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MECANISMES D’ACTION DES ATB BACTERIE

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  • MECANISMES D’ACTION DES ATB

    BACTERIE

  • I CLASSIFICATION

    • En fonction du mode d’action des antibiotiques

    » .Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne» .Inhibition de la synthèse ou du fonctionnement

    des acides nucléiques» .Inhibition de la synthèse protéique» .Action sur la membrane plasmique

    Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne : B-lactamines, glycopeptides, fosfomycine

    Inhibition de la synthèse protéique : tétracyclines, aminosides, chloramphénicol, macrolides, acide fucidique, linézolide

    Action sur la membrane plasmique : polymyxines

    Inhibition de la synthèse ou du fonctionnement des acides nucléiques : quinolones, sulfamides, rifampicine, 5-nitroimidazolés, nitrofuranes

  • ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA PAROI BACTERIENNE

    B-lactamines

    structure commune noyau b-lactame• La famille des b-lactamines comprend de nombreuses

    molécules pénicillines, céphalosporines…

    • Les PLP protéines de laisons aux pénicillines se situent sur la membrane externe

  • ACTION DES BETA LACTAMINES

    • BACTÉRICIDE• Les béta-lactamines agissent en inhibant la dernière

    étape de la synthèse du peptidoglycane en se fixant de manière covalente sur les PLP (= PBP) action transpeptidase, transglycosylase ou carboxypeptidase).

    • L’inhibition de ces enzymes par les béta-lactamines entraîne une inhibition de la synthèse du peptidoglycane.

    Activitétransglycosylasetranspeptidase

    Synthèse peptidoglycane

    Croissancemultiplication

    Arrêt de croissance et/ou

    mort bactérienne

    Mécanisme d’action des B-lactamines

    PLP

    β-lactamines

  • LES BETA-LACTAMINES

    • Arrêt de la croissance = bacteriostase• Effet bactéricide obtenu par la lyse de la bactérie:

    hypothèses– Libération des peptidoglycanes qui activeraient les

    autolysines bactériennes

    – Lors de la séparation cellulaire, la paroi est fragilisée par les bétalactamines et entrainerait la lyse de la bactérie.

    • Parfois effet uniquement statique en cas de phénomène de « tolérance »

    • Ce sont des molécules de grosses tailles , ce qui expliquent leur absence d’action sur les bactéries Gram négatif.

    • Ils agissent en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane en masquant l’extrémité D-alanine-D-alanine des précurseurs du peptidoglycane (formation d’une poche qui permet une interaction stérique précise). Il y a donc blocage de la polymérisation du peptidoglycane et donc inhibition de la croissance bactérienne.

    LES GLYCOPEPTIDES (2)Mécanisme d’action

  • Cytoplasme Membrane Peptidoglycane

    D-Ala +D-Ala D-Ala-D-Ala

    UDP-M-P-P-P

    Pentapeptide-M

    Ligase

    Transglycosylase

    MurF

    M-P-P-P-D-Ala

    G M-P-P-P-D-Ala

    M-P-P-P-D-Ala

    Transpeptidase

    G

    M-P-P-P-D-Ala-D-Ala

    G

    Vancomycine

    ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA SYNTHESE DE L’ADN

  • • Ces antibiotiques entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN , suivie par la mort rapide de la bactérie .

    • Leurs cibles sont des topoisomérases impliquées dans la régulation du surenroulement de l’hélice ADN sur elle-même : l’ADN gyrase (formée de 2 sous-unités A (gyrA) et 2 sous unités B (gyrB)) et la topoisomérase IV (formée de 2 sous-unités C (parC) et 2 sous unités E (parE))

    Quinolones :

    Mécanisme d’action des quinolones

    . ADN gyrase (gyrA et gyrB)

    . Topoisomérase IV (parC et parE)Régulation de la topologie des

    hélices d’ADN

    Réplication de l’ADN bactérien

    ADN gyraseTopoisomérase IV

  • 5-nitro-imidazolés : métronidazole

    • Anti-anaérobies• Réduction de leur groupement nitro (NO2) par

    des systèmes de transporteurs d’électrons intracytoplasmiques

    • Les dérivés réduits diffusent vers l’ADN bactérien et l’oxydent.

    • Coupure des brins d’ADN et mort rapide de la cellule.

    SULFAMIDES et TRIMETHOPRIME

    • Inhibiteurs de la synthèse des folates qui sont nécessaires à la synthèse des acides nucléiques.

    • Inhibiteurs compétitifs;• Arrêt de la croissance bactérienne. Action de

    deux ATB sur 2 étapes : synergie et bactéricidie.

  • • C’est une molécule hydrophobe , ce qui explique son mauvais passage à travers la membrane externe des bacilles Gram négatif, et donc sa faible activité sur la plupart de ces bactéries.

    • Elle agit en se fixant sur la sous-unité b de la RNA polymérase et donc entraîne une inhibition de la transcription de l’ADN en ARN messager.

    • Effet bactéricide lié à la force de la liaison

    LES RIFAMYCINES

  • -35 -10

    ADN

    Mécanisme d’action de la rifampicine

    ARN messager

    ARN polymérase ADN-dépendante

    protéinesbactériennes

    Mécanisme d’action de la rifampicine

    Inhibition ARN polyméraseSynthèseprotéique

  • RMP

    ARN pol

    rpoB

    507���� 533

    ����

    -

    RMP

    RMPARN pol

    RMP

    ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE

  • AMINOSIDES

    • Le ribosome constitue leur cible principale : fixation au niveau de la sous-unité 16S de l’ARN ribosomal.

