97Maladies rares neurologiques etdermatologiquesOdile Enjolras

Télangiectasie héréditaire hémorragique (maladie deOsler-Rendu-Weber) 97-1Cavernomes cérébraux et malformations vasculairescutanées hyperkeratosiques et capillaroveineuses 97-5CADASIL 97-6Ataxie télangiectasie ou syndrome de Louis Bar 97-6Syndrome malformations capillaires- malformationsartérioveineuses 97-6Maladie de Fabry ou d’Anderson-Fabry 97-7

Nævomatose basocellulaire 97-10Maladie de Menkès 97-11Maladie de Hartnup 97-12Incontinentia pigmenti 97-12Syndrome de Sjögren-Larsson 97-14Syndrome de Conradi-Hünermann-Happle ouchondrodysplasie ponctuée dominante X2 97-14Syndrome de Waardenburg 97-15Références 97-15

C e chapitre met l’accent sur les troubles neurocutanésrares résultant de génodermatoses d’origine vascu-

laire ou non (tableau 97.1 et tableau 97.2), à l’exception des neuro-fibromatoses etde la sclérose tubéreuse de Bourneville abor-dées dans le chap. 94, « Neurofibromatoses » et dans le chap. 95,« Sclérose tubéreuse de Bourneville ».

Télangiectasie héréditaire hémorragique

(maladie de Osler-Rendu-Weber)

Cette maladie de transmission autosomique dominante estfréquente et de gravité et expression très variables au seind’une même famille. Elle est définie par l’existence de té-langiectasies et par leurs conséquences hémorragiques. Ils’y associe d’autres manifestations systémiques. Ces dila-tations touchent les veinules post-capillaires et à un stadeavancé on observe une absence de réseau élastique pariétalet des connections artériolaires directes.Les télangiectasies se développent à partir de la fin dela première décennie et se multiplient dès l’adolescence,continuant à apparaître toute la vie. Elles sont de typevarié : points, étoiles, micronodules, de couleur rouge àpourpre (fig. 97.1 à 97.3). Elles sont présentes sur la peau (vi-sage, doigts) mais aussi sur les muqueuses (lèvres, langue,nez..) et au niveau viscéral (tube digestif surtout). Leur loca-lisation muqueuse nasale, qui concerne 90% des patients ¹est visualisée en vidéoscopie ; elle est plutôt de siège nasalantérieur ². Elle est responsable d’epistaxis qui surviennentau moindre trauma ou desséchementde la muqueuse et auxsimples inspirations profondes. Leur gravité peut être ma-

jeure, nécessitant non seulement des cures répétées de ferpour compenser l’anémie ferriprive microcytaire générée,mais aussi des transfusions sanguines en cas de déglobu-lisation brutale sévère. Les traitements par coagulationsrépétées au fil des années, qu’elles soient chimique, par élec-trodessication ou par laser, comportent un risque de perfo-ration de la cloison nasale qui complique la situation locale,d’autant plus que les télangiectasies viennent souvent s’im-planter sur ses bords. Les localisations digestives touchenttous les segments de l’appareil digestif et sont sources aussibien d’hématémèse que de méléna. Elles concernent 15%des malades ¹ et causent également une anémie ferriprive.Elles sont objectivées par les diverses endoscopies : fibro-scopie gastrique, coloscopie, entéroscopie haute et basse ;la capsule vidéoentéroscopique libre, d’introduction plus ré-cente, permet de localiser une zone de saignement d’accèsdifficile aux endoscopes.Les manifestations systémiques sont de 2 types : 1o cer-tains patients ont une hépatomégalie douloureuse, avecune cirrhose hépatique atypique associée, des troublesmarqués de la coagulation sanguine, et un risque de fi-brose hépatique, d’hypertension portale et d’encéphalo-pathie portocave ¹,³ ; 2o certains patients sont égale-ment porteurs de fistules artérioveineuses et malforma-tions artérioveineuses, de siège pulmonaire (30%), céré-bral (10%), médullaire et hépatique (30%) ¹. Les locali-sations cérébrales peuvent devenir brutalement sympto-matiques (crises convulsives, accidents ischémiques tran-sitoires, hémorragie cérébrale..). Pour autant, il n’y a pasencore de consensus international concernant la nécessitéd’un bilan neuroradiologique systématique. Par contre, les

D. Bessis, Manifestations dermatologiques des maladies d€organes© Springer-Verlag France, Paris, 2012

97-2 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� THH télangiectasie héréditaire hémorragique

Tableau 97.1 Génodermatoses vasculaires à expression neurologique

Syndrome Clinique Hérédité Gènes mutés Protéine

Télangiectasie héréditaire

hémorragique (syndrome de

Osler-Weber-Rendu)

Télangiectasies

Hémorragies

Anémie

Fistules et malformations

artérioveineuses (cerveau, foie,

poumons)

Abcès cérébraux

Cirrhose

AD THH1 : ENG (9q34.1)

THH2 : ALK1 (12q11-q14)

THH3 : (gène ?) (5q31.3-q32)

Endoglin et ALK1 = récepteurs

TGF-β

Cavernomes familiaux cérébraux Céphalées

Convulsions

Accident vasculaire cérébral

Hémorragie cérébrale

Malformation capillaroveineuse

cutanée hyperkératosique

AD CCM1 : KRIT1 (7q21-22)

Autres :

CCM2 (7p15-p13)

CCM3 (3q25.2-27)

KRIT-1

Autres ?

CADASIL (Cerebral arteriopathy,

dominant autosomal, subcortical

infarcts, leukoencephalopathy)

Migraines, troubles du

comportement, démence

Accidents ischémiques cérébraux

sous-corticaux et

leucoencéphalopathie

Pas de signe cutané mais

possibilité de diagnostic sur

biopsie de peau (en microscopie

électronique dépôts granuleux

osmiophiles)

AD NOTCH3 (19p13.2-p13.112) Accumulation de protéine

NOTCH-3 dans parois vasculaires

cérébrales, muscles, nerfs et

peau

Ataxie Télangiectasie ou

syndrome de Louis Bar

Télangiectasies

Ataxie cérébelleuse

Déficit immunitaire humoral et

cellulaire

Infections respiratoires

Anomalies endocrines

AR ATM (11q22–23) ATM (protéine semblable à

phosphatidylinositol-3 kinase)

Malformation capillaire-

Malformation artérioveineuse

Malformations artérioveineuses

de sièges divers dont cérébral

Macules capillaires

AD RASA1 (5q13.3) p120-Ras-GAP

Maladie de Fabry Angiokératomes corporels diffus

Acroparesthésies

Atteintes rénale, cardiaque,

pulmonaire, neurologique

centrale, oculaire, osseuse

RLX GAL A (chr. X) Déficit en enzyme αgalactosidase A

Syndrome d’Ehlers-Danlos

« vasculaire » (voir chap. 87,

« Dysplasies héréditaires du tissu

conjonctif »)

Peau fine, vaisseaux

anormalement visibles

Dysmorphie faciale

Malformations artérioveineuses

Fistules arérioveineuses durales,

Ruptures artérielles, utérine et

digestives

AD COL3A15 (2q31) Chaîne α1 du collagène III : les

mutations affectent sa sécrétion

et la formation de la triple

hélice, d’où une fibrillogenèse

altérée et la fragilité des tissus

AD : autosomique dominant AR : autosomique récessif RLX : récessif lié à l’X

Télangiectasie héréditaire hémorragique (maladie de Osler-Rendu-Weber) 97-3

Tableau 97.2 Autres génodermatoses à expression neurologique (à l’exception de la NF et de la STB)

Syndrome Clinique Hérédité Gène muté Protéine, fonction

Nævomatose

basocellulaire

(syndrome de Gorlin)

