MathExpo :Développement d’un modèle mathématique fondé sur des considérations physiologiques pour prédire l’exposition du fœtus humain

au bisphénol A

1PEPS FaiDoRA 2015

Rémi Servien (INRA UMR 1331 – CNRS UMR 5219)

• UMR 1331 - Equipe 3 GPE (Gestation & Perturbation Endocrinienne)

• Glenn Gauderat (PhD)

• Véronique Gayrard (PR ENVT)

• Nicole Hagen-Picard (PR ENVT)

Collaboration

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• Perturbateur endocrinien :• Substance exogène ou mélange • Altère les fonctions des systèmes

endocriniens• Produit des effets délétères sur la santé

de l’organisme, sa progéniture, ou des sous populations

• Définition de l’organisation mondiale de la santé

• Fenêtre d’exposition• Exposition prénatale aux PE préoccupante• Vulnérabilité du fœtus en développement • Exacerbée par ses capacités limitées

d’élimination des toxiques • Immaturité de ses systèmes métaboliques

Perturbateur endocrinien

3

Le bisphénol A: un perturbateur endocrinien

4

• Bisphénol A ou BPA• 2,2-bis(4-hydroxyphényle) propane• CAS 80-05-7

• Production : 3.8 millions t/an (2006)

• Perturbateur endocrinien (2007)

Autres utilisations

Polycarbonates

Le bisphénol A:un contaminant alimentaire

5

• Le bisphénol A peut se libérer progressivement des plastiques et de façon plus

importante en présence de détergents ou de chauffage

du contenu liquide

• Prévalence élevée de l’exposition de la femme au BPA au cours de la grossesse (> 80%). • Présence de BPA dans le sang du cordon

ombilical (< 0.1ng/ml-52 ng/ml). – Concentrations élevées non prises en compte par les

autorités règlementaires: attribuées à des contaminations des échantillons

– Concentration prédites très faible chez le fœtus (de l’ordre du pg/mL)<< LOQ des méthodes analytiques HPC-SM (de l’ordre du ng/ml)

Exposition humaine au bisphénol A

6

Le bisphénol A: aspects règlementaires

7

Métabolisme et élimination du BPA

8

Veine porte

Foie

Intestin

Elimination urinaire

(100%)

BPA

BPAG inactif

Extrapolation des données de l’animal à l’homme

9

?

Exposition fœtale

BPADose <DJT

Concentrations plasmatiques

fœtales en BPA

BPA

Exposition maternelle

environnementale répétée

à de faibles doses

Effets délétères Glande mammaire,

système reproductif,

métabolique,

immunitaire,

• Questions– Problème de santé publique : exposition fœtale humaine au BPA– Faibles doses

• Protocole méthodologique– Choix d’un modèle animal pertinent en terme de physiologie

fœtale– Données expérimentales pour des doses mesurables– Modèle mathématique permettant de prédire des

concentrations plasmatiques en BPA non mesurables

– Adaptation du modèle pour les humains– Intervalles de référence pour l’interprétation des données de

biosurveillance humaine

Projet

10

Modèle animal : brebis gravide instrumentée

11

Mère BPA

Mère BPAG Foetus BPAG

Foetus BPA

Urine

Mère Foetus

13

4 2

• 8 brebis gravides

• Chirurgies fœtales

• Administrations iv fœtales puis maternelles de

BPA et de BPAG

• Prélèvements de sang maternel et foetal

• Dosages par HPLC-SM

• Ajustement des données à un modèle d’analyse

de population (PhoenixR, WinNonlinR)

• Adaptation du modèle pour les humains• Conservation de la structure

• Paramètres physiologiques humains

Protocole expérimental

12

13

0 10 20 30

0.01

0.1

1

10

100

Time (h)

Plasma BPA

(µM)

0 10 20 30

0.01

0.1

1

10

100

Time (h)

Plasma BPAG

(µM)

0 10 20 30

0.01

0.1

1

Time (h)

Plasma BPA

(µM)

0 10 20 30

0.01

0.1

1

Time (h)

Plasma BPAG

(µM)

Placenta

Cl = 14.8 (L/(h.kg))

Administration IV fœtale de BPA (5mg/kg)

Mère Fœtus

14

0 10 20 30

0.01

0.1

1

10

100

Time (h)

Plasma BPA

(µM)

0 10 20 30

0.01

0.1

1

10

100

Time (h)

Plasma BPAG

(µM)

0 10 20 30

0.01

0.1

1

Time (h)

Plasma BPA

(µM)

0 10 20 30

0.01

0.1

1

Time (h)

Plasma BPAG

(µM)

Placenta

Cl = 14.8 (L/(h.kg))

Administration IV fœtale de BPA (5mg/kg)

Mère Fœtus

15

Placenta

Cl = 14.8 (L/(h.kg))

80 100 120 140

0.01

0.1

1

Time (h)

Plasma BPAG

(µM)

80 100 120 140

0.01

0.1

1

Time (h)

Plasma BPA

(µM)

80 100 120 140

0.01

0.1

1

10

100

Time (h)

Plasma BPA

(µM)

80 100 120 140

0.01

0.1

1

10

100

Time (h)

Plasma BPAG

(µM)

Cl = 0.02 (L/(h.kg))

Administration IV fœtale de BPAG (8,9mg/kg)

Mère Fœtus

• Equations différentielles

• Estimation de paramètres et des variabilités interindividuelles associées

• Modèle en cours d’optimisation

Modèle compartimental – Système dynamique

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– 67% du BPA est rapidement transféré à la mère

– 33% est métabolisé en BPAG– Lente élimination du BPAG suite à son

hydrolyse• Entrée faible et constante de BPA dans

la circulation fœtale• Augmentation de la persistance du BPA

Résultats

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Premiers résultats (modèle non définitif)

18

• Finalisation de la modélisation pour le modèle ovin

• Prédiction exposition fœtale humaine

• Printemps 2016 : Soumission d’un article «Prediction

of human foetal exposure to bisphenol A based on an ovine semi-

physiologically pharmacokinetic population model » à Environmental Health Perspectives

(IF 7.98, 3/162 in Public, Environmental and Occupational Health)

Valorisation

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• Validation modèle:– Modèle calibré avec des doses mesurables– Validation pour des faibles doses

• Administrations et dosages de BPA deutéré (BPA-d6) et de BPAG-d6 à deux fœtus ovins : utilisation d’une faible dose et aucune contamination environnementale des échantillons

• Généralisation du modèle aux bisphenols– BPS: principal substitut du BPA– Etude de la pharmacocinétique fœtale du BPS

Perspectives

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Merci de votre attention !

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