Anticoagulants et manifestations dermatologiques

Dr Thalie TraissacMédecin vasculaire,

Centre de diagnostic et de traitement des plaies Maison de Santé Protestante Bagatelle

Séance commune Groupe d’Angiodermatologie/CollègeFrançais de Pathologie Vasculaire 15 Mars 2017

Anticoagulants et manifestations dermatologiques

Pas de déclaration de liens d’intérêt

Anticoagulants et manifestations dermatologique

Hématome disséquant

Nécrose cutanée AVK, héparine

TIH héparine

Purple toe sd AVK

Artériolopathie calcifiante non urémique AVK

Calcinose cutanée héparine

Vascularite leucocytoclasique AVK

Ulcères secondaires aux AVK

Allergie héparine

DRESS Sd et AVK

NACO

Anticoagulants

Maladie thromboembolique

veineuse

10 à 60% de TVP en

médecine et chirurgie

5 à 10% d’EP fatale

Fibrillation auriculaire

+ de 50% des FA ont + de 75 ans

FA: 5 fois + de risque de faire un AVC

1 AVC toutes les 4 minutes

Maladies coronariennes

10 à 12% des 65 à 84 ans

2eme cause de DC chez les

femmes et les hommes

Artères des MI et carotides

20% d’AOMI Chez les + de

70 ans.AOMI

augmente le risque d’AVC, d’IDM et de

mortalité cardiovasc

Becker et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011

ESC guidelines for the Management of AF , Eur Heart Journal. 2012

Geerts and al.CHEST. 2004

HAS 2016

Anticoagulants

AAP

Kardégic®

Plavix®

Efient®

Brilique ®

HéparineHNF:

calciparine®HBPM:

Lovenox®

AVKPréviscan®

Coumadine®Sintrom®

NACOPradaxa®Xarelto®Eliquis®

Hématome disséquant et AC

• Très peu connu, incidence en augmentation constante

• Femme de 80 ans, signes de dermatoporose sévère , MI

• Facteurs de risque: âge, traumatisme récent, traitement par corticoides, AC (50%: 30% sous AAP, 20% sous AVK), rôle de la warfarine et INR déséquilibré

• Polypathologie associée (diabète, insu veineuse , AOMI, polyneuropathie ), dénutrition, carence en vitamine C avec risque perte autonomie

Kaya G. Dermatology. 2007Thompson-Mchale S. Wound Essentials. 2015

Hématome disséquant et AC

• Dermatoporose: ensemble des manifestations lié à une fragilité et une insuffisance cutanée (atrophie cutanée, purpura sénile, pseudocicatrice stellaire)

Kaya G. Dermatology. 2007

Hématome disséquant et AC

• Hospitalisation longue et couteuse: 3 à 5 semaines, surtout si hématome sous AVK

• Mortalité élevée: 11% à 6 mois, 15% à 2 ans

• Méca: Traumatisme minime → saignement dans un espace virtuel entre la graisse sous cutanée et les fascias musculaires→ Le sang sous pression dissèque l’espace virtuel entre le muscle et la peau… ou spontané

Kaya G. Dermatology. 2007Rees LS. Injury. 2007Thompson WL. Injury. 2012Pagan M. Wound Practise and Research. 2011

Hématome disséquant et AC

Stade initial: douleur gonflement, puis masse érythémateuse, chaude fluctuante, hématome large, tendu, lésions ecchymotiques

Kaya G. Dermatology. 2007Hagiwara A,. Emerg Radiol. 2005

Hématome disséquant et AC

• Si pas de traitement: augmentation volume hématome, cisaillement des tissus et des vaisseaux alimentant la peau, ischémie cutanée et nécrose

Kaya G. Dermatology. 2008Lazareth I. J Mal Vasc. 2003

Hématome disséquant et AC

• Dic: écho (masse+ patho art et veineuse), TDM, IRM

• Traitement: si capot fermé et pas de nécrose incision et mouvement de pression, ablation nécrose caillot