Nævi et carcinomes basocellulaires

Puits palmaires et plantaires

Kératokystes odontogéniques

Anomalies squelettiques, dentaires, neurologiques

(calcification de la faux du cerveau, tumeurs du

système nerveux central), retard mental

Sensibilité aux ultra-violets et à la radiothérapie

AD PTCH (9q22.3-31) Récepteur patched régulant négativement

l’effet Sonic Hedghog

Maladie de Cowden

(syndrome des

hamartomes multiples) :

voir « Maladie de

Cowden et syndrome des

hamartomes par

mutation du gène

PTEN », p. 82-4

Trichilemmomes, papules faciales (fibromes scléreux),

Papillomatose orale

Acrokératose, kératoses palmoplantaires

Polypose intestinale

Atteinte neurosensorielle type maladie de

Lhermitte-Duclos (gangliocytome du cervelet)

Retard mental, épilepsie, méningiomes

Risque accru de tumeurs malignes (sein, endomètre,

thyroïde)

AD PTEN (10q23-31) Perte de fonction de la protéine, une

phosphatase

Syndrome de

Bannayan-Riley-

Ruvalcaba

Macrocéphalie

Retard psychomoteur

Pseudo-œdème papillaire

Lentiginose génitale

Polypose intestinale hamartomateuse

Anomalies orthopédiques, thyroïdiennes (goitre,

cancer), vasculaires

AD PTEN (10q23-31) Phosphatase

Maladie de Menkes Retard mental, convulsions, hypotonie

Peau pâle, cheveux rares et pâles, pili torti

Dysmorphie

Décès dans l’enfance

RLX MNK (Xq13.q13) ATP7ase (une ATPase membranaire de

type P liant le Cu)

Incontinentia pigmenti

(syndrome de

Bloch-Sulzberger)

Lésions cutanées linéaires (4 stades : vésiculo-bulleux

néonatal, verruco-lichénoïde pigmentaire, tardif

atrophique et hypopigmenté)

Anomalies dentaires, oculaires, osseuses, musculaires

et squelettiques, neurologiques (convulsions, retard

mental...)

Touche essentiellement les filles (létal chez le

garçon ?)

DLX NEMO (NF-kappaB

essential

modulator/IKK

gamma)

(Xq28)

Protéine impliquée dans l’activation du

facteur de transcription NF-kappa B

Syndrome de

Conradi-Hünermann-

Happle

Érythrodermie ichtyosiforme et hyperkératose

folliculaire Blaschko-linéaires

Épiphyses ponctuées

Nanisme et scoliose, anomalies squelettiques diverses

Troubles pigmentaires

Anomalies auditive et oculaire

Dysmorphie faciale

DLX EBP

(emopamil-binding-

protein)

Enzyme 8-7 stérol-isomérase (voie

biosynthèse du cholestérol)

Neuro-icthyose du

syndrome de

Sjögren-Larsson

Ichtyose,

Paraparésie spastique,

Retard mental

Fréquence en Suède

AR FALDH 3A2

(fatty aldehyde

dehydrogenase)

Déshydrogénase microsomale d’alcools à

longues chaînes ; la mutation entraîne un

déficit d’oxydoréduction des alcools gras

Syndrome de

Waardenburg type 1

Achromie cheveux et peau (piébaldisme, zones de

poliose)

Surdité congénitale

Hétérochromie irienne

Dysmorphie faciale (large glabelle, dystopie canthale)

AD PAX3 (2q35) Facteur de survie des mélanocytes

Syndrome de Hartnup Dermatose pellagroïde

Photosensibilité

Ataxie cérébelleuse, tremblements

Hyperaminoacidurie

AR SLC6A19 (5p15.33) Transporteur Hartnup (homologue

humain du B0AT1 murin), transport des

acides aminés neutres ou à noyau

aromatique à travers les membranes des

cellules de la muqueuse intestinale et du

tubule rénal proximal

AD : autosomique dominant AR : autosomique récessif RLX : récessif lié à l’X DLX : dominant lié à l’X

97-4 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� THH télangiectasie héréditaire hémorragique

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Fig. 97.1 Télangiectasies linguales au cours de la télangiectasie

héréditaire hémorragique

fistules et malformations artérioveineuses pulmonaires,souvent multiples, doivent être systématiquement recher-chées par scanner thoracique, et traitées ce qui est souventpossible. Elles sont asymptomatiques, ou responsables dedyspnée, d’hippocratisme digital, de polyglobulie, voired’hémorragie en cas de rupture de ces vaisseaux fragilesdans une bronche (hémoptysie) ou en surface pleurale (hé-mothorax). Surtout, leur présence, qui réalise un shuntdroit-gauche avec perte du filtre bactérien pulmonaire, créeun risque majeur d’abcès cérébral, par embolie septique,avec son cortège symptomatique ⁴.La THH estmonogénique, autosomique dominante, d’ex-pressivité variable. Les formes homozygotes, avec deuxparents atteints, seraient létales. Actuellement deux géno-types sont identifiés et un troisième est en cours d’identifi-cation. Le polymorphisme des manifestations vasculairesn’est pas expliqué actuellement,malgré cette hétérogénéitégénétique ⁵,⁶. Cependant il existe une corrélation entre gé-notype et phénotype ⁷,⁸. THH1 (OMIM 187300) est liéeà une mutation de l’endogline (ENG) et le gène muté estlocalisé en 9q34.1. THH2 (OMIM 600376) est lié à unemutation d’ALK-1 (ACVRL1), et le gène muté est localiséen 12q13 ⁹,¹⁰. ENG et ALK-1 participent au complexe ré-cepteur du TGF-β. Il a été rapporté des familles atteintesde THH avec des fistules artérioveineuses pulmonaires, etnon liées à des mutations de ENG ou de ALK-1 ¹¹. Un troi-sième locus (THH3) a récemment été identifié en 5q31.3-32, et un quatrième (THH4) sur le chromosome 7 ¹². Undes intérêts du dépistage génétique précoce et des tests debiologie moléculaire est de déterminer ceux qui, au seind’une famille concernée, doivent être suivis et subir un dé-pistage de malformations artérioveineuses viscérales dontcertaines sont susceptibles de bénéficier d’un traitement ¹².Ceci peut être réalisé même chez le nouveau-né ⁹. Il a eneffet été rapporté 9 cas d’hémorragie cérébrale létale com-pliquant une malformation artérioveineuse cérébrale nondépistée chez des nourrissons et des enfants appartenantà des familles atteintes de THH ¹³. Les techniques de PCR

Coll.

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Fig. 97.2 Télangiectasies labiales au cours de la télangiectasie

héréditaire hémorragique

Coll.

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Fig. 97.3 Télangiectasies de la face palmaire des doigts au cours de la

télangiectasie héréditaire hémorragique

allèle-spécifique (PCR-SSP) permettent une approche ra-pide du diagnostic moléculaire ; elles ont confirmé la bonnecorrélation génotype-phénotype ¹². Il semble qu’il y ait prèsde deux fois plus de risques de malformations artériovei-neuses pulmonaires et cérébrales au cours de THH1 ⁷,¹⁰,et que THH2 comporte un risque plus élevé de malforma-tions artérioveineuses hépatiques. Il semblerait aussi queen cas de THH1 les femmes atteintes aient plus de risqued’avoir des malformations artérioveineuses pulmonairesque les hommes. Les anomalies hépatiques seraient plusfréquentes en cas de THH2 mais existent aussi au cours deTHH1 ⁸,¹⁴,¹⁵. Il existe un modèle murin de souris déficientepour ENGmarqué par le développement d’épistaxis et detélangiectasies ¹⁶.Le plus souvent les traitements sont purement symptoma-tiques ou préventifs. Les diverses télangiectasies peuventêtre photocoagulées à l’aide de différents lasers. Les télan-giectasies nasales sont coagulées chimiquement ou par élec-trocoagulation ou laser, et elles peuvent aussi très effica-cement être sclérosées à l’aide de micro-injections in situd’Ethibloc. Une récente avancée thérapeutique pourraitêtre liée à l’utilisation du thalidomide en raison de sonrôle dans la maturation vasculaire, c’est-à-dire du recou-

Cavernomes cérébraux et malformations vasculaires cutanées hyperkeratosiques et capillaroveineuses 97-5

Coll.

