Le polymorphisme (rs738409) du géne de

l’adiponutrine: un facteur de risque de CHC

indépendant des facteurs métaboliques

Samia HAMZA, CHU Dijon

Journée DES d’ hépato gastro-entérologie

Reims

Risque de CHC

CHC

Virus B et C

Alcool

Aflatoxine

Syndrome métabolique:

Obésité

Diabète

Insulino-résistance: HOMA

Adipokines : cytokines sécrétées par tissus adipeux, rôle de leptine et

adiponectine dans CHC Facteurs génétiques:

Polymorphisme rs738409 du gène de l’adiponutrine

- En 2000, lipase exprimée par foie et

tissu adipeux

- En 2008, variant rs738409 associé à

aggravation stéatose, inflammation et

fibrose hépatique

- Accumulation triglycérides dans le foie

- Récemment, facteur de risque de CHC

Mécanisme d’action du variant rs738409?

Adiponutrine/ adipokine?

Adipokine/ CHC?

Baulande S, J Biol Chem.2001; Romeo S, Nat Genet.2008; Sookoian S, J Lipid Res.2009, Tian C, Nat Genet.2010; Valenti L, Hepatology.2011

CiRCE(cirrhose et risque de CHC

grand Est)

novembre 2008- décembre 2011: 671

patients, 219 cas et 452 témoins

Phénotypage complet, questionnaire

alimentaire, biothèque centralisée

Metz

DijonBesanç

on

NancyStrasbourg

Reims

Objectif: étudier les rôles du polymorphisme (rs738409) de l’adiponutrine, des

facteurs métaboliques et des adipokines/ risque de CHC

Etude Cas- Témoins multicentrique:

- témoins= cirrhotiques toutes étiologies

- cas= CHC sur cirrhose

Méthode

Analyse statistique

Nombre de sujets nécessaire = 534 patients

- OR = 2, β = 80% ,α = 5%, fréquence homozygotes rs738409 = 15%

Test de Mann-Whitney et du Chi 2: variables continues et catégorielles

Régression logistique non conditionnelle:

Y= variable à expliquer: risque de CHC

X= variables explicatives:

- Polymorphisme rs738409 de adiponutrine: sauvage

C/C, hétérozygote C/G, Homozygote G/G

- Facteurs métaboliques: obésité (BMI ≥ 30 kg/m²), diabète

type2, insulino- résistance (score de HOMA)

- Adipokines: adiponectine, leptine, resistine, lipocaline, TNFα et

TNFβ, VEGF

ajustement sur :

- facteurs de risque établis de CHC ( OH, VHB/VHC)

- sévérité de la cirrhose ( Child Pugh)

- âge, sexe et ancienneté de la cirrhose

Répartition des homozygotes rs738409 selon

l’étiologie de la cirrhose

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

virale autres causes alcoolique

homozygotes G/G

hétérozygotes C/G

sauvages C/C

P= 0,01

Au sein des 671 patients: 39,9% (n=268) sauvages CC, 42,6% hétérozygotes

CG (n= 286) et 17,4 % (n=117) homozygotes GG

Résultats: analyse univariée

Témoins

n=452

Cas

n=219

P

Sexe

Homme

femme

309 (68,4)

143 (31,6)

188 (85,8)

31 (14,2)

0,0001

Moyenne d’âge (années) 59,5 [38,2- 85,4] 64,7 [43,8- 82,9] 0,0001

Ancienneté cirrhose (années) 3,71 [ 1- 5] 2,93 [ 0- 4] 0,0005

BMI

<30 kg/m²

≥ 30 kg/m²

238 (52,9)

212 (47,1)

107 (48,9)

112 (51,2) 0,328

Child*

A

B

C

205 (47,0)

157 (36,0)

74 (16,9)

134 (62,6)

59 (27,6)

21 (9,8)

0,001

Virus B ou C*

Non

oui

344 (76,6)

105 (23,4)

154 (71,3)

62 (28,7) 0,139

Consommation OH excessive*

Non

oui

118 (28,3)

299 (71,1)

49 (24)

155 (76)

0,260

Diabète

Non

oui

293 (64,8)

159 (35,2)

123 (56,2)

96 (43,8)

0,030

Tabac*

Non

oui

119 (26,4)

332 (73,6)

45 (20,6)

173 (79,4)

0,106

Témoins

n= 452

Cas

n= 219

P

HOMA

≤3.4

>3.4

158 (50,6)