Kaya G. Dermatology. 2008Lazareth I. J Mal Vasc. 2003

Hématome disséquant et AC

• Traitement: si capot fermé avec nécrose, déterger nécrose, avis chir

• Traitement: si hématome ouvert avis chir pour décaillotage et parage

• Traitement: arrêt des AC selon le contexte, Abtt, Cicatdirigée, TPN/greffe ou greffe/TPN

Kaya G. Dermatology. 2008Webster J. Cochrane database Syst Rev. 2014

Hématome disséquant et AC

Nécroses cutanées et AVK

• Evènements peu fréquents

• Incidence: 0,01% à 0,1%, 300 cas (4 à 5/an depuis 60 ans)

• AVK: Sintrom®, Coumadine®, Préviscan®

• Morbimortalité ↑, 15% de DC à 3 mois

Nazarian PM. J Am Acad Dermatology. 2009Bilgehan Savas O. Heart Vessels. 2007Ceressa T. Pharmacotherapy 2006Lazaro P. Eur Ac of Dermato and Venereology. 2004

Nécroses cutanées et AVK

• Femme obèse sous AC oral pour MTEV (EP/TVP)++ ou infarctus du myocarde, hospitalisée…(FA)

• Apparition entre 1 à 10 jours après début du traitement (3 et 6 ème jour)..2 mois à 15 ans

Nazarian PM. J Am Acad Dermatology. 2009Bilgehan Savas O. Heart Vessels. 2007Ceressa T. Pharmacotherapy 2006Lazaro P. Eur Ac of Dermato and Venereology. 2004

Nécroses cutanées et AVK

• Plusieurs facteurs sont nécessaire pour le dvppement d’une nécrose cutanée sous AVK (locaux et systémiques) chacun favorisant un état d’hypercoagulabilité

• Ceci explique:

1) certains patients ont déjà eu AC oral sans effet secondaire,

2) AC oral peut être réintroduit après un épisode de nécrose cutanée,

3)récurrences surviennent même après arrêt du tt AC oral

Nécroses cutanées et AVK

• Atteinte des zones adipeuses: cuisses , fesses, seins, abdomen, MI

• Douleur, œdème, paresthésies

• Erythème → pétéchies → Lésions purpuriques, confluentes contours bien définis → Bulles hémorragiques → nécrose profonde progressive

Nazarian PM. J Am Acad Dermatology. 2009Bilgehan Savas O. Heart Vessels. 2007Ceressa T. Pharmacotherapy 2006Lazaro P. Eur Ac of Dermato and Venereology. 2004

Nécroses cutanées et AVK

• Histologie: fibrine et thrombi de plaquettes dans les capillaires, veines et veinules dermique et SC, infiltrat inflammatoire périvasculaire, extravasation de cellules sanguines rouges.

• Histo: Lésions + évoluées: zone de nécrose dermohypodermique et clivage dans épiderme.

• Histo: Pas ou peu de participation artérielle/pas infla vasculaire

Nécroses cutanées et AVK

• Traitement: arrêt des AVK → héparine, PFC, apport vit K, Concentré de protéine C et IX, Prostacycline

• Cicatrisation dirigée, greffe

• Traitement chir: 50% des cas (débridements, amputation, mastectomie)

Nazarian PM. J Am Acad Dermatology. 2009Bilgehan Savas O. Heart Vessels. 2007Ceressa T. Pharmacotherapy 2006Lazaro P. Eur Ac of Dermato and Venereology. 2004

Nécroses cutanées et AVK

• Si besoin tt AC au long cours: héparine au long cours? Réintroduction prudente AVK à faible dose couvert par héparine pendant au moins 5 jours, transfusion de concentré de protéine C lors réintro

• Si besoin tt AC au long cours: relai avec succès par NACO/ dabigatran

• Prévention: si hypercog suspectée, intro prudente AVK faible dose+héparine. Si déficit protéine C connu: dabigatran