DrO

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olra

s,Pa

ris

Fig. 97.4 Cavernomes cérébraux

vrement des vaisseaux sanguins par les cellules murales.Une étude portant sur 7 patients atteints de maladie deRendu-Osler, âgés de 48 à 75 ans, a montré que l’utilisa-tion du thalidomide à la dose orale de 100mg/j réduisaitfortement la fréquence et la durée des saignements du nezet permettait d’éviter le nombre de transfusions sanguinesnécessaires pour pallier les anémies sur un suivi de 6 mois à5 ans ¹⁷. Une dermoplastie septale est parfois réalisée. Lesfistules etmalformations artérioveineuses, pulmonaires enparticulier, relèvent le plus souvent de l’embolisation théra-peutique, et parfois d’exérèse chirurgicale. Une préventionprimaire par antibiothérapie prophylactique est instauréedès lors qu’une lésion pulmonaire est dépistée, et ce d’au-tant plus que sont envisagés des gestes thérapeutiques àrisque de diffusion bactérienne, comme des soins dentairesou ORL (amoxicilline ou macrolide le plus souvent), ou desexplorations endoscopiques digestives (amoxicilline ou gen-tamycine le plus souvent). Les suppléments de fer sont larègle chez tout patient qui saigne, et les transfusions san-guines sont parfois inévitables en cas de déglobulisationmajeure.

Cavernomes cérébraux et malformations

vasculaires cutanées hyperkeratosiques et

capillaroveineuses

Les cavernomes cérébraux (CCM pour cerebral cavernousmalformations) ne sont pas comme leur nom le fait par-fois croire des anomalies veineuses. Il s’agit de conglomé-rats de vaisseaux de type capillaires mais très dilatés, par-

fois « caverneux » ou sinusoïdes, noyés dans une matricecollagène et situés dans le parenchyme cérébral. L’affec-tion est soit sporadique, soit, dans la moitié des cas, fa-miliale à transmission autosomique dominante avec plu-sieurs génotypes. Le risque neurologique va des céphaléesaux crises convulsives (les convulsions sont la premièremanifestation chez 55% des patients), et aux accidentsvasculaires cérébraux, déficits ischémiques focaux et hé-morragies cérébrales (qui, elles, constituent 32% des symp-tômes initiaux) ¹⁸. L’âge de révélation est très variable (2à 72 ans, en moyenne 29,7 ans) ¹⁸. Le nombre de lésionsest très variable (fig. 97.4) et il tend à beaucoup augmen-ter avec les années ; certains sujets resteront asymptoma-tiques ; quelques adultes porteurs de mutation de KRIT1(5/202) examinés par Labauge et al.n’avaient aucune lésioncérébrale ¹⁸. Trois locus ont été identifiés : en 7q, 7p et 3q.CCM1 a été localisé en 7q11-22 et ce génotype correspondà des mutations de KRIT1 ¹⁸,¹⁹. CCM2 localisé en 7p15-p13,correspond à des mutations deMGC 4607 (malcavernine).CCM3 est localisé en 3q25.2-27 et est lié à des mutationsde PDCD10.Dans certaines familles, les sujets atteints des lésions cé-rébrales de CCM développent sur la peau une lésion vascu-laire très particulière, souvent peu étendue (fig. 97.5, consti-tuée d’ un épiderme hyperkératosique surmontant unenappe capillaire pourpre que déborde une ombre bleutée demalformation capillaroveineuse dermique profonde ²⁰. Cesyndrome (HCCVM /MIM 116860) constituant un phéno-type particulier représentant le cas le plus fréquent (92%des patients) est lié à la mutation de CCM1/KRIT1 ²¹. Beau-coup plus rarement d’autres sujets ont des lésions nette-ment nodulaires ou papuleuses bleutées à noirâtres, rap-pelant celles du syndrome cutanéo-digestif du blue rubberbleb naevus de Bean, de type veineux prédominant : chezceux-ci les mutations retrouvées concernent aussi bienCCM1, 2 ou 3 ²².

Coll.

DrO

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Fig. 97.5 Malformations vasculaires cutanées hyperkératosiques et

capillaroveineuses au cours de cavernomes familiaux

97-6 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� IRM imagerie par résonance magnétique

CADASIL

Cet acronyme correspond à la définition (cerebral autosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts and leuco-encephalopathy) d’un syndrome cérébro-vasculaire hérédi-taire de transmission autosomique dominante ²³. Il se ma-nifeste vers 30 à 50 ans par des accidents vasculaires céré-braux ischémiques transitoires, des migraines avec aura,une perte des acquis cognitifs, des troubles psychiquesaboutissant à la démence. Le décès survient en général 15à 20 ans après le début de la maladie neurologique. En IRMon observe des zones de lacunes sous-corticales, fronto-temporales surtout, séquelles d’infarctus cérébraux à répé-tition, et des altérations de la substance blanche à type d’hy-persignaux en séquences SE-T2, localisées surtout dans leslobes temporaux.Le diagnostic est délicat, basé sur l’histoire familiale, lesdonnées de l’IRM, les biopsies, et l’étude moléculaire. Lesbiopsies cérébrales montrent une accumulation dans laparoi des artérioles de granules denses osmiophiles. Lesbiopsies cutanées analysées en microscopie électroniquepeuvent faciliter le diagnostic, car l’artériopathie est céré-brale mais aussi généralisée à toutes les petites artérioles.Des mutations du gène Notch3 sont en cause. Ce gène loca-lisé sur le chromosome 19 (19p13) intervient dans la matu-ration et la différenciation des artérioles, non seulement austade fœtalmais aussi chez l’adulte. Chez l’adulte, une dé-générescence des cellules musculaires lisses vasculaires estobservée et serait le primummovens des altérations artério-laires.Des souris transgéniques révèlent une accumulationde granules denses osmiophiles et de protéine NOTCH 3dans les artérioles cérébrales et périphériques ²⁴.

Ataxie télangiectasie ou syndrome

de Louis Bar

Cette génodermatose rare est à hérédité autosomique réces-sive. Elle se manifeste dès l’enfance ²⁵,²⁶. Elle tire son nomde la présence de télangiectasies plutôt linéaires au dévelop-pement progressif, en particulier sur les joues, les oreilleset au niveau des conjonctives oculaires (fig. 97.6). Il s’y asso-cie un certain degré de photosensibilité qui augmente lesaltérations cutanées. Le deuxième élément qui donne sonnom au syndrome est d’ordre neurologique : l’ataxie céré-belleuse commence dans les premières années de vie et de-vient peu à peu très invalidante, se compliquant d’atrophiemusculaire. À l’adolescence le patient est souvent en fau-teuil roulant. En parallèle d’autres troubles se développentqui viennent altérer leur espérance de vie : bien des sujetsne dépassent guère l’adolescence ou le début de l’âge adulte,même s’il existe des formes atténuées de la maladie. Ilssouffrent d’infections respiratoires sinusiennes et broncho-pulmonaires répétées, liées à un déficit immunitaire congé-nital à la fois humoral (déficit en IgA et IgG) et cellulaire(touchant les lymphocytes B et T). Enfin il existe des ano-malies endocriniennes à des degrés variables. Le dernierpoint est la susceptibilité tumorale avec un risque accru de

Coll.

