Epidémiologie Les pistes actuelles

Pr. Marc Maynadié

Registre des Hémopathies Malignes de Côte d'Or

EA 4184 – Université de Bourgogne

Définition de l’Epidémiologie

Etude des caractéristiques des maladies et des facteurs associés au niveau de la population générale

Méthode centrale pour la Santé Publique,

Contribue à identifier les facteurs de risque des maladies Aide à déterminer les approches thérapeutiques optimales

et à élaborer les actions de médecine préventive

Pr. Marc Maynadié

Caractéristiques épidémiologiques des Lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH)

Facteurs de risque

Sur base de population : Registres généraux ou spécialisés de cancer

Réseau FRANCIM

20% de la population métropolitaine

National / Régional

Pr. Marc Maynadié

10e cancer en 2008 :- 356,000 nouveaux cas - 191,400 décès

9e en Europe5e en Amérique du Nord

dans le monde

Incidence et mortalité (taux standardisés à la pop. mondiale/100 000 h/an)

Données FRANCIM 1980-2005

Incidence Taux d’évolution annuel moyen

Mortalité

LNHH 12,1 + 2,7 % (- 0,1) 4,0

F 8,2 + 2,9 % (- 0,4) 2,3

HodgkinH 2,3 - 0,9 % (- 0,8) 0,3

F 2,5 +1,1 % (+ 3,3) 0,2

MyélomeH 4,6 + 2,2 % (+1,5) 2,3

F 2,9 + 1,8 % (+ 1,1) 1,6

LLCH 3,6 + 0,6 % (+ 0,2) 0,9

F 2,0 + 1,2 % (+ 0,7) 0,4

Incidence du LNH en France

Francim, 2011

Incidence du Lymphome de Hodgkin en France

Francim, 2011

Proportions des H lymphoïdes

RHEMCO 1980-2009

Proportions par sexe des H Lymphoïdes

RHEMCO 1980-2009

Age de survenue des H Lymphoïdes

RHEMCO 1980-2009

Incidence par entités

RHEMCO 1980-2009

H F Total Sex ratio

L. B diffus à grandes cellules 2,65 1,81 2,02 1,46

L. Folliculaire 1,77 1,86 1,81 0,95

L. du Manteau 0,34 0,13 0,23 2,62

L. de la zone marginale 0,61 0,43 0,51 1,42

L. de Burkitt 0,36 0,14 0,25 2,57

L. lymphoplasmocytaires 0,58 0,35 0,46 1,66

LNH T 1,56 0,86 1,18 1,81

Evolution de l’incidence (st E) des H Lymphoïdes

RHEMCO 1980-2009

0

1

2

3

4

5

6

7

8

80-84 85-89 90-94 95-99 00-04 05-09

L Burkitt L du manteau LT cutané LNH T

LZM LAL/LLB LF L Hodgkin

LBDGC Myélome LLC

Urbain – Rural (Incidence standardisée population mondiale)

RHEMCO 1980-2005

Urbain Rural

p < 0,001

Hommes 9,2 5,4

Femmes 5,9 3,7

Incidence et mortalité (taux standardisés à la pop. mondiale/100 000 h/an)

Données FRANCIM 1980-2005

Incidence Taux d’évolution annuel moyen

Mortalité

LNHH 12,1 + 2,7 % (- 0,1) 4,0

F 8,2 + 2,9 % (- 0,4) 2,3

HodgkinH 2,3 - 0,9 % (- 0,8) 0,3

F 2,5 +1,1 % (+ 3,3) 0,2

MyélomeH 4,6 + 2,2 % (+1,5) 2,3

F 2,9 + 1,8 % (+ 1,1) 1,6

LLCH 3,6 + 0,6 % (+ 0,2) 0,9

F 2,0 + 1,2 % (+ 0,7) 0,4

Mortalité en France

FRANCIM, 2011

Survie nette des Hémopathies lymphoïdes

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

L Burkitt L du manteau LT cutanéLNH T LZM LAL/LLBLF L Hodgkin LBDGCMyélome LLC

RHEMCO 1980-2009

Survie relative, par âge, des LNH en France

WomenMen

Pr. Marc MaynadiéFRANCIM, 2007

Evolution de la survie nette à 3 ans

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

80-84 85-89 90-94 95-99 00-04 05-09

LLC Myélome

LBDGC L Hodgkin

LF LAL/LLB

RHEMCO 1980-2009

Evolution de la survie relative des LNH

Pulte D.et al., Arch Intern Med, 2008

Men

Women

Pr. Marc Maynadié

Caractéristiques épidémiologiques des LNH

Facteurs de risque

Etude cas-témoin :