Bakoyiannis C. Dermatological medicine 2016Hermans C. Thrombosis and Haemostasis 2012

Nécroses cutanées et héparines

• Complication rare

• 34 cas référencés (1 cas tous les 2 ans depuis 20 ans)

• HBPM et HNF, IV ou SC, curatif ou préventif

• Femme d’âge moyen, obésité, diabète, en post op ++alitée, TVP (FA/SCA)

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011 Sanchez-Politta S. J European Academy of Dermatology and Venereology. 2006Toll A. International Journal of Dermatology. 2005Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines

• Apparition: 1 j à 3 semaines après début injection, 8 j en moyenne

• + précoce si post op, + tardif si thromboprophylaxiemédicale

• Exposition répétée avant survenue des nécroses..ouSurvenue immédiate si patient sensibilisé auparavant

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011 Sanchez-Politta S. J European Academy of Dermatology and Venereology. 2006Toll A. International Journal of Dermatology. 2005Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines• Mécanismes immunoallergiques: « variante » localisée

de la TIH. Formation Ac ciblé contre complexe Héparine-PF4→activation et agrégation plaq→thrombi au niveau point inj

• Réaction hypersensibilité type III

• Réaction immunitaire croisée entre HBPM et HNF

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011Godet T. Case Rep Hematol. 2013Tonn ME. Ann Pharmacother. 1997Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines

• Mécanisme: Traumatisme cutané local: technique injection

• Mécanisme: Hypovascularisation tissu adipeux: ↓absorption héparine, accumulation et dommages cutanés locaux

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011Godet T. Case Rep Hematol. 2013Tonn ME. Ann Pharmacother. 1997Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines

• localisation au point d’injection (SC) mais aussi à distance (IV) quelques heures suivant injection

• Plaques érythémateuses maculopapuleuses ou eczématisées bien délimitées douloureuses → infiltrées → plaques purpuriques puis nécrotiques , bulles hémorragiques, bordure irrégulière

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011 Sanchez-Politta S. J European Academy of Dermatology and Venereology. 2006Toll A. International Journal of Dermatology. 2005Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Toll A. International Journal of Dermatology 2005

Nécroses cutanées et héparines

• Histo: nécrose épiderme et derme papillaire avec thrombi constitués de plaquettes et fibrine (« caillot blanc ») des vx derme et hypoderme → signes de vascularite??

• Bio: thrombopénie possible, Ac anti PF4 possibles mais non spécifiques (peuvent être présents si patient sous héparine sans complication), ou test agrégation plaquettaire positif

• Ac antiPF4 présents 4 à 6 semaines après début des ∑

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011Godet T. Case Rep Hematol. 2013Tonn ME. Ann Pharmacother. 1997Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines

• 10 à 20% des patients Ac antiPF4 positif: nécrose induite à l’héparine

• Donc facteurs additionnels procoagulants présents pour induire nécrose cut: déficit protéine S, mutation facteur V leiden, mutation prothrombine, SAPL, PG

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011Godet T. Case Rep Hematol. 2013Yazbek MA. . J Clin Rheumatol. 2012 Nadir Y. Eur J. Haematol. 2006Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines

• Traitement: Arrêt héparine- cicatrisation dirigée - rares recours chirurgicaux

• Aucune nouvelle lésion à l’arrêt de l’héparine

• Temps de cicatrisation: entre 1 et 5 semaines

• Complications systémiques graves: 10% de décès, Lien entre gravité du pronostic et TIH type 2 associée reste à démontrer

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011 Sanchez-Politta S. J European Academy of Dermatology and Venereology. 2006Toll A. International Journal of Dermatology. 2005Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

Nécroses cutanées et héparines

• Selon articles: relais possible par HNF si nécrose sous HBPM ou inversement

• Nécessité de réaliser test allergo pour confirmer le dicet prévoir risques avec autres héparines

• Si allergie croisée: tt AC alternatif orgaran ou hirudine (refludan)