D.Be

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Fig. 97.6 Télangiectasies de la sclérotique au cours du syndrome ataxie

télangiectasie (ou syndrome de Louis Bar)

lymphomes, leucémies et cancers (sein notamment).Le gène muté ATM a été localisé en 11q22.3. Il code pourune large protéine de la famille des protéines kinasescomportant un domaine phosphatidylinositol 3-kinase(Pi3K) ²⁷. Les hétérozygotes sont eux aussi à risque accrude tumeurs malignes,mammaires notamment ²⁸. Ils repré-senteraient 1 % de la population. L’existence de mutationsd’ATM à l’état hétérozygote sensibiliserait ces sujets à desfacteurs carcinogènes environnementaux ce qui justifie ledépistage des porteurs dans la famille d’un patient, dansun but de prévention, en particulier pour le risque de can-cer mammaire ²⁹. La combinaison de mutation d’ATM etde délétion du gène Brca-1 est un facteur de haut gradede malignité du cancer du sein ³⁰. Le conseil génétique auxfamilles fait donc aussi partie de la prise en charge de cettegénodermatose invalidante de pronostic sombre.Le traitement compense les différentes manifestations sys-témiques de la maladie : antibiothérapie, immunoglobu-lines polyvalentes par voie veineuse, traitement des endo-crinopathies, kinésithérapie en raison des complicationsneuromusculaires, photoprotection des zones découvertes.En cas de lésion maligne il faut prendre en compte le faitque ces sujets ont une sensibilité anormale à la radiothé-rapie et à certaines chimiothérapies cytotoxiques. Les su-jets homozygotes exposés à des radiothérapies font desnécroses extensives. Chez des femmes atteintes de cancerdu sein le dépistage de mutations d’ATM à l’état hétérozy-gote a pu aussi être corrélé avec une radio-sensibilité ac-crue et un risque de réactions tardives post-radiothérapie,faisantmême évoquer une contre-indication relative à cetraitement ³⁰.

Syndrome malformations capillaires-

malformations artérioveineuses

Ce syndrome d’individualisation récente et dont les critèrescliniques se sont peu à peu affinés, comporte des tachescutanées multiples de malformation capillaire atypiques, ar-rondies ou irrégulières, rosées, de 1 à plusieurs centimètres,

Maladie de Fabry ou d’Anderson-Fabry 97-7

� AK angiokératome · THH télangiectasie héréditaire hémorragique

Coll.

D.Be

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Fig. 97.7 Macule télangiectasique temporojuguale droite au cours du

syndrome malformations capillaires-malformations artérioveineuses

souvent cernées d’un liseré pâle, éparpillées « au hasard »sur les téguments (fig. 97.7 et 97.8), et qui sont retrouvéeschez de nombreuxmembres d’une même famille ³¹,³². Parailleurs un patient, rarement plus dans une même famille,a une malformation artérioveineuse pouvant être cutanéesuperficielle ou profonde, localisée ou diffuse à type de syn-drome de Parkes Weber (fig. 97.9) ³³.Les phénotypes sont variés, déjà sur le plan cutané : ce mé-lange de taches « capillaires » particulières par leur couleur,et le fin liseré blanchâtre, ainsi que leur taille variable, vi-sibles dès les premiers mois de vie, ne se multipliant guèreavec les années, est bien différent des télangiectasies de laTHH. Si un tiers des patients ont révélé des malformationsartérioveineuses, celles ci sont soit de siège intra-crânien,malformation artérioveineuse classique ou anévrisme dela veine de Galien, soit de siège extra-crânien essentielle-ment céphalique ou des membres. Parmi ces dernières ontrouve un nombre important de syndrome de Parkes Weber,affection monomélique avec gigantisme et fistules artério-veineuses étagées le long du membre atteint, syndromeauparavant considéré comme sporadique.Il convient de différencier les éléments du syndrome mal-formations capillaires-malformations artérioveineuses deceux des deux autres génodermatoses comportant des mal-

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Fig. 97.8 Macules télangiectasiques du dos d’une main au cours du

syndrome malformations capillaires-malformations artérioveineuses

formations artérioveineuses : la THH et le syndrome ha-martomateux PTEN.Enfin quelques patients atteints de syndrome malforma-tions capillaires-malformations artérioveineuses sont por-teurs de tumeurs nerveuses semblables à celles de la neuro-fibromatose de type 1 ou 2 ³³.L’affection est reliée à des mutations de RASA1 (p120-RASGAP), une RasGTPase. La pénétrance est forte.

Maladie de Fabry ou d’Anderson-Fabry

La maladie de Fabry est une génodermatose monogéniqueà transmission liée à l’X dont le pronostic sombre est au-jourd’huimodifié par l’existence d’un traitement de substi-tution de l’enzyme lysosomale déficitaire ³⁴,³⁵. Les lésionscutanées sont des angiokératomes (AK) (fig. 97.10). Ce sontde toutes petites papules rouges souvent regroupées envastes nappes. Elles sont surmontées d’un épiderme hyper-kératosique, mais ce caractère peut être à peine perceptiblecliniquement et n’apparaître que sur les biopsies (fig. 97.11).Parfois quelques AK s’agglutinent en petits placards noi-râtres et kératosiques. Les AK sont nombreux sur les fesses,les organes génitaux, où ils se disposent en « culotte » ouen « bermuda ». Ils touchent aussi les coudes, les mains etles pieds, le nombril ³⁵ (fig. 97.12). L’ensemble du tégumentet les muqueuses (fig. 97.13) peuvent être envahies dans lesformes les plus luxuriantes ³⁶. Les hommes hémizygotesont en général une profusion de lésions (angiokeratoma cor-poris diffusum). Les femmes hétérozygotes porteuses sonten général asymptomatiques mais elles peuvent exprimerune forme en principe,mais non constamment,moins sé-vère de la maladie (fig. 97.14) ; 30% d’entre elles ont des an-giokératomes, en général de façon moins abondante que leshommes. Les AK de la maladie de Fabry commencent à ap-paraître entre 5 et 14 ans ³⁵,³⁶. Une hypohidrose semble fré-quente chez les hommes hémizygotes et plus rare chez lesfemmes hétérozygotes ³⁴. Des AK de même aspect peuventse voir au cours d’autres enzymopathies lysosomales : fuco-

97-8 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� AK angiokératome · IRM imagerie par résonance magnétique

Coll.

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Fig. 97.9 Image scannographique d’une hémorragie cérébrale à

partir d’un cavernome cérébral au cours du syndrome malformations

capillaires-malformations artérioveineuses

sidose, sialidose, maladie de Kankazi, GM1-gangliosidose,bêta-mannosidose, etc., et il en existe des formes « idiopa-thiques » au bilan biologique normal.Les marqueurs oculaires de la maladie de Fabry sont,comme les AK, utiles au dépistage : la cornée verticillée,marquée de tourbillons rubanés opalescents, est plus évo-catrice du diagnostic que l’existence de vaisseaux dilatéssur la conjonctive bulbaire ou sur la rétine. Cette anomaliecornéenne est aussi présente chez les femmes porteuses ³⁴.