Etude de cohorte :

OR

RR

SIR I = incidence

SMR M = mortalitéStandardised ratio

Risque relatif

Odds Ratio

> 1 : risque= 1 : absence de risque< 1 : effet protecteur

Significatif quand IC ne contient pas 1

Histoire familiale de néoplasie

NHL OR = 2,7 à 4,7 Chatterjee. Cancer Epid Biomarkers Prev, 2004

Chiu. Cancer Epid Biomarkers Prev 2004

Myélome Multiple RR = 2,33 Ogmundsdottir. Haematologica, 2005

L. Hodgkin OR = 0,96 Chang. Cancer Epid Biomarkers Prev, 2004

NHL OR = 2,8 (1,6-4,8) Interlymph : Wang S, Blood 2007

ToutesH. lymphoïdes LNH-B LF LLC LH

Cas familial 2,4 [1,1-5,4] 3,0 [1,3-6,9] ns 7,1 [2,5-19,9] ns

Effet dose 4,2 [1,4-12,8] 5,5 [1,8-17,0] 6,2 [1,0-38,1] 14,3 [3,9-53,3] ns

3,5 [1,3-9,8]Parents/Enfants 4,5 [1,6-12,6] ns 13,1 [3,8-45,9] ns

Epilymph Casey R, Eur J Cancer 2006

Polymorphisme TNF (308) G-A : DLBC : OR = 1.29 [1.10-1.51)A-A : DLBC : OR = 1.65 [1.16-2.34]

Polymorphisme Toll-like receptor

LLC : TLR2-16933T-A : OR= 0.72 [0.55-0.95]LLC : TLR5-392A : OR= 4.4 [1.09-17.4]

LF : TLR9-1486T-C : OR= 1.4 [1.00-1.94]LZM : TLR5-392A : OR= 8.3 [1.54-44.8]

InterLymph, Rothman N, Lancet Oncol, 2006

Epilymph, Nieters A, AACR 2007

Polymorphisme IL10 (3575) T-A : DLBC : OR = 1.20 [1.04-1.39)A-A : DLBC : OR = 1.28 [1.04-1.57]

TNF (308 AA) et IL10 (3575 : AA) DLBC : OR = 2.13 [1.37-3.32)

Facteurs Génétiques

Caspases C8 : OR CG= 1,21 OR CC= 2,13 C9 : OR CT = 0,89 OR TT= 0,7C1 : OR AT = 1,12 OR AA = 1,30

Lan Q, Blood 2009

JAK-STAT , ABCB1, ABCC2, ABCG2, NR1I2, Epilymph, Campa D, Int J Cancer, 2012Butterbach K, Br J Haematol, 2011

Déficits immunitaires congénitaux NombreusesRisque très

Pathologie autoimmunes± thérapeutique immunosuppressive

Bjornadal L. Scand J Rheumatol.K E. Smeby, Blood 2008Anderson LA, Int J Cancer, 2009

LED : RR = 3 G Sjögren : RR=996 MZL parotide

Transplantation d’organes NombreusesLoren AW. BMT, 2003van Leeuwen M, Blood 2009

Cœur-poumon > foie > rein > moelleEBV naïf +++ [IRR = 4,66]