Katsourakis A. Case reports in medicine. 2011Godet T. Case Rep Hematol. 2013Yazbek MA. . J Clin Rheumatol. 2012 Nadir Y. Eur J. Haematol. 2006Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002

TIH 2

• Incidence 5% des patients sous HNF

• Femme, contexte chir (CEC, PTH)

• TIH 2: retardée, 5 au 15ème jour, réaction immuno liée à HNF Ac antiPF4 activant les plaquettes→microagrégatsplaq resp occlusion art ou veineuse

• Manif hémorragiques rares et non sévères: purpura, hématome compliqué de nécrose cutané (favorisée par plaque erythémateuse au point injection) critères dic++

Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002HAS 2011

TIH 2

• TIH peut aggraver nécrose cutané induite par AVK: attention à ne pas attribuer par erreur une nécrose aux AVK alors que HNF est responsable

• Traitement: Attention initiation précoce AVK : gangrène veineuse des MI, nécrose cutanée induite par AVK

Gruel Y. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2002HAS 2011

Purple toe syndrome et AVK

• Rare

• Délai de survenue: 3 à 8 semaines

• Mécanismes mal connu: toxines médiées par AVK avec atteinte des capillaires (↑dilat et perm des vx). Rôle des microembols de cholestérol (AVK interfère sur la plaque athérocléreuse ulcérée→libération fragments plaque→ischémie art derme et épiderme)

Talmodge DB. Pharmacothérapy 2003

Purple toe syndrome et AVK

• Localisation: pieds, orteils, doigts

• Survenue brutale cyanose bilatérale des orteils et des côtés des pieds, fraicheur à la palpation, douleur ou brulure ressenties, Décoloration à la pression

• Pouls péri perçus, INR dans la zone thérapeutique

Talmodge DB. Pharmacothérapy 2003

Purple toe syndrome et AVK

Talmodge DB. Pharmacothérapy 2003

Purple toe syndrome et AVK

• Histo: microembolisation de chol étendue

• Pronostic: signal d’alarme, risque théorique d’embolisation systémique avec risque morbimortalité

• Pronostic: lié au degrés et à la localisation des plaques athéromateuses, warfarine peut ↑pathothromboembolique causé par le cholestérol

• Traitement: éviter ou stopper AVK, fondaparinux? NACO?

Talmodge DB. Pharmacothérapy 2003

• Rare, 20 cas sur 15 ans

• Warfarine: ↑ par 10 le risque de survenue

• Femme âge moyen, sans insu rénale

• Mortalité moins sévère: 20%

Wesley YHY. JAMADermatology. 2017Perceau G. Annales de dermatologie et de vénéréologie. 2015

• Mécanismes: Rôle procalcifiant et procoagulantparadoxal AVK, équivalent « IDM » de la microcirculation

• Causes favorisantes: hyperparathyroïdie primaire, syndrome paranéoplasique, maladie hépatique, diabète, traitements par calcium et vitamine D

• Variations génétiques: susceptibilité différentes aux calci

• placards érythémato-violacés indurés, chauds, douloureux, entourés d’un livedo+purpura→tableaude panniculite multifocale→zones nécrotiques à contours déchiquetés, profondes jusqu’à l’hypoderme

• Atteinte les membres inférieurs sous le genou++, ulcères de jambe nécrotiques

Artériolopathie calcifiante non urémique et AVK

• Histo avec coloration Von Kossa: calci de la média et la zone sous-intimale des artérioles, calci dans la lumière des vx (artéfact lié à la biopsie), hyperplasie de l’intima, aspects de thrombose inconstants, dépôts calciques tissulaires hypodermiques

• Traitement: arrêt AVK, cicat dirigée, parage chir, AC type héparine, thiosulfate de Na en IV (action sur production Pca, antioxydant et cicatrisant) tt pendant 2 mois, biphosphonate, Vit K contre calci artériolaire, O2tt hyperbarre