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Fig. 97.10 Angiokératomes profus d’une cuisse au cours d’une maladie

de Fabry

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Fig. 97.11 Examen histologique d’un angiokératome

Les manifestations systémiques (neurologiques, rénales,cardiaques, pulmonaires, osseuses) sont multiples car le dé-ficit en alpha-galactosidase A conduit à une accumulationde globotriasocylcéramides dans de multiples cellules del’organisme. Les atteintes nerveuses périphériques sont re-lativement précoces, commençant dès la petite enfance, etsources d’acroparesthésies très particulières, avec des dou-leurs invalidantes survenant parfois dans un contexte psy-chiatrique dépressif qui peut faire errer le diagnostic, sur-tout chez les femmes hétérozygotes. Il s’y associe des crisesdouloureuses fulgurantes décrites comme des coups de poi-gnard ou des décharges électriques. L’atteinte concerne desfibres nerveuses de petit calibre d’où la normalité des exa-mens électroneuromyographiques ³⁶. On les observe aussichez les femmes porteuses. Les atteintes nerveuses plus tar-dives sont de siège cochléaire et vestibulaire, et de rares mé-ningites aseptiques peuvent survenir ; le système nerveuxautonome peut aussi être touché et être à l’origine d’hy-potension orthostatique, de crampes digestives et de diar-rhées post-prandiales ³⁶.Un quartdes hommes adultes souf-frant de maladie de Fabry développe une atteinte cérébro-vasculaire source d’accidents vasculaires cérébraux isché-miques ; ceux-ci augmentent avec l’âge et prédominent, defaçon inexpliquée, sur la circulation vertébro-basilaire, etsont traduits par des hypersignaux de la substance blancheen IRM ³⁶,³⁷. L’atteinte rénale se manifeste au départ parune protéinurie et une micro-hématurie persistantes, une

Maladie de Fabry ou d’Anderson-Fabry 97-9

� AK angiokératome

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Fig. 97.12 Angiokératomes palmaires au cours d’une maladie de Fabry

créatininémie croissante ; la tension artérielle est normale.La protéinurie devient ensuite très abondante. Sans traite-ment, une insuffisance rénale terminale est constituée versla quarantaine, avec des différences évolutives (entre 30 et70 ans) conduisant à la dialyse rénale et à la transplanta-tion rénale. Cette insuffisance rénale chronique est généra-lement la cause du décès au cours de cette affection. Ellerésulte d’une ischémie rénale progressive avec glomérulo-sclérose, lésions en principe plus sévères chez les hommeshémizygotes que chez les femmes hétérozygotes. Cepen-dant les registres de dialyse indiquent que 12% des dialyséspourmaladie de Fabry sont des femmes ³⁸. Les atteintes car-diaques vont des troubles de conduction à une cardiomyo-pathie hypertrophique, une atteinte coronarienne, et desaltérations valvulaires.D’autres atteintes systémiques sontpossibles. Les atteintes pulmonaires se traduisent par unetoux, une dyspnée et un syndrome d’obstruction broncho-alvéolaire ; 83% des hommes hémizygotes sont atteintsde troubles respiratoires (34% de façon importante) et74% des femmes hétérozygotes ont une symptomatolo-gie respiratoire (7% de façon significative) ³⁹. L’atteinte os-seuse avec ostéopénie et ostéoporose est de connaissancerécente : sur un groupe de 23 hommes jeunes hémizygotes,seuls 3 avaient une ostéodensitométrie normale ; pourtantil n’est pas signalé de risque fracturaire important au coursde la maladie de Fabry ⁴⁰.Le gène de la maladie de Fabry est localisé en Xq22.1.Les mutations de α-gal A (GLA) sont très nombreuses etdiverses. Il n’a pas été établi de corrélation génotype-phénotype. Les hommes hémizygotes atteints sont por-teurs d’expression très variée de la maladie. Les femmeshétérozygotes longtemps considérées comme porteusesasymptomatiques révèlent en fait presque toujours cer-tains symptômes, et elles ont parfois une expression cli-nique et biologique de la maladie aussi sévère que leshommes. Si la majorité des hommes atteints de maladie deFabry a des AK profus, il a été signalé l’existence de formescardiaques et rénales dépourvues d’AK ⁴¹. Le déficit enzy-matique en alpha-galactosidase A entraîne l’accumulationde dépôts non dégradés de glycosphingolipides dans lescellules. La biopsie cutanée a longtemps aidé au diagnostic :présence en microscopie à polarisation de « croix de Malte »bi-réfringentes dans les inclusions glycolipidiques des cel-

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Fig. 97.13 Angiokératomes et télangiectasies labiales au cours d’une

maladie de Fabry

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Fig. 97.14 Angiokératomes chez une femme hétérozygote pour la

maladie de Fabry

lules endothéliales, et présence de corps zébrés intra-lyso-somaux en microscopie électronique (fig. 97.15). Les mêmesparticularités histologiques, correspondants aux dépôtsde glycosphingolipides, sont retrouvées dans les vacuolescytoplasmiques des cellules spumeuses glomérulaires, sur-tout dans les podocytes, et dans les cellules endothélialeset musculaires lisses des vaisseaux, sur biopsie rénale ⁴².On les retrouve également dans les cellules de l’épithéliumbronchique recueillies par lavage brochoalvéolaire, et dansles cellules musculaires lisses des bronches et des vaisseauxsur biopsie ⁴². L’activité alpha-galactosidase A peut être me-surée dans le plasma, les leucocytes et les fibroblastes enculture ; elle donne des résultats fiables chez l’homme hémi-zygote mais elle a ses limites dans le dépistage des femmeshétérozygotes. Il en va de même pour le dosage urinaire desGB3 (globotriaosylcéramides), élevé chez tous,mais chezla femme le statut d’hétérozygote demande à être confirmépar la recherche de mutation du gène GLA. Le dépistagegrâce aux tests de génétique moléculaire est toujours préfé-rable pour un diagnostic de certitude de maladie de Fabry.Les traitements anciens reposaient sur la dialyse et la trans-plantation rénales. La prévention des accidents vasculairescérébraux est basée sur la prescription d’anti-agrégantsplaquettaires ou d’anticoagulants ³⁷. Le traitement de sub-stitution par rh-alfaGalA (alpha-galactosidase A humainerecombinante) a montré son efficacité et sa sécurité ⁴³-⁴⁵.Le traitement substitutif précoce réduit les dépôts de globo-

97-10 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� CBC carcinome basocellulaire cutané · NBC nævomatose basocellulaire

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risFig. 97.15 Corps zébrés intralysosomaux au sein des cellules

endothéliales visibles en microscopie électronique au cours de la maladie

de Fabry

triasosylcéramides dans les cellules endothéliales et glomé-rulaires des reins ⁴²,⁴³. Il prévient et ralentit l’évolution del’atteinte rénale. Celle-ci, en l’absence de traitement, abou-tit à l’insuffisance rénale terminale en moyenne vers 30 à40 ans ⁴²,⁴³. Le traitement enzymatique substitutif permetla disparition des dépôts intra-lysosomaux ; la réversibi-lité des lésions glomérulaires est observée dans la moitiédes cas, alors que celles des podocytes ne régressent quedans 20% des cas ; si le traitement est trop tardif, la glo-mérulosclérose et l’importante protéinurie qui en résultene sont pas influencées et le taux des complications n’estque partiellement réduit ⁴³,⁴⁶. Le dosage urinaire des GB3(globotriaosylcéramides) permet de suivre l’effet de l’en-zymothérapie : le taux baisse nettement chez les patientstraités. Le traitement de tous les hommes atteints de mala-die de Fabry et celui des femmes hétérozygotes qui ont desmanifestations significatives devrait commencer le plus tôtpossible, et sa tolérance est globalement bonne ⁴⁴,⁴⁶. Cepen-dant, le traitement substitutif améliorerait aussi les acro-paresthésies ⁴⁶ mais ne réduirait pas le risque d’accidents is-chémiques cérébraux, malgré l’amélioration des marqueursbiologiques (réduction des dépôts de glycosphingolipides,amélioration de la clearance de la créatinine, baisse du tauxsérique des glycospingolipides) et radiologiques (améliora-tion de la perfusion cérébrale). Un traitement substitutifpar agalsidase bêta a aussi montré son efficacité sur lesmanifestations rénales, cardiaques, les douleurs et la qua-lité de vie, et également la nécessité de traiter le plus tôtpossible dans l’histoire évolutive de la maladie ⁴⁵,⁴⁶. Pourles deux types de traitement de substitution il reste à prou-ver l’efficacité sur le long terme ⁴⁶. Des recherches sont encours en termes de thérapie génique. Le Fabry Registry ⁴⁷est une plate-forme qui donne un aperçu de la progressionde la maladie de Fabry, sans et avec traitement. Il permet

de noter le retard fréquent au diagnostic, et donc à la miseen route du traitement substitutif, dès l’enfance, portantespoir d’une meilleure évolution.

