine sérique de 6 à 12 mg/l reflète une diminution de la GFR de 50 % Alors qu’un accroissement de 50 à 75 mg/l reflète une chute de la GFR de 25 % seulement

Différente technique de mesure :Jaffé et enzymatique

Plusieurs types de « Jaffé », différentes calibrations:

Créatinine sérique

Variabilité biologique = 4.3%

Variabilité analytique = 5.5% (low) et 2.3% (high)

Erreur totale = 7% (low) et 5% (high)ex: créatinine 10 mg/l = 9.3 10.7

Créatinine sérique

Concentration ne dépend pas que de la GFR: - sexe

- age - ethnie- masse

musculaire(créatine)Créatinine n’augmente pas tant que la GFR n’a pas chuté de 50%Très mauvaise sensibilité en général

(exécrable en particulier)

Delanaye, Rev Med Liege, 2003, 58, 95-100

Créatinine sériqueSécrétion tubulaire de créatinine 10 à 40%

Interactions médicamenteusesinhibiteur de le sécrétion tubulaire (cimétidine, triméthoprime, amiloride, triamtérène, spironolactone)

fibrates

Excrétion extra-rénale

Pseudochromogènes(le glucose, le fructose, l’acide ascorbique, les protéines, l’acide urique, l’acétoacétate, l’acétone, le pyruvate et certaines céphalosporines)

Interaction si bilirubine haute

Delanaye, Rev Med Liege, 2003, 58, 95-100

Créatinine sérique: à la poubelle?

Bon marché (0,04€ pour Jaffé)

Très bonne spécificité

Bon CV analytique

La clairance de créatinine sur urine de 24H

N’est plus recommandée par aucune société savante (sauf peut être si morphotype particulier)Sécrétion tubulaire de 10 – 40 %

(cimetidine et clairance d’urée)Erreur dans la récolte

Intéressant pour la nutrition (sel et protéines)

Variabilité énorme 22 et 27% pour les « entraînés »50 – 70 % pour les autres

Les formules basées sur la créatinine

Formule de Cockcroft et Gault (1) :((140-âge) X poids (kg) /(7.2 X créatinine (mg/l)) X

(0.85 pour les femmes)

Formule simplifiée du MDRD (2) :186 X (créatinine mg/dl)-1.154 X (âge)-0.203

X (0.742 pour les femmes)X 1.212 si noir

Cockcroft, Nephron, 1976,16,31-41

Levey, Ann Int Med, 1999, 130, 461-470

Les formules basées sur la créatinineCockcroft MDRD

Population Canada 1976 USA 1999

N 249 1628

GFR moyenne 73 40

Référence Clairance créatinine iothalamate

Assay Jaffé Jaffé cinétique

% femme 4 40

% black 0 (?) 12

Age moyen 18-92 51

Poids moyen 72 79.6

Correction par BSA non oui

Accuracy 67% dans 20% 90% dans 30%

Les formules basées sur la créatinine: exemple du diabète

Ibra

him

, J Am

So

c Ne

ph

rol, 2

00

5, 1

6, 1

05

1-1

06

0

No. of subjects in DCCT 1441

No. of individuals used in the analysis 1286

Years from baseline to closeout (mean [SD]) 6.3 (1.7)

Age (mean [SD]) 33.5 (7)

Male (n [%]) 711 (55%)

White (%) 97%

Duration of diabetes (yr; mean [SD]) 12 (4.8)

Albumin (g/dl; mean [SD]) 3.9 (0.3)

Albumin excretion rate (mg/d; mean [SD]) 50.1 (346)

Hypertension (%) 11.3

Hemoglobin A1c (%; mean [SD]) 8.3 (1.6)

Current smoker (%) 24.8

Serum creatinine (mg/dl; mean [SD]) 0.85 (0.14)

Iothalamate GFR (ml/min per 1.73 m2; mean [SD]) 122 (23)

CG Clcr (ml/min per 1.73 m2; mean [SD]) 116 (21)

MDRD estimated GFR (ml/min per 1.73 m2; mean [SD]) 110 (19)

Ibrahim, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 1051-1060

Biasb (ml/min per

1.73 m2)

Precisionc (R2)

Accuracyd (%)

% within 10% of iGFR

% within 30% of iGFR

% within 50% of iGFR

    CG Clcr –6 0.11 16 39 88 97

    MDRD-GFR –22 0.13 21 25 78 98

Ibrahim, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 1051-1060

Poggio, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459-466

IRC Total (n = 828)

Nondiabetics (n = 579)

Diabetics (n = 249)

Kidney Donor Group (n = 457)

Age 56 ± 16 (34–76) 55 ± 17 (32–76) 58 ± 14b (39–76) 42 ± 10 (28–55)

Female gender 347 (41.9) 259 (44.7) 88 (35.3)c 280 (61.3)

