MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

5

Première étude clinique de la pénicilline : « miracle drug »

6

Publicité dans Life magazine du 14/08/1944

7

« The greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses so that instead of clearing up infection, the microbes are educated to resist penicillin and a ghost of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save »

A Fleming ; The New York Times, p21, June 26, 1945

8

Antibiotiques 1941-1960• Pénicilline G Na• Pénicilline V • Amino glycosides : Streptomycine• Tétracyclines• Macrolides• Phénicolés (chloramphénicol-thiamphénicol)• Polypeptides (colimycine) les résistances apparaissent

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

9

Antibiotiques 1960-1970• 1961 -Pénicillines M (méticilline) -Quinolones : ac nalidixique• 1963 –Acide fucidique• 1965 -Aminopénicillines « à large spectre » ampicilline amoxicilline -Céfalosporines : céfalotine -Aminoglycosides : gentamycine Les résistances suivent

10

Antibiotiques 1970-1980

• Résurgence de la Vancomycine (1956) :

« la boue jaune du Mississipi »• Résurgence de la colimycine (1947)• Acide nalidixique à fortes doses• Rifampicine (1969)

11

Antibiotiques 1970-1990« les vingt glorieuses »

Carboxy-péni : Carbénicilline 1971

Ticarcilline 1980

Uréido-péni : Azlocilline 1978

Mezlocilline 1981

C2G : Cefoxitine 1978

Cefuroxime 1979

C3G Cefotaxime 1980

Ceftriaxone 1984

Ceftazidime 1986

Inhibiteurs de bêta lactamases 1985

Carbapénem : Imipenem 1986

Monobactam : Aztréonam 1987

Amikacine 1976

Phosphomycine 1979

Pefloxacine 1984

Ofloxacine 1986

Ciprofloxacine1987 12

Années 1990 : les doutes mais…

1-Bêta lactamines

-ticarcilline-ac clavulanique 1987

-pipéracilline-tazobactam 1992

-céfépime 1993

-cefpirome 1993

-méropénem 1994

-sulbactam 1990

2-Aminosides

-Isépamicine 1990

3-Glycopeptides

-Téicoplanine 1992

4-Dalfopristine-quinupristine 2000

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

13

Années 1990 les doutes

• De bons antibiotiques sont des relatifs échecs commerciaux

-Cefepime-Cefpirome -Méropéném -ticarcilline-ac clavulanique -isépamycine -dalfopristine-quinupristine• La floraison et la débandade des quinolones : témafoxacine, sparfloxacine, trovafloxacine,

grépafloxacine, clinafloxacine, gémifloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, garenofloxacine…

14

1990 -2000 les doutes :

• De 1980 à 1993 Vingt huit spécialités nouvelles -14 hospitalières -14 ville-hôpital• De 1994 à fin 2001 Cinq nouvelles spécialités -4 hospitalières (Isépamicine, Synercid®, 2 formes

lipidiques d’Ampho B) -1 ville-hôpital : lévofloxacine

15

2002-2006

• Fluoroquinolones moxifloxacine Izilox®• Kétolides télithromycine Ketek®• Carbapénem ertapéném Invanz®• Oxazolidinones linézolide Zyvoxid®• Lipopeptides daptomycine Cubicin®• Glycylcyclines tigécycline Tigacyl®

A venir? Peptidiques (près de 400 molécules) origine amphibiens : magainines, cecropines venin d’hymenoptères : abeilles génomique…

16

Activité antibactérienne : relation hôte bactérie

• Action de la substance antibiotique sur le métabolisme bactérien et, par là, sur la multiplication de la bactérie

• L’antibiotique se fixe sur un récepteur de la bactérie, perturbe une fonction métabolique essentielle( synthèse de la paroi bactérienne, synthèse protéique), empêche la multiplication de la bactérie (bactériostase) ou la détruit (bactéricidie)

• On évalue l’activité antibactérienne d’un antibiotique par son activité in vitro sur un inoculum bactérien standardisé à 106 bactéries

• Cette évaluation s’appelle un antibiogramme• On détermine ainsi une CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) CMB (Concentration Minimale Bactéricide)• L’antibiogramme se fait en boîte de Petri (disques) E test automates

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

21

Relations antibiotiques bactéries : associations d’antibiotiques

• Élargir le spectre antibactérien -germe inconnu, plusieurs germes potentiellement en

cause, attente des résultats bactériologiquesLa dispersion de la mitraille compense l’imprécision du tirpar exemple : infections intra-abdominales pneumonies communautaires sévères -infections plurimicrobiennes : par exemple les

infections gynécologiques• Obtenir une synergie entre deux antibiotiques Par exemple : bêta lactamine/aminosides