Nævomatose basocellulaire

La nævomatose basocellulaire (NBC) ou syndrome des ha-martomes basocellulaires (syndrome de Gorlin) est uneaffection rare, de prévalence moyenne estimée à 1/60 000et de sex-ratio équilibré. Elle est transmise sur un modeautosomique dominant et son expressivité est variable. Ce-pendant, près de 60% des malades atteints n’ont pas d’anté-cédent familial, et, parmi eux, 35 à 50% ont des mutationsde novo. Le principal gène incriminé est le gène tumeur-suppresseur PTCH1 (patched homolog 1), localisé en 9q22.3,homologue du gène patched de la drosophile. La protéinepatched est une glycoprotéine transmembranaire impliquéedans la voie de signalisationHedgehog, cette dernière orien-tant le développement morphogénétique, en régulant laprolifération, la survie, la migration, la différenciation etla polarité cellulaires ⁴⁸. Près de 80 différentes mutationsdu gène PTCH1 sont décrites, réparties de façon aléatoire,sans « point chaud » apparent ni corrélation entre le géno-type et le phénotype. La plupart d’entre elles aboutissentà la production d’une protéine patched tronquée. Une mu-tation du gène PTCH2 a récemment été liée à une formefamiliale de NBC en Chine ⁴⁹. D’autres gènes dont les muta-tions ont été observées au cours de carcinomes basocellu-laires sporadiques et également impliqués dans la voie designalisation Hedgehog, comme SMO (smoothened) et SHH(sonic hedgehog) constituent de possibles gènes candidats.Les principales manifestations cliniques de la NBC asso-cient des carcinomes basocellulaires multiples, des kystesodontogéniques et des anomalies squelettiques en particu-lier craniofaciales et thoraciques ⁵⁰,⁵¹. Leur fréquence de sur-venue est variable suivant les séries, l’origine géographiquedes patients et leurmode de recrutement (encadré 97.A). Leskystes odontogéniques maxillaires constituent habituel-lement la première manifestation de la NBC et se déve-loppent au cours de la première décennie. Ils sont dépistéslors d’une radiographie, par exemple au cours d’un bilanorthodontique, ou peuvent se manifester cliniquement encas de complications infectieuses ou tumorales associées(tuméfaction, neuropathie du trijumeau).Les carcinomes basocellulaires constituent les atteintes cu-tanées les plus fréquentes et touchent avec prédilection lesmalades à peau dite blanche (80%) plutôt que les maladesà peau dite noire (35%). Le rôle de l’exposition solaire, enparticulier des ultraviolets de type B, est classique maisnon indispensable comme en témoigne la fréquente locali-sation de ces carcinomes sur des zones non photo-exposéescomme le tronc. La radiothérapie constitue également unfacteur aggravant, avec notamment la survenue de mul-tiples carcinomes basocellulaires souvent superficiels enzone irradiée. Les CBC se manifestent le plus souvent pardes lésions nodulaires ou superficielles (fig. 97.16), parfoispédiculées comme des acrochordons (fig. 97.17). Des formesulcérées ou térébrantes sont parfois observées. Le nombre

Maladie de Menkès 97-11

� CBC carcinome basocellulaire cutané · NBC nævomatose basocellulaire

Critères diagnostiques de la nævomatose basocellulaire

97.A

Critères majeurs

Carcinomes basocellulaires multiples (> 2), ou un carcinome basocel-

lulaire avant l’âge de 20 ans

Kystes odontogéniques de la mâchoire histologiquement prouvés

Pits palmoplantaires � 3

Côtes bifides, fusionnées ou particulièrement évasées

Atteinte d’un parent du premier degré

Critères mineurs

Macrocéphalie

Malformations congénitales orofaciales (une ou plusieurs) : fente la-

biale ou palatine, bosse frontale, visage grossier, hypertélorisme mo-

déré ou sévère

Autres anomalies squelettiques : malformation de Sprengel, pectus,

syndactylie

Anomalies radiologiques : selle turcique fermée, anomalies vertébrales :

hémivertèbres, fusion ou allongement des corps vertébraux, défects

osseux des mains ou des pieds, petites lacunes osseuses en forme de

flammes des mains et des pieds

Fibrome ovarien

Médulloblastome

Le diagnostic de nævomatose basocellulaire requiert la présence

de 2 critères majeurs, ou d’1 critère

majeur et de 2 critères mineurs

de CBC est variable, de quelques éléments jusqu’à plusieurscentaines. Ils se localisent avec prédilection sur le thoraxet la région cervico-faciale (région périorbitaire, paupières,nez, éminences malaires et lèvre supérieure). Leur dévelop-pement s’observe entre la puberté et l’âge de 35 ans, et leurdiagnostic initial établi en moyenne vers l’âge de 20 ans.Au-cune différence histologique n’est observée entre les CBCliés à la nævomatose basocellulaire et les CBC sporadiques.Les puits palmoplantaires sont spécifiques de la NBC ets’observent chez 80% des malades. Leurmise en évidencepeut être améliorée après une immersion des mains dansl’eau durant 10 à 15 minutes. Il s’agit de dépressions punc-tiformes de 1 à 3 mm de profondeur et de 2 à 3 mm delargeur, liée à une absence localisée, partielle ou complète,de kératine dense (fig. 97.18). Ils se développent au cours dela deuxième décennie et augmentent en nombre avec l’âgepour atteindre parfois plusieurs centaines d’éléments. Leskystes épidermiques multiples, en particulier de topogra-phie acrale, ou les miliums du visage (fig. 97.19) constituentégalement des signes évocateurs et fréquents (en moyenne50%). La présence de lipomes ou d’autres tumeurs cuta-nées bénignes (spiradénome eccrine, trichoépithéliome,pilomatricome, neurofibrome), plus rarement d’hypertri-chose localisée en aires est également décrite ⁵².Le risque de médulloblastome est évalué à 5% en moyenneau cours de la NBC, avec un âge moyen de début de 2 ans(contre 6 ans en moyenne au cours des formes spora-diques) ⁵⁰.

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Fig. 97.16 Carcinomes basocellulaires superficiels multiples du dos au

cours de la nævomatose basocellulaire

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Fig. 97.17 Carcinomes basocellulaires nodulaires et hamartomes

basaloïdes pendulaires (à type d’acrochordons) de la face latérale du cou

au cours de la nævomatose basocellulaire

Maladie de Menkès

Il s’agit d’une affection rare (1/25 000 naissances), auto-somique récessive liée à une mutation du gène ATP7A si-tué en Xq13.3, avec perte de fonction de ce gène qui codepour une protéine du transport intracellulaire du cuivre,la P-type ATPase nécessaire à l’absorption du cuivre et àl’homéostasie. Les sujets affectés ont une absence de pig-mentmélanique cutané et pilaire, et une dégénérescenceneurologique avec convulsions incontrôlables, hypotoniemajeure et mort dans l’enfance.Le défaut de transport du cuivre débute in utero, au niveau

97-12 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� IP Incontinentia pigmenti

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Fig. 97.18 Pits palmaires au cours de la nævomatose basocellulaire

placentaire, et entraîne un déficit cuprique général, surtoutcérébral. Le syndrome des cornes occipitales, de meilleurpronostic, constitue la variante allélique de la maladie deMenkès ⁶¹. Les principaux signes néonataux associent : untableau neurologique « encéphalopathique » composé d’unehypotonie, de troubles cérébelleux, de convulsions, d’unretard mental et staturo-pondéral ; une hyperlaxité tissu-laire conjonctive cutanée, viscérale, articulaire et vascu-laire ; une hypopigmentation cutanéo-phanérienne avecune pilitortose capillaire évocatrice, irrégulière et souventincomplète au microscope en polarisation (fig. 97.20) ; unedysmorphie faciale ; une dysplasie osseuse métaphysaire ⁶².Le diagnostic est confirmé par la chute du taux de cuivreet de céruléoplasmine sérique, complété par la recherchede la surcharge cuprique placentaire ou sur culture de fi-broblaste. L’évolution est péjorative, souvent fatale à courtterme en l’absence de traitement adéquat. Le traitement àbase d’histidine-cuivre par voie parentérale permet de retar-der l’apparition des signes neurologiques et de prolonger lasurvie ⁶³. Cependant dans bien des cas cet apport de cuivreest inefficace et l’espoir estmis dans un thérapie génique.Un modèle animal existe (le poisson zebrafih calamity) ⁶⁴.