    • Changement morphologique de l’ensemble du ribosome donc altération de toutes les étapes de la synthèse protéique normale.

    • Synthèse de protéines anormales qui vont être incorporées dans la membrane cytoplasmique qui va ainsi perdre son intégrité.

    • La bactéricidie rapide et profonde des aminosides résulte de l’arrêt de la synthèse protéique et de la perte de l’intégrité membranaire.

    Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS)

    • Fixation sur la sous-unité 50S du ribosome (portion 23S ribosomale).

    • Arrêt de l’élongation par inhibition de l’activité peptidyl transférase.

    • Certaines molécules peuvent aussi inhiber la phase de translocation.

  • Le linézolide bloque le complexe d ’initiation de

    la synthèse protéique

    ACTION SUR LES MEMBRANES

  • Daptomycine

    • Nouvelle famille d’antibiotique : lipopeptide• Cubicin ® (Novartis)• Mécanisme d’action : terminaison lipidique

    se fixe au niveau de la membrane cytoplasmique (mécanisme calcium dépendant),

    • Dépolarisation membranaire et fuite de potassium

    • Arrêt synthèse ADN, peptides

    MECANISMES DE RESISTANCE

  • Mécanismes de résistance

    Mécanismes de résistance

    •Naturelle

    •Acquise : plasmide

  • QU’EN EST-IL DE L’ACTION DES ANTIBIOTIQUES SUR LE BIOFILM ?

    Cocci au fond d'une cassure d'une couche épaisse de biofilm d'un séquestre infecté

    Evans et al., Clin Orthop. 1998, 243-249

  • DIFFICULTE D’ACTION

    • Difficile à pénétrer dans ce biofilm

    • Environnement « nutritionnel » défavorable : -ex: moins d’O2, environnement anaérobie

    diminue l’efficacité des aminosides

    • Bactérie en phase de latence : inefficacité des antibiotiques qui agissent sur les bactéries en phase de croissance (ex: bétalactamines)

    DIFFICULTE D’ACTION

    • Etudes parfois discordantes : pénétration mais pas actif, +/- pénétration etc…

    • RIFAMPICINE semble faire l’unanimité• Les autres : daptomycine, linezolide,

    ceftaroline ….

  • PHARMACODYNAMIE

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    Propriétés des antibiotiques" Dose et temps dépendants "

    • " Dose- dépendants ”• Effet bactéricide rapide • Effet fonction de la dose, effet "pic”• Peu d'importance des concentrations minimales•Peu d'importance de la durée d'exposition• Effet post-antibiotique dose-dépendant

    • " Temps- dépendants ”• Effet bactéricide lent• Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la

    CMI) • Importance des concentrations minimales

  • 37

    Antibiotiques "concentration - dépendants"

    • β-lactam sur gram négatif•Ampicilline / Amoxicilline sur E.Coli

    • Quinolones sur gram négatif

    • Aminosides

    Antibiotiques "temps - dépendants"

    • Quinolones sur les gram positifs

    • Céphalosporines : la plupart des germes

    • Tous les antibiotiques sur Pseudomonas

    • Macrolides : la plupart des germes

  • 39

    Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques

    • Concentration-dépendant– Importance des niveaux d’exposition

    • Temps-dépendant & sans rémanence– Importance des durées d’exposition

    • Co-dépendant– A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent

    l’activité (EPA concentration-dépendant)

    CMI

    Dose Dose

    Co

    nce

    ntr

    atio

    n

    Temps

    Antibiotique de type I: quinolones

    Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques

    concentration-dépendants

    Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations

    plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI

  • Antibiotique de type I: aminoglycosides

    Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants

    CMI

    Dose Dose

    Co

    nce

    ntr

    atio

    n

    Temps

    Objectifs thérapeutiques: maximiser les

    concentrationsIndices: Cmax/CMI=10

    CMI

    Dose Dose

    Co

    nce

    ntr

    atio

    n

    Temps

    Antibiotique de type II

    Profils plasmatiques àobtenir avec des

    antibiotiques temps-dépendants

    Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant

    pas d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI

  • CMI

    Dose Dose

    Co

    nce

    ntr

    atio

    n

    Temps

    Antibiotique de type III

    Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques

    temps-dépendants

    Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dose-

    dépendant (macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI

    ABSORPTION

    • Absorption excellente : la voie orale est équivalente à la voie IV, qui ne doit donc être utilisée que lorsque la voie orale est impossible,

    • Absorption moyenne : voie parentérale obligatoire pour les infections les plus sévères.

  • ABSORPTION

    NULLE MOYENNE (30-70%) EXCELLENTE (90-100 %)

    Glycopeptide Bétalactamines Fluoroquinolone

    Aminoside Rifampicine

    Colimycine Clindamycine

    Fosfomycine Ac.fucidique

    Cotrimoxazole

    DIFFUSION OSSEUSE

    Nulle Moyenne Excellente

    Aminoside Bétalactamines Fluroquinolone

    Glycopeptides Ac.fucidique

    Rifampicine

    Clindamycine

    Cotrimoxazole

    Fosfomycine

    Linezolide

  • LIMITES de l’étude de la DIFFUSION

    • Souvent étudié après une dose d’ATB avant les prélèvements chirurgicaux

    • Différencier os spongieux et os cortical.

    • Os sain et os infecté.• Infection aigüe et infection chronique

    CONCLUSION: qualités requises pour ATB dans l’os

    • Activité Bactéricide• Synergie éventuelle avec autre ATB

    • Bonne absorption• Bonne diffusion• Administration (concentration, intervalle )

    adaptée à la bactérie

    • Bien toléré (durée ttt longue)