154 (49,4)

70 (48,3)

75 (51,7)

0,638

Variant adiponutrine rs738409

sauvageC/C

Hétérozygote C/G

Homozygote G/G

187 (41,4)

194 (42,9)

71 (15,7)

81 (36,9)

92 (42,0)

46 (21,0)

0,211

Leptine (pg/ml)

≤8622

>8622

204 (45,1)

248 (54,9)

123 (56,2)

96 (43,8)

0,030

Resistine* (ng/ml)

≤10.25

>10.25

228 (51,5)

215 (48,5)

104 (47,9)

113 (52,1)

0,393

Lipocaline* (ng/ml)

≤94

>94

236 (54,6)

196 (45,4)

85 (42,5)

115 (57,5) 0,005

VEGF* (pg/ml)

≤254

>254

209 (52,8)

187 (47,2)

83 (45.1)

101 (54.9) 0,086

TNFα* (pg/ml)

≤2427

>2427

221 (50,2)

219 (49,8)

108 (50,5)

106 (49,5) 0,954

TNFβ* (pg/ml)

≤5232.5

>5232.5

198 (49,5)

202 (50,5)

99 (53,2)

87 (46,8) 0,401

Adiponectine* (µg/ml)

≤12462.5

>12462.5

193 (48,2)

207 (51,7)

102 (52,6)

92 (47,4)

0,323

* Exclusion des données manquantes

Analyse multivariée: risque de CHC

OR ajusté [95% CI] p

Sexe

Homme

femme

1

0,29 0,18- 0,49 <0,0001

Âge( années) 1,05 1,03- 1,07 <0,0001

Infection virus B et C 1,76 1,14 -2,73 0,005

Variant adiponutrine rs738409

Sauvage C/C

Hétérozygotes C/G

Homozygotes G/G

1

1,10

2,04

0,73-1,67

1,20- 3,47

0,642

0,008

Lipocaline (>94 ng /ml)1,43 0,98 -2,10 0,065

Discussion: variant rs738409 de l’adiponutrine

est un facteur de risque de CHC

Etat actuel de la

littérature

Risque de CHC lié au statut

rs738409 homozygote G/G

OR ajusté

Intervalle de

confiance 95%

p

Corradini et al

(N=221)

2,23 1,6 - 3,5 0,008

Valenti et al

(N=325)

2,16 1,33 - 3,59 0,005

Nischalke et al

(N=380)

2,82 1,24 - 6,42 0,013

Trépo et al

(N=571)

4,70 2,63 - 8,42 <0,0001

Falleti et al

(N=483)

1,76 1,06 - 2,92 <0,05

Notre étude

(N=671)2.04 1,20- 3,47 0,008

Corradini SG, Hepatology. 2011; Valenti L, Hepatology .2011 ;Nischalke HD, PLoS One.2011 ; Trépo E, Hepatology. 2011; Falleti E, Liver Int. 2011

Discussion: rôle la lipocaline dans le CHC?

Lipocaline= adipokine , processus de croissance, développement et différenciation

Lipocaline= réponse immunitaire innée (séquestration du fer/ infection bactérienne)

Sein

Colorectal

Œsophage

Estomac

CHC?

Leng X, Cancer Res . 2009; Fernadez CA, Clin Cancer Res. 2005 ; Devarajan P, Cancer Ther. 2007; Zhang H, J Clin Pathol . 2007

Conclusion

Association forte entre statut PNPLA3 rs738409 homozygote et

risque de CHC, quelque soit l’étiologie et la sévérité de la cirrhose.

Analyser polymorphisme chez cirrhotiques:

- identifier patients à risque élevé de CHC

- intensifier surveillance des cirrhotiques à risque

Avenir:

- comprendre la mécanistique du polymorphisme

- isoler des cibles thérapeutiques

Confirmation du rôle du polymorphisme rs738409 de

l’adiponutrine comme facteur de risque de CHC chez patients

cirrhotiques quelque soit la sévérité et l’étiologie de la cirrhose

Ce rôle est indépendant des facteurs métaboliques cliniques

et biologiques et en particulier des adipokines

Mécanisme d’action du polymorphisme rs738409 et place dans la

stratégie de surveillance à déterminer

Mise en évidence d’une association entre concentration

élevée de lipocaline et risque de CHC chez des patients

cirrhotiques

Lipocaline, un potentiel facteur pronostic / une cible

thérapeutique: des études sont nécessaires.

Merci pour votre attention!

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