Nonblack race 683 (82.5) 503 (86.9) 180 (72.3)d 394 (86.2)

Weight (kg) 81.0 ± 20.3 (57.0–109.0)

79.4 ± 19.9 (55.5–106.0)

84.8 ± 20.8d (60.0–115.0)

76.6 ± 16.0 (57.0–95.5)

Height (cm) 169 ± 10 (156–181) 168 ± 10 (156–181) 169 ± 10 (157–181) 168 ± 10 (156–181)

Body surface area (m2)

1.91 ± 0.25 (1.58–2.23)1.89 ± 0.25 (1.55–

2.21)1.94 ± 0.25b (1.62–

2.25)1.85 ± 0.22 (1.58–2.14)

Serum creatinine (mg/dl)

3.37 ± 2.02 (1.10–5.90)3.15 ± 2.05 (1.00–

5.70)3.89 ± 1.83d (1.50–

6.40)0.83 ± 0.18 (0.60–1.10)

Measured iGFR (ml/min per 1.73m2)

32 ± 28 (10–74)

36 ± 30 (10–81) 24 ± 21d (9–52)106 ± 18 (85–130)

eGFRMDRD

(ml/min per 1.73m2)31 ± 26 (10–70)

35 ± 29 (10–75) 23 ± 18d (9–48)97 ± 21

(73–122)

eGFRCG

(ml/min per 1.73m2)37 ± 30 (12–80)

40 ± 32 (12–86) 28 ± 22d (11–59)109 ± 24 (81–138)

 eGFRMDRD (eGFRCG)Median ∆    (ml/min per 1.73 m2)

Median %    

Median Absolute ∆ (ml/min per 1.73 m2)

Median Absolute ∆%    

CKD group

overall (n = 828)

–0.5 (3.5) –3 (16) 4.5 (5.6) 20 (23)

nondiabetic subgroup (n = 579)

–0.9 (3.1) –4 (14) 4.6 (5.5) 18 (21)

diabetic subgroup (n = 249)

–0.2 (4.2) 1 (22) 4.2 (5.9) 24 (29)

Kidney donor group

(n = 459) –9.0 (1.9) –9 (2) 15.9 (14.9) 16 (14)

Poggio, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459-466

Les formules basées sur la créatinine (MDRD)

PAS ADAPTEE POUR L’ESTIMATION DE LA GFR SI PAS INSUFFISANCE RENALE

MDRD dans une population saine

Plusieurs auteurs ont bien montré que MDRD sous estimait la GFR dans une population saine

Poggio ED, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753Hallan S, Am J Kidney Dis, 2004, 44, 84Rule AD, Ann Intern Med, 2004, 141, 929

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou

si la créatinine est normale)?

1) Équation construite à partir d’une population IRC…

et la relation créatinine-GFR n’est pas la même chez le sujet sain et chez le patient IRC

Perrone RD, Clin Chem, 1992, 38, 1933-1953

2) Différences de calibration de la créatinine

Pour l’étude MDRD: Cleveland Laboratory, Pr Van Lente): Jaffé cinétique modifié (Beckman Astra CX3)

Dans l’étude NHANES:

Jaffé cinétique modifié (Hitachi 737)

différence de 0.23 mg/dl entre les deux techniques(résultats plus hauts avec Hitachi)

GFR sera différente de 6 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 2 mg/dl

GFR sera différente de 21 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 1 mg/dl

Coresh J, et al. Am J Kidney Dis, 2002, 39, 920-929

Pourquoi ne pas utiliser MDRD Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou pour une population saine (et/ou

si la créatinine est normale)?si la créatinine est normale)?

Besoin d’une calibration…Nouvelle formule MDRD formula avec une créatinine “traçable”

(versus méthode IDMS) (Roche Diagnostics, Hitachi P module Creatinase plus)

=175 X (creatinine mg/dl)-1.154 X (age)-0.203

X (0.742 if woman)X 1.212 if black

Levey AS, Ann Intern Med, 2006, 145, 247

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou

si la créatinine est normale)?

3) Argument analytique

CV analytique pour la créatinine dans notre laboratoire: 5.5%

CV biologique de la créatinine: 4.3% (Ricos, Scand J Lab Invest, 1999)

Différence critique: (1.414 x 1.96 X (CVa2 + CVi2)0.5) = 19%

Aspect analytiqueDonc, une créatinine de 1 mg/dl n’est pas différente de

1.19 ou 0.81 mg/dl (important pour suivi longitudinal)

Si on applique MDRD à ces différentes valeurs:1 mg/dl → 81 ml/min/1.73 m²0.81 mg/dl → 103.3 ml/min/1.73 m² (+22)1.19 mg/dl → 66.3 ml/min/1.73 m² (-15)

Plus la valeur de créatinine est basse, plus les différences seront grandes vu la relation exponentielle entre créatinine et la GFR

De plus, CVa augmente dans les valeurs basses de créatinine

Delanaye P, et al. Clin Nephrol, 2006, 66, 147

Myers GL, et al. Clin Chem, 2006, 52, 5-18

MDRD n’est pas magique !