22

Interaction entre les bactéries

• Exemple :

Présence possible d’une espèce non pathogène mais sécrétant une enzyme inhibant

l’antibiotique administré et protégeant la bactérie pathogène

ex. : Branhamella catarrhalis

Anaérobies oropharyngées

23

Relation hôte-antibiotique

• Toxicité : hépatique, rénale, hématologique, cardiaque (QT),

anomalies pré-existantes, âge, grossesse

phototoxicité

• Allergie immédiate, retardée

• Flore de substitution Clostridium difficile

• Sélection de résistances: prescriptions

substitution d’une population sensible par le

développement d’une population préexistante résistante mais sous

exprimée

24

Relation hôte bactérie : effets indésirables

• Aminosides : rein, oreille• Glycopeptides : rein, oreille• Fosfomycine : surcharge sodée (1g NaCl/g de produit),

hypokaliémie • Bêta-lactamines : allergies, leucopénies• Rifampicine : induction enzymatique(anticoagulants, oestro

progestatifs), urines rouges• Tétracyclines : photo toxicité, troubles dentaires(CI enfants)• Quinolones : photo toxicité, thrombopénies, tendinopathies,

allongement QT• TMP/SMZ : Allergie, myélotoxicité

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

25

Relation hôte-bactérie pharmacologie

• Localisation du germe

(barrage à l’action des antibiotiques)

localisation de l’infection (os, LCR, …)

présence de matériel prothétique, biofilm

collection « purulente »

26

Relation hôte-bactérie pharmacologie

• Absorption digestive nulle aminosides, vanco…

bonne et biodisponibilité analogue à IV : fluoroquinolones, rifampicine, macrolides, sulfamides et dérivés

NB : antiacides pris simultanément diminuent l’absorption digestive

• Diffusion : volume de distribution-modérée : bêta lactamines, aminosides, glycopeptides

-bonne TMP/SMZ, fluoroquinolones, macrolides et apparentés, tétracyclines, ac fusidique

-sites difficiles : LCR, cerveau, prostate, os, oeil

27

Relation hôte-bactérie pharmacologie

• Demi vie utile pour apprécier l’intervalle des doses utilité administration

continue il faut regarder simultanément-demi vie longue : une voire deux injections (ceftriaxone)

-demi vie courte : plusieurs injections

-activité temps dépendante (bêta lactamines)-effet post antibiotique (aminosides)

28

paramètres PK/PD aboutissent au concept de

-Quotient Inhibiteur (QI) : rapport Cmax/CMI

-rapport ASC des 24h/CMI

Plus ces rapports sont élévés plus l’activité antibiotique est prévisible

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur

Année universitaire 2007-2008

Olivier JONQUET

29

Check list

• L’infection est elle bactérienne?• Faut-il prélever?• Quel antibiotique utiliser? cible bactérienne lieu de l’infection le patient• Faut-il associer?• Faut(il opérer?• Modalités de prescription? Posologie, rythme, PO, IV,

SC, IM• Comment surveiller et évaluer?• Coût?

30

Surveillance• Clinique : disparition fièvre, signes en foyer• Disparition des germes et stérilisation des foyers• Normalisation des stigmates biologiques de l’infection : -hyperleucocytose -CRP, PCT• Décroissance des anomalies observées en imagerie

médicale• Dépistage des effets secondaires (reins…)• Dosages : prédictifs de l’efficacité anticipent les effets secondaires toxiques• Evaluation 48-72heures

31

Echec?

• Microbiologique : -bon pari mais souche résistante -mauvais pari autre bactérie que celle ciblée -virus ou levure -maladie non infectieuse -mauvaise bactéricidie ou acquisition de résistance• Pharmacologique –défaut d’observance -posologie insuffisante -foyer difficile d’accès : méninges, prostate, cerveau• Tactique : -foyer chirurgical -matériel prothétique• Infection d’autre origine : phlébite sur cathéter…• Allergie (bêta lactamines)

32

conclusion

• Adapté au(x) germe(s)• Posologie suffisante et rythme d’administration• Voie permettant bonne diffusion des tissus atteints• Durée suffisante : ni trop courte ni trop longue• désescalade• Surveillance clinique

biologique• Dosages : aminosides, glycopeptides