Maladie de Hartnup

Cette affection (OMIM 234500) très rare (1/24 000 nais-sances environ), à transmission autosomique récessive,est secondaire à une mutation du gène SLC6A19 situé en5p15 ⁶⁵. Elle est secondaire à une anomalie d’une protéine,le transporteur Hartnup (homologue humain du B0AT1murin), qui transporte les acides aminés neutres ou ànoyauaromatique à travers les membranes des cellules de la mu-queuse intestinale et du tubule rénal proximal ⁶⁶. Il existeune très grande hétérogénéité phénotypique probablementliée à des facteurs polygéniques et environnementaux ⁶⁷. Laplupart des cas sont asymptomatiques dans les pays déve-loppés en raison de la richesse de l’alimentation en acidesaminés qui supplée la carence de l’absorption. Les symp-tômes cliniques apparaissent tardivement, entre l’âge de 3à 9 ans, et sont liés à un déficit en tryptophane, acide aminé

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Fig. 97.19 Grains de milium, carcinomes basocellulaires nodulaires

et hamartomes basaloïdes des paupières au cours de la nævomatose

basocellulaire

essentiel nécessaire à la production d’acide nicotinique. Decette carence résulte un syndrome pellagroïde : lésions éry-thémateuses squameuses voire bulleuses des zones décou-vertes photo-exposées ou parfois de type hydroa vaccini-forme ⁶⁵,⁶⁸. Ces signes cutanés sont inconstants et varienten fonction des besoins en tryptophane. Le tryptophanenon absorbé au niveau intestinal est dégradé en indole,acide pyruvique et ammoniaque par certaines bactériesintestinales. La formation des dérivés indoliques est à l’ori-gine d’une diarrhée et d’une toxicité sur le système nerveuxcentral. Cette toxicité est responsable de signes neurolo-giques intermittents comme une ataxie cerébelleuse, unnystagmus, une diplopie, des tremblements et des signespsychiatriques (troubles de l’humeur, psychose). L’aggra-vation des symptômes survient lors de besoins accrus entryptophane comme au cours d’une fièvre, d’un stress, dela prise de sulfamides ou d’une exposition solaire. Le diag-nostic s’établit sur la présence d’une aminoacidurie neutre,absente dans le déficit en niacine de la pellagre carentielleclassique. Le traitement associe un régime riche en pro-tides et une supplémentation en nicotinamide per os (50 à250 mg/j).

Incontinentia pigmenti

L’incontinentia pigmenti (IP) réalise en période néonataleune éruption vésiculeuse, bulleuse ou pustuleuse chez unnouveau-né de sexe féminin ⁶⁹. Elle débute dès les pre-mières heures ou jours de vie. Les vésicules à base éry-

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Fig. 97.20 Pilitortose capillaire en microscopie optique à lumière

polarisée au cours d’une maladie de Menkes

Incontinentia pigmenti 97-13

� IP Incontinentia pigmenti

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Fig. 97.21 Lésions verrucolichénoïdes à disposition blaschkoïde d’un

membre supérieur au cours d’une incontinentia pigmenti

thémateuse et œdémateuse ont une disposition linéairesuivant les lignes de Blaschko. Plus fréquente sur lesmembres, le dos, et le cuir chevelu, l’éruption évoluepar poussées et stades. Au stade vésiculeux succède unstade verruco-lichénoïde, puis un stade pigmentaire (mo-saïcisme) (fig. 97.21 et 97.22). Les différents aspects peuventcoexister passagèrement. Tardivement la pigmentation s’at-ténue et chez l’adulte peuvent ne persister que de très dis-crètes macules blaschko-linéaires plutôt blanchâtres ou dis-crètement atrophiques.Le diagnostic d’IP est fait en phase néonatale : le cytodiag-nostic sur frottis d’une vésicule montre de nombreux poly-nucléaires éosinophiles,mais ce phénomène n’est pas dif-férentiel avec un érythème toxique du nouveau-né, quipeut être profus et trompeur. La biopsie cutanée restedonc utile au diagnostic d’IP. Le diagnostic différentiel in-clue les autres dermatoses bulleuses ou vésiculeuses dunouveau-né (érythème toxique, épidermolyses bulleuses,herpès congénital, varicelle congénitale...) mais celles-cine suivent pas une topographie linéaire. Le zona peutprêter à confusion du fait de sa disposition. Les derma-toses linéaires congénitales inflammatoires en plaquesqui suivent les lignes de Blaschko sont en général ai-sément écartées (hamartome épidermique épidermoly-tique, hamartome verruqueux inflammatoire et linéaireou NEVIL) mais le diagnostic peut hésiter pour cellesqui comportent de petits éléments maculeux ou maculo-

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Fig. 97.22 Hyperpigmentation circonvolutée du flanc au cours d’une

incontinentia pigmenti

papuleux blaschkoïdes (chondrodysplasie ponctuée domi-nante type Conradi-Hünermann-Happle, hypoplasie der-mique en aires ou syndrome de Goltz).Si on excepte les altérations dentaires, les atteintes extra-cutanées de l’IP sont rares. L’atteinte neurologique, inflam-matoire et ischémique, source de zones d’infarctus céré-braux, entraîne une épilepsie néonatale parfois grave, pou-vant persister. Elle semble de mauvais pronostic. Cepen-dant, le risque de comitialité diminue avec le temps.L’atteinte oculaire, également d’origine inflammatoire etischémique, est complexe : elle touche la rétine d’où uneatrophie ou une hypopigmentation rétinienne, une néo-vascularisation pré-rétinienne (analogue à la fibroplasierétrolentale des prématurés), une atteinte de la macula, undécollement de rétine. D’autres tuniques peuvent être at-teintes avec apparition d’uvéite, de cataracte, etc.Dans la plupart des cas, l’IP est une affection bénigne auxséquelles cutanées et pilaires discrètes. La fréquence desformes graves avec atteinte extra-cutanée est difficile à pré-ciser, mais elles sont rares. Les phases initiales régressentspontanément.Des poussées inflammatoires tardives sontcependant possibles, qui s’intriquent avec les stades sui-vant le stade vésiculeux néonatal. La possibilité d’une at-teinte neurologique évolutive impose une surveillance pro-longée du développement psychomoteur et neurosensoriel.Une surveillance ophtalmologique est aussi souhaitable vula complexité des anomalies possibles et l’étalement dansle temps de leur éventuelle survenue. Les anomalies den-taires touchant les deux dentitions, il convient d’instaurerune prise en charge odontologique précoce et prolongée.