• Prévention: attention à prescriptions warfarine chez un patient polyvasculaire

• Rare, 20 cas en 20 ans, patient sans anomalie bilan Pcaencore + rare

• Femme, insuffisante rénale, sous héparine calcique, forme iatrogénique, facteurs favorisants (anomalie méta phospocalcique, hyperparathyroidie)

• Apparition: 15j, 3 semaines à plusieurs mois

Calcinose sous cutanée et héparine

Lilia BF. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2014Almudena NG. Dermatology Online Journal. 2011Giorgini S. The International Society of Dermatology. 2004Bonnecarrère L. Journal des Maladies vasculaires. 2009

• Mécanisme: dépôts anormaux de calcium dans la peau liés aux héparines calciques

• Précipitation Ca contenu dans héparine calcique

• Lésion par inj (« traumatisme local ») dans un tissu patho, quantité imp de Ca introduite

Calcinose sous cutanée et héparine

Bonnecarrère L. Journal des Maladies vasculaires. 2009

• Atteintes zone adipeuses: cuisses, abdomen

• Plaques douloureuses érythémateuses, bulle et papule, nodules sous cutanés, ulcères

• Histo: dépots Ca fibres collagènes et élastiques, dépôts calciques derme et hypoderme→fragmentationfibroélastique→infla avec réabsorption sel de Ca ou élimination transépidermique. Pas nécrose, pas thrombose

Calcinose sous cutanée et héparine

Calcinose sous cutanée et héparine

• Traitement: arrêt héparine, disp des lésions en 1 à 3 mois

• Eviter IM et SC si facteurs de risque

Calcinose sous cutanée et héparine

• Rare: 10 cas en 30 ans

• Âge moyen 60 ans, médicaments dans 10 à 20% des cas (warfarine, acenocumarol)

• Délai apparition moyen qques jours, 2 mois à 12 ans, après titration ou après réexposition à l’AVK

• Mécanisme: non élucidé, interaction med avec warfarine , réaction immunoallergique de type III, effet prothombotique paradoxal

Vasculite leucocytoclasique et AVK

Hsu CY. Internal Medicine. 2012Kurt M. Blood Coagul Fibrinolysis . 2007.

• Clinique: purpura « palpable », rash maculopapulaire, nodule, forme urticarienne/pustuleuse bulleuse/papulonécrotique ou ulcérée

• Critères dic: âge, tt pris, clinique et biopsie

• Association avec nécrose induite par AVK, atteinte rénale décrite

• Mortalité 14% si atteinte sévère

Vasculite leucocytoclasique et AVK

Vasculite leucocytoclasique et AVK

• Histologie: inflammation nécrosante transmurale des vaisseaux de petit calibre du derme, paroi vasculaire épaissie infiltrée de neutrophiles et de fragments nucléaires isolés, « nus » (leucocytoclasie), infiltrat périvasculaire mixte, IF directe positive

Vasculite leucocytoclasique et AVK

• Traitement: arrêt AVK, signes régressent en 5 à 7 mois

• Si atteinte sévère: corticothérapie locale et systémique, antihistaminiques, AINS, hémodyalise, endoxan ou plasmaphérèse, colchicine

Vasculite leucocytoclasique et AVK

• Rare, 7 cas en 5 ans

• Femmes/Hommes

• Acenoucoumarol, Warfarine, fluindione (FA, MTEV)

• Mécanisme: hypothèse immunoallergique, effet prothrombotique paradoxal associé à anomalie bilan thrombophilie

• Clinique: ulcérations nécrotiques suspendues, contour livedoide

Ulcères nécrotiques et AVK

Chabli H. J Maladies Vasculaires.2015Pralong P. Annales de Dermatologie et Vénéréologie. 2014 Bezier M. Ann Dermatol Venerol. 2011

Ulcères et AVK

• Anapath: thrombose cap et veinules derme superficiel, infiltrat lymphocytaire périvasculaire et interstitiel sans vasculite. Aspect border line avec vasculiteleucocytoclasique