Corticothérapie Sorensen HT. JNCI, 2004SIR = 2,68

Maladie inflammatoire de l’intestintraités par immunosuppresseurs

Revue, 2001Aithal GP. Aliment Pharmacol TherFarre. Am J Epid, 2004

ContradictoiresOR = 0,6M. Coeliaque

Immunosuppression

et Dermatite atopique OR = 1,46 (1,33-1,61) Arellano F. J Allergy Clin Im, 2009

Tt par thiopurines RR = 5,28 Beaugerie L, Lancet, 2009

Maladies allergiques

InterLymph 13 études cas-témoin,

13 535 cas and 16 388 contrôles

Rhume des foins : OR = 0.85 (0.77-0.95) Allergie alimentaire : OR = 0.60 (0.40-0.91) Eczema : OR = 1.03 (0.89-1.19) Asthme: OR = 1.08 (0.73-1.58) Antécédent d’allergie : OR = 0.80 (0.68-0.94)

(Vajdic C et al., Cancer Res, 2009)

Pr. Marc Maynadié

Effet protecteur

Vaccinations

Vaccin anti polio

OR= 0,59 (0,4-0,87) L Folliculaire, LLC

Vaccin antivariolique :

OR = 0,71 (0,51-0,98) L du manteau

Vaccin anti grippal (inj régulières)

OR = 1,53 (1,14-2,06) L Folliculaire

L B DGC

Lankes HL et al., Cancer Causes and Control, 2008

VIH :

EBV :

HTLV-1 :

Helicobacter pylori :

Borrelia Burgdorferi:

HHV8 :

CMV :

LNH de haut grade (SNC)

L. de Hodgkin

L. de Burkitt

Immunosuppression (VIH)

ATLL

LNH MALT

LPL

Mycosis F. / S. Sézary

RR > 300

RR = 3,2 (H)

+ 98 % cas

OR = 9,5

OR = 18,3

RR = 6

OR = 3,6 (1,8-7,4)

OR = 4,5

OR = 7,1

(Franceschi. Int JC ; 1999)

(Chang ET. J Inf Dis ; 2004)

(de Thé G. Epidemio Rev ; 1979)

(Cingolani A. JCO ; 2000)

(Cleghorn. JNCI ; 1995)

(Wotherspoon. Lancet ; 1993)

(C Schöllkopf. Blood ; 2008)

(de San José. BJC ; 2004)

(Herne KL. Blood ; 2003)

Agents microbiologiques

L Manteau

Merkell Cell Polyomavirus: DLBCL OR = 6,1 (1,9-19,8) (Robles C, Canc Epid Biom, 2012

LMNH et Hépatite Hépatite C

Etudes cas-témoins : pays à faible prévalence (France, USA, Inde) pays à forte prévalence (Italie, Espagne, Japon) EPILYMPH : DLBCL : OR = 2,19 [1,23 – 3,91] Nieters. GE, 2006

Interlymph MZL, DLBCL, LPL San Jose S, Clin GastroEnterol Hepat, 2008

Etude de cohorte : Côte d’Or LNH : SIR = 8,1 [2,6 - 18,9] Proby C, Dig Liver Dis, 2012

Suède : LNH : SIR = 1.89 [1.1 – 3.0] Duberg AS. Hepatol, 2005

Hépatite B Côte d’Or et Doubs pas de risque USA HR = 2,8 (1,16 – 6,75) Yood MU, Hepatology, 2007

Italie OR = 3,67 (1,75 – 7,66) Marcucci F, Haematologica, 2006

EPILYMPH : OR = 1, 8 (0,95 – 3,5) Cocco P, Int J Hematol, 2008

ObésitéOR = 1,46

OR = 0.9

OR = 1.80 [1.24-2.62] : DLBCL

Tabac Non concluant

OR = 1,5 LF - femme

OR = 1,5 LF

OR = 2,1 tabac blond et LF

OR = 1,07 LF (1,0-1,15)

Alcool OR = 0,3 vin

OR = 0,63 Femmeavec longue consom. de vin

OR = 0,83 (0,76-0,89)

Canada Pan SY. Am J Epidemiol, 2004

USA Chang ET. JNCI, 2005

Interlymph Willett E, 2008

Revue Peach HG. Hematol Oncol, 2003

USA Morton LM. BJC, 2003

Italie Stagnaro E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004

France Casey, Eur J C Prev, 2007

Epilymph Besson, Int J Cancer, 2006

Interlymph Morton L, Canc Epid Biom Prev, 2005

USA Briggs NC. Am J Epidemiol, 2002

USA Morton LM. Cancer Causes Control, 2003

Epilymph Besson, Int J Cancer, 2006

Interlymph Morton L, Lancet Oncology, 2005

Mode de vie

Teintures capillaires OR = 1.3 (avant 1980)