97-14 Maladies rares neurologiques et dermatologiques

� IP Incontinentia pigmenti · TNF tumor necrosis factor

L’incontinentia pigmenti est une génodermatose dominanteliée à l’X, létale pour les fœtus masculins. Elle est due à desmutations du gèneNEMO (NFκB essentialmodulator), situéen Xq28, qui joue un rôle majeur dans la régulation de l’acti-vation de NFκB par la voie de signalisation des récepteursde la famille du récepteurs du TNF (tumor necrosis factor).La mutation NEMO la plus fréquente [(délétion des exons4 à 10 (Δ4-10)] n’est compatible avec la survie qu’à l’étathétérozygote, c’est-à-dire chez les fœtus féminins qui ontdeux chromosomes X. Chez les fœtus masculins, hémizy-gotes car porteurs d’un seul chromosome X, cette mutationest incompatible avec le développement fœtal d’où la fré-quence des fausses couches chez les mères vectrices. Bienqu’une mutation NEMO chez le fœtus masculins soit ha-bituellement létale, il existe d’authentiques cas d’IP chezle garçon, soit par syndrome de Klinefelter associé (caryo-type 47, XXY), soit par mutation NEMO post-zygotique(mosaïque).Sur le plan génétique, devant un nouveau-né atteint d’IP,il est important de déterminer s’il s’agit d’un cas spora-dique ou d’une forme familiale. Ceci passe par la recherched’antécédents dermatologiques néonataux familiaux évo-cateurs, et de la notion de fausses couches chez la mère.Un examen maternel soigneux aura pour but de dépisterde possibles signes cutanés, dentaires ou pilaires, discretset peut-être ignorés,mais pourtant évocateurs d’IP. Uneétude moléculaire, avec en particulier recherche de la dé-létion NEMO Δ4-10, présente dans trois quarts des cas,permet de confirmer avec certitude le diagnostic, et d’envi-sager, si les parents le souhaitent, un diagnostic prénatallors de grossesses ultérieures ⁶⁹.

Syndrome de Sjögren-Larsson

Le syndrome de Sjögren-Larsson est une affection très rareen Europe (1/100 000 naissances), à transmission autoso-mique récessive, liée à des mutations du gène ALDH3A2situé en 17q11.2. Il est secondaire à un déficit enzyma-tique de la déshydrogénase microsomiale des aldéhydesgras FALDH (fatty aldéhyde déshydrogenase) responsabled’un déficit de l’oxydo-réduction cytoplasmique des alcoolsgras en acides gras ⁷⁰. L’ichtyose est le signe clinique le plusprécoce, souvent présent dès la naissance, parfois transitoi-rement érythrodermique mais sans véritable membranecollodionnée. Elle se développe complètement au cours dela première année. Elle est généralisée et prédomine sur lesfaces latérales de l’abdomen, du cou et des plis de flexionen respectant le visage (fig. 97.23). Le prurit associé est trèsévocateur car il est habituellement absent au cours desautres ichtyoses. Il s’associe une kératodermie palmoplan-taire de couleur jaune à brun foncé. Les phanères (ongles,cheveux) sont normaux ainsi que la sudation. L’atteinteneurologique apparaît entre 4 et 30 mois, marquée par uneparaplégie spastique, un retard mental et des convulsions(30-50%). Les anomalies oculaires sont présentes dansun tiers des cas : photophobie, blépharite, conjonctivite,rétinopathie cristallinienne. Le diagnostic est évoqué surl’élévation du taux des alcools gras plasmatiques (hexadéca-

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Fig. 97.23 Érythrodermie au cours d’une maladie d’un syndrome de

Sjögren Larsson

nol et octadécanol), des plasmalogènes érythrocytaires etconfirmé par le dosage enzymatique de la FALDH sur desfibroblastes en culture. Le diagnostic prénatal est possiblesur cultures cellulaires de villosités choriales ou à partird’une biopsie de peau fœtale. Le traitement est sympto-matique : émollients, kératolytiques, calcipotriol, parfoisrétinoïdes en cures courtes et régime pauvre en graissesavec supplémentation en acides gras à chaîne moyenne.Un inhibiteur de la 5 lipo-oxygénase (Zileuton) peut êtreactif sur le prurit. La thérapie génique est en développe-ment.

Syndrome de Conradi-Hünermann-Happle ou

chondrodysplasie ponctuée dominante X2

Il est lié à un déficit en 3b-hydroxystéroïde-delta-8 etdelta-7 isomérase (enzyme de l’étape distale des stérols).Le gène responsable EBP est situé en Xp11.22-23. Il esttransmis sur le mode dominant lié à l’X ⁷¹. Les lésions cu-tanées se caractérisent par une ichtyose « blaschkoïde » ouparfois une érythodermie ichtyosiforme (fig. 97.24), souventaprès un aspect de bébé collodion à la naissance et des lé-sions érythémato-squameuses associées à des kératosesfolliculaires évoluant en quelques semaines vers une atro-phodermie folliculaire alopéciante du scalp. Des lésionsunilatérales exclusives ou prédominantes témoignent d’unprobable mosaïcisme fonctionnel ⁷². Les autres manifesta-tions cliniques associent une dysmorphie faciale et unepolydactylie, une chondrodysplasie ponctuée avec calcifica-tions enchondrales, des dépôts calciques cornéens et laryn-gotrachéaux, une cataracte et des anomalies vasculaires etneurologiques. Le pronostic est très variable, souvent létal

Références 97-15

� SWa syndrome de Waardenburg

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Fig. 97.24 Syndrome de Conradi-Hünermann-Happle

chez le garçon et nécessite chez la fille un traitement de lascoliose et de la cataracte.

Syndrome de Waardenburg

Le syndrome de Waardenburg (SWa) comporte des airesd’hypopigmentations, persistant toute la vie, liées à la dis-parition des mélanocytes au sein de ces zones achromiques.Le SWa est hétérogène (4 types), sans prédilection de sexeou d’ethnie, et il est de transmission autosomique domi-nante ou autosomique récessive.Les zones hypochromes touchent les cheveux (mècheblanche frontale prolongeant un triangle médian de peaublanche situé sur le front) (fig. 97.25), la peau (plaquesachromiques ressemblant à celles du piébaldisme et tran-chant nettement sur les zones de coloration cutanée nor-male), l’iris (hétérochromie irienne souvent segmentaire)(fig. 97.26) et le fond d’œil.Elles s’associent inconstamment àun épicanthus (SWa type 1), une dysmorphose de la régionnasale, et une surdité congénitale neurosensorielle ⁷³.Deuxà 5 % des surdités congénitales seraient dues au syndromede Waardenburg.Le diagnostic différentiel se fait essentiellement avec lepiébaldisme, de transmission autosomique dominante, lesaires blanches, parsemées de macules brunes, siègent es-sentiellement en face antérieure du corps, s’assortissentde mèche blanche frontale, et sont visibles dès la naissance.Mais il n’y a pas de dysmorphie faciale et pas de surditécongénitale.Sur le plan génétique, des mutations de PAX 3 (en 2q35)sont observées dans le SWa de type 1 (avec épicanthus) etle type 3 (sans épicanthus), et des mutations deMITF (en3p12) dans le type 2, qui est sans épicanthus, mais qui peutcomporter des anomalies musculaires et squelettiques.La maladie de Hirschsprung, comportant mégacolon congé-nital et l’absence régionale de ganglions entériques, est due

Coll.

D.Be

ssis

Fig. 97.25 Large macule hypochrome du front au cours d’un syndrome

de Waardenburg

Coll.

D.Be

ssis

Fig. 97.26 Hétérochromie irienne au cours d’un syndrome de

Waardenburg

à un trouble de migration des cellules de la crête neuraledans l’intestin terminal ⁷⁴. Elle est parfois associée au syn-drome de Waardenburg (SWa type 4, autosomique réces-sif, qui comporte des aires hypochromes très étendues)avec mutations de EDN (en 13q22) ou de ses récepteurs(EDNRB), ou des mutations de SOX 10. Certains sujets por-teurs de mutations de S0X10 peuvent souffrir d’atteintesneurologiques variées : convulsions, ataxie, neuropathiescentrales.L’influence de deux systèmes de pilotage de la migrationest démontrée, le couple EDN3-EDNRB au cours du syn-drome de Waardenburg, et le couple SCF-C-Kit, dont l’alté-ration cause le piébaldisme. Il est à noter que 75% des pa-tients atteints de piébaldisme ont des mutations du proto-oncogène c-KIT.

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