• Traitement: arrêt AVK++++, cicat dirigée, colchicine

• Switch vers autre AVK famille différente possible dans certains cas (acénoumarol par fluindione)..mais récidive possible aussi (fluindione par warfarine)

Ulcères nécrotiques et AVK

• Traitement: cicatrisation dirigée, arrêt AVK++++, colchicine

Ulcères nécrotiques et AVK

• 30 cas en 20 ans, HBPM› HNF car + utilisée

• Femme, obésité, grossesse

• Délai: 2 j à 2 semaines (HSR = fréquentes)

• Méca: facteurs hormonaux, persistance héparine dans tissu adipeux, réaction hypersensibilité immédiate ou retardée, forme intermédiaire de nécrose à l’héparine

Allergies aux héparines

Phan C. Ann de Dermatologie et Venereologie. 2014Klein GF. J Am Acad Dermatol 1989

• Clinique: lésions eczématiformes aux points inj, plaques érythémateuses infiltrées→généralisation parfois: exanthèmes maculopapuleux, rares cas éruptions vésiculobulleuses à distance des sites inj. Aspect urticaire si HSI

Allergies aux héparines

Phan C. Ann de Dermatologie et Venereologie. 2014Klein GF. J Am Acad Dermatol 1989Perrinaud A. J Am Acad Dermatol. 2006

• Arrêt héparine: arrêt des lésions

• Tests intradermiques+++, réactions croisées fréquentes entre HBPM/HNF/héparinoides de synthèse

• Fondaparinux est alternative de choix: si réaction croisée danaparoide et hirudine, NACO??

Allergies aux héparines

Phan C. Ann de Dermatologie et Venereologie. 2014Klein GF. J Am Acad Dermatol 1989Perrinaud A. J Am Acad Dermatol. 2006

• Rare: 5 cas de DRESS à la fluindione, acenocoumarol

• Délai : 2 à 3 semaines entre intro tt et symptômes

• Clinique: exanthème maculeux inflammatoire impliquant 50% de la surface les membres inférieurs et le tronc. œdème facial associé

DRESS Syndrome et AVKDrug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom

Frouin E. Ann Dermatol Venereol. 2005Pinero-Saavedra M. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013

DRESS Syndrome et AVKDrug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom

• Atteinte systémiques: AEG, fièvre, adénopathies , atteinte d’au moins un organe interne ( hépatite , néphrite interstitielle).

• Biologie: hyperéosinophilie, sd inflammatoire, atteinte des plaquettes

• Critères dic précis

• Traitement: arrêt AVK, Corticothérapie, si sévère Igcyclosporine, dabigatran en relai?

DRESS Syndrome et AVK

Frouin E. Ann Dermatol Venereol. 2005Pinero-Saavedra M. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013

• Tt prescrit pour FA

• Fréquence 0,01% à 0,03%

• Rivaroxaban: éruption cutanée erythémateuse, rash avec exfoliation, prurit, vasculite cutanée, Sd Stevens Johnson, DRESS sd

NACO

Janssen Pharmaceuticals Xarelto 2011, FDA 2011, FDA 2012To K. Pharmacotherapy. 2013Barrett P. Dig Dis Sci . 2015

• Dabigatran 6 cas: rash cutané, prurit, urticaire localisé ou généralisé +/- perturbation bilan hépa (probable hypersensibilité retardée de type IV)

• Apixaban: réaction hypersensibilité (rash cutané, réaction anaphylactique avec œdème allergique), éruption palmoplantaire psoriasiforme 3 jours après introduction

NACO

Janssen Pharmaceuticals Xarelto 2011, FDA 2011, FDA 2012To K. Pharmacotherapy. 2013Vusal Veliyev. Anatol J Cardiol. 2016Ward C. Thromb J. 2013

NACO

Vusal Veliyev. Anatol J Cardiol. 2016