MathExpo :Développement d’un modèle mathématique fondé sur des considérations physiologiques pour prédire l’exposition du fœtus humain
au bisphénol A
1PEPS FaiDoRA 2015
Rémi Servien (INRA UMR 1331 – CNRS UMR 5219)
• UMR 1331 - Equipe 3 GPE (Gestation & Perturbation Endocrinienne)
• Glenn Gauderat (PhD)
• Véronique Gayrard (PR ENVT)
• Nicole Hagen-Picard (PR ENVT)
Collaboration
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• Perturbateur endocrinien :• Substance exogène ou mélange • Altère les fonctions des systèmes
endocriniens• Produit des effets délétères sur la santé
de l’organisme, sa progéniture, ou des sous populations
• Définition de l’organisation mondiale de la santé
• Fenêtre d’exposition• Exposition prénatale aux PE préoccupante• Vulnérabilité du fœtus en développement • Exacerbée par ses capacités limitées
d’élimination des toxiques • Immaturité de ses systèmes métaboliques
Perturbateur endocrinien
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Le bisphénol A: un perturbateur endocrinien
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• Bisphénol A ou BPA• 2,2-bis(4-hydroxyphényle) propane• CAS 80-05-7
• Production : 3.8 millions t/an (2006)
• Perturbateur endocrinien (2007)
Autres utilisations
Polycarbonates
Le bisphénol A:un contaminant alimentaire
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• Le bisphénol A peut se libérer progressivement des plastiques et de façon plus
importante en présence de détergents ou de chauffage
du contenu liquide
• Prévalence élevée de l’exposition de la femme au BPA au cours de la grossesse (> 80%). • Présence de BPA dans le sang du cordon
ombilical (< 0.1ng/ml-52 ng/ml). – Concentrations élevées non prises en compte par les
autorités règlementaires: attribuées à des contaminations des échantillons
– Concentration prédites très faible chez le fœtus (de l’ordre du pg/mL)<< LOQ des méthodes analytiques HPC-SM (de l’ordre du ng/ml)
Exposition humaine au bisphénol A
6
Le bisphénol A: aspects règlementaires
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Métabolisme et élimination du BPA
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Veine porte
Foie
Intestin
Elimination urinaire
(100%)
BPA
BPAG inactif
Extrapolation des données de l’animal à l’homme
9
?
Exposition fœtale
BPADose <DJT
Concentrations plasmatiques
fœtales en BPA
BPA
Exposition maternelle
environnementale répétée
à de faibles doses
Effets délétères Glande mammaire,
système reproductif,
métabolique,
immunitaire,
• Questions– Problème de santé publique : exposition fœtale humaine au BPA– Faibles doses
• Protocole méthodologique– Choix d’un modèle animal pertinent en terme de physiologie
fœtale– Données expérimentales pour des doses mesurables– Modèle mathématique permettant de prédire des
concentrations plasmatiques en BPA non mesurables
– Adaptation du modèle pour les humains– Intervalles de référence pour l’interprétation des données de
biosurveillance humaine
Projet
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Modèle animal : brebis gravide instrumentée
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Mère BPA
Mère BPAG Foetus BPAG
Foetus BPA
Urine
Mère Foetus
13
4 2
• 8 brebis gravides
• Chirurgies fœtales
• Administrations iv fœtales puis maternelles de
BPA et de BPAG
• Prélèvements de sang maternel et foetal
• Dosages par HPLC-SM
• Ajustement des données à un modèle d’analyse
de population (PhoenixR, WinNonlinR)
• Adaptation du modèle pour les humains• Conservation de la structure
• Paramètres physiologiques humains
Protocole expérimental
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13
0 10 20 30
0.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Plasma BPA
(µM)
0 10 20 30
0.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Plasma BPAG
(µM)
0 10 20 30
0.01
0.1
1
Time (h)
Plasma BPA
(µM)
0 10 20 30
0.01
0.1
1
Time (h)
Plasma BPAG
(µM)
Placenta
Cl = 14.8 (L/(h.kg))
Administration IV fœtale de BPA (5mg/kg)
Mère Fœtus
14
0 10 20 30
0.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Plasma BPA
(µM)
0 10 20 30
0.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Plasma BPAG
(µM)
0 10 20 30
0.01
0.1
1
Time (h)
Plasma BPA
(µM)
0 10 20 30
0.01
0.1
1
Time (h)
Plasma BPAG
(µM)
Placenta
Cl = 14.8 (L/(h.kg))
Administration IV fœtale de BPA (5mg/kg)
Mère Fœtus
15
Placenta
Cl = 14.8 (L/(h.kg))
80 100 120 140
0.01
0.1
1
Time (h)
Plasma BPAG
(µM)
80 100 120 140
0.01
0.1
1
Time (h)
Plasma BPA
(µM)
80 100 120 140
0.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Plasma BPA
(µM)
80 100 120 140
0.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Plasma BPAG
(µM)
Cl = 0.02 (L/(h.kg))
Administration IV fœtale de BPAG (8,9mg/kg)
Mère Fœtus
• Equations différentielles
• Estimation de paramètres et des variabilités interindividuelles associées
• Modèle en cours d’optimisation
Modèle compartimental – Système dynamique
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– 67% du BPA est rapidement transféré à la mère
– 33% est métabolisé en BPAG– Lente élimination du BPAG suite à son
hydrolyse• Entrée faible et constante de BPA dans
la circulation fœtale• Augmentation de la persistance du BPA
Résultats
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Premiers résultats (modèle non définitif)
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• Finalisation de la modélisation pour le modèle ovin
• Prédiction exposition fœtale humaine
• Printemps 2016 : Soumission d’un article «Prediction
of human foetal exposure to bisphenol A based on an ovine semi-
physiologically pharmacokinetic population model » à Environmental Health Perspectives
(IF 7.98, 3/162 in Public, Environmental and Occupational Health)
Valorisation
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• Validation modèle:– Modèle calibré avec des doses mesurables– Validation pour des faibles doses
• Administrations et dosages de BPA deutéré (BPA-d6) et de BPAG-d6 à deux fœtus ovins : utilisation d’une faible dose et aucune contamination environnementale des échantillons
• Généralisation du modèle aux bisphenols– BPS: principal substitut du BPA– Etude de la pharmacocinétique fœtale du BPS
Perspectives
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Merci de votre attention !
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