OR = 1.19 [1.00-1.41] toutes périodesOR = 1.62 [1.10-2.40] que avant 1980

DioxineIncinérateurs

OR = 2,3 conc. ÉlevéesRR : 1,12 (1,00-1,25)

Radiations ionisantes Pas de risque

Exposition solaire OR < 1

OR = 0.76 [0.63-0.91]

USA Zhang Y. Am J Epidemiol, 2004

France Floret N. Epidemiology, 2003Viel, Env Health 2008

Preston DL. Radiat Res, 1994Hoffmann W. Eur J Public Health, 2002

Australie Hughes AM. Int J Cancer, 2004

Epilymph San Jose. Am J Epidemiol, 2006

Interlymph Kricker A. Int J Cancer, 2007

Statines OR = 0.61 [0.45-0.84]Epilymph Fortuny J, C Epid Biomarkers Prev, 2006

Mode de vie

Pas d'effet Protecteur Risque

N grossesses 1,6 nsNelson, 2001Morton L, 2009

Cerhan, 2002Zhang, 2004

Costas L, 2012

C.O.P. 4,49 LF

Bernstein, 1992Cerhan, 1997Beiderbeck, 2003Zhang, 2004Morton L, 2009

Nelson, 2001

Hormonothérapie de substitution

4,4 LLCCerhan, 1997Beiderbeck, 2003Morton L, 2009

Zhang, 2003Nelson, 2001

Bernstein, 1992Cerhan, 2002

EpilymphLittérature

OR

Statut hormonal (œstrogènes)

Imprimerie SIR = 2,26 (4,99 typographes)

Chrome et benzène OR = 3,9 afro-américains (chrome)

SMR = 1,06 (benzène)

Champs électro-magnétiques RR = 1,20

Industrie des métaux,moteurs, automobile

OR > 4

Pesticides OR = 2,12 (Diazinon)OR = 3,7 (42.5 ppb)

OR = 1,92

Carbamates OR = 1,3 (Sevin)

Islande Rafnsson V. Occup Environ Med, 2001

USA Briggs NC. Am J Public Health, 2003

Hollande Bloemen LJ. Occup Environ Med, 2004

Suède Cano MI. Int Arch Occup Environ Med, 2001

USA Zheng T. J Occup Environ Med, 2002

USA Kato P. Envir Health Persp, 2004

EPILYMPH Cocco PL, Occup Env Med, 2007

Canada Mc Duffie HH. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2001

USA Zheng T. J Occup Environ Med, 2001

Pyralène (polychlorobiphénylés) OR = 6,2 (PCB 138)OR = 1,7 (PCB 180)

Colt JS, 2005, Blood 2009EPILYMPH Cocco PL, 2005

Facteurs professionnels

Conclusion

Après une augmentation moyenne de 3 % par an, régulière et continue de l'incidence de certaines formes de LNH pendant 30 ans, on observe une stabilisation de cette incidence.

On note une nette amélioration de la survie relative.

Environ 1/3 des hémopathies lymphoïdes sont expliquées par un ou deux facteurs de risque (agent infectieux, immunodépression).

Dans les autres cas, leur survenue est certainement multifactorielle associant

mode de vie, alimentation, expositions professionnelles, traitement

susceptibilité génétique :

histoire familiale, polymorphisme des gènes du métabolisme et de la détoxification mais surtout des gènes régulant les mécanismes de la physiologie cellulaire

Remerciements

Registre des Hémopathies Malignes de Côte d’Or

Mylène DandoitMorgane MounierAurélie HerryStéphanie Girard

Service d’Hématologie Clinique

Dr Denis CaillotDr Olivier CasasnovasPr Jean Noël BastieDr Ingrid LafonDr Emmanuelle Ferrant

Anatomopathologistes

Dr Tony PetrellaPr Laurent MartinDr Laurent Arnoult

Service d’Hématologie Biologique

Pr François GirodonDr Julien GuyDr Bernardine FabreDr François Bailly