Dans des populations spécifiques où la créatinine est particulièrement inadéquate (=population avec masse musculaire basse), la formule MDRD ne sera ni exacte ni précise

Extreme BMI (Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753)Cirrhotic (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis, 2003, 42, 1169)Renal transplanted (Mariat C, Kidney Int, 2004, 65, 289)Intensive Care (Hoste EAJ, NDT, 2005, 20, 747)Severely ill (Poggio ED, Am J Kidney Dis, 2005, 46, 242)Heart transplanted (Delanaye P, Clin Transplant, 2006, 20, 596)

Faut-il encourager le laboratoire à reporter le résultat de MDRD automatiquement?

(TAKE HOME MESSAGE)

OUI…car c’est sans doute la meilleure estimation de la GFR basée sur la créatinine…mais:

Ne pas donner un résultat en valeur absolue si GFR est supérieure à 60 ml/min/1.73 m²…

Favoriser une créatinine calibrée versus IDMS

Les résultats du MDRD reste une estimation

Importance du contexte clinique !!Rainey PM, Clin Chem, 2006, 52, 2184

Levey AS, Clin Chem, 2006, 52, 2188

Conclusions

• Aucun test, basé sur la créatinine seule, ne fournit une information à l’abris de critiques.

• En face d’un patient proche d’un poids idéal et entre 18 et 70 ans, les formules basées sur la créatinine peuvent en première approche être utilisées: CG si fonction > 60 ml/min et MDRD si < 60 ml/min.

• Si nécessité d’une mesure précise (étude de médicament,expertise, donneur vivant,..greffé), utiliser une technique de référence au moins une fois!

Intérêt de l’analyse d’urines en Médecine interne

JM Krzesinski

Quand demander une analyse d’urine?

• Découverte fortuite d’une diminution de GFR (aiguë ou chronique)

• Exploration d’hypoprotéinémie et oedèmes• Exploration de troubles ioniques• Plaintes urinaires: pollakiurie, polyurie,

oligurie, urines rouges, mousseuses,..• Sujet à risque d’IR: diabète, HTA, sujet

âgé, maladies systémiques, profession, médicaments néphrotoxiques

Quelles analyses?

• Analyses qualitatives : RU (détection albumine

uniquement, Hb), SU (complémentaire)

• Analyses quantitatives:

- Sur un spot urinaire (/créatinine urinaire): protéinurie, calciurie

- Spot urin et prise de sang: FE (ions, IRA)

- Sur 24H: clairance, polyurie, diététique, quantification des anomalies

X3 = apport protéines

: 17= gNaCl

H: min 20 mg/kgF: min 15 mg/kg

Si protéinurie à la tigette, que faire?

• 1. Quantifier (/g créatinine ou sur récolte/24h)• 2. Electrophorèse, Bêta 2 µG, Alpha 1µG• 3. Sédiment Urinaire

- Si Syndrome néphrotique ou hématurie associée: Ponction biopsie rénale

- Assurer le suivi: protéinurie = risques Insuf Rénale évolutive et Cardio-vasculaire.

- Chez le diabétique, rechercher la microalbuminurie si tigette négative (au moins 1X/an)

Categories of urinary albumin excretion

Category Timed collection (µg/min)

24-hr collection (mg/24 hr)

Spot collection (µg/mg

creatinine)

Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria

< 20 20-200 > 200

< 30 30-300 > 300

< 20 20-200 > 200

30

300

Si hématurie isolée, que faire?

• 1. Vérifier la réalité (GR ou pigments)

• 2. Microscopie en contraste de phase

• 3. Morphologie rénale (problème néphro vs uro)

• 4. Si 3. Normal, discuter PBR et suivi !

• Ne jamais banaliser une hématurie

Evaluation d’un trouble hydro-électrolytique ou d’une IRA (AKI)

• Urines à prélever AVANT tout (échantillon)

• Pour le Na: Osmolalité (sg et urines) et FENa

• Pour l’IRA: FE Na et FE urée

• Pour le K: FE K et TTKG= {K urin / (Osmol urin/ Osmol sg)}/K pl (exploration des troubles de la Kaliémie)

Analyses des urines en MIConclusions

• L’analyse qualitative des urines est un outil simple d’investigation en clinique, souvent négligé (recherche cause IR).

• L’interprétation quantitative est parfois nécessaire. Intérêt pour les FE.

• Certains « profils urinaires » orientent le diagnostic et/ou informent sur les risques néphrologiques ou cardio-vasculaires.

• Avenir: protéogénomique urinaire

Merci