Malformations oculaires et génétique - eACLF

Malformations oculaires et génétique Service d’Histologie-‐Embryologie-‐Cytogéné7que du Pr Brigi<e Benzacken Hôpital Jean Verdier Andrée Delahaye-‐Duriez

DESC 19 octobre 2011

Introduction

Anomalies du développement oculaire

  Environ 5/10 000 naissances

  Groupe hétérogène d’anomalies ¤ Micro/anophtalmie ¤ Colobome ¤ Cataracte congénitale ¤ Dysgénésies du segment antérieur de l’œil ¤  Buphtalmie, kyste oculo-orbitaire,…

  Causes : ¤  Environnementales : infections materno-foetales,

toxique (thalidomide, alcool) déficit en vitamine A ¤  Génétiques

3

Causes chromosomiques

  Anomalie chromosomique identifiée au caryotype classique chez 7 à 10 % des patients avec malformation oculaire congénitale

  Contribution importante de la cytogénétique pour l’identification de gènes impliqués dans des anomalies du développement oculaire

4

Malformations oculaires en prénatal

  Dépistage par échographie

  Précisé ensuite par l’IRM fœtale

  Recherche d’anomalies associées +++

syndrome polymalformatif ?

  Antécédents familiaux ?

  Caryotype fœtal (+/- ACPA ou étude génétique spécifique)

5

La CGH-array dans les malformations oculaires syndromiques

Matériels et méthodes

Population étudiée et méthode

  65 patients ¤  Ayant une malformation oculaire associée soit à un retard

mental soit à une autre malformation ¤  Caryotype classique normal

  Puce à oligonucléotides Agilent® 105K ou 180K ¤  Vérification des anomalies par une autre méthode (FISH,

MLPA ou qPCR) ¤  Étude des parents si possible

8

Résultats

Patient imbalance size (Mb) ISCN description*Major genes involved

inheritance

Patient 1 del 5.68 6p25.1p25.3(107,883-‐5,684,125)x1 FOXC1 pat (dn)Patient 2 del 1.95 6p25.2p25.3(477,352-‐2,472,573)x1 FOXC1 pat (dn)

Patient 3deldel

0.612.25

4q34q34(176,398,264-‐177,004,339)x114q22.2q23.1(54,287,767-‐56,543,234)x1

GPM6AOTX2 , GCH1

pat (inh)mat (inh)

Patient 4deldel

0.040.11

11p15.4p15.4(3,765,195-‐3,809,332)x114q23.1q23.1(56,326,564-‐56,433,789)x1

RHOGOTX2

u

Patient 5 del 5.55 10p14p15.3(2,911,242-‐8,457,638)x1 AKR1C2, GATA3 pat (dn)Patient 6 del 0.5 17p13.3p13.3(1,105,199-‐1,605,301)x1 YWHAE u

Patient 7 del 0.6 16p11.2p11.2(29,500,084-‐30,106,254)x1 SEZ6L2 mat (dn)

Patient 8 del 0.55 16p11.2p11.2(29,560,300-‐30,106,254)x1 SEZ6L2 non mat

Patient 9 dup 0.18 11p15.4p15.4(7,283,552-‐7,466,165)x3 SYT9, OLFML1 pat (inh)Patient 10 del 0.36 20p12.1p12.1(15,003,653-‐15,360,378)x1 MACROD2 u

Résultats

  10 patients ont une anomalie causale ou possiblement causale

10

Délétions 6p25.3 incluant FOXC1

  2 patients ayant une dysgénésie du segment antérieur de l’œil de type anomalie d’Axenfeld Rieger associée

Patient 1 Patient 26p25.1-‐6pter view 6p25.2-‐6pter viewChr 6 Chr 6

11

Phénotype pré- et post natal des délétions 6p25.3 incluant le gène FOXC1

  Collaboration avec les fœtopathologistes

  Étude de 3 fœtus et de 3 patients porteurs de délétion 6p25.3 caractérisée par CGH-array

  Revue de la littérature et analyse des corrélations génotype-phénotype

  Description détaillée du phénotype fœtal avec notamment l’histologie de l’œil

12

Patient 3

pV4

p

V4

vp

V4v

v

Patient 2Patient 1

V4p v

Patient 5

Patient 1 Patient 2

A B

C D

E F

D

B Patient 1 Patient 2

Patient 3

*

Sclera

LensRetina

Trabecularmeshwork

Schlemm’s Canal

Cornea

Descemet’s membrane

Vitreous Body

*

Schwalbe’s ring

A

*

*

C

E

C

Patient 5

13


inheritance


Patient 3deldel

0.612.25

4q34q34(176,398,264-‐177,004,339)x114q22.2q23.1(54,287,767-‐56,543,234)x1

GPM6AOTX2 , GCH1

pat (inh)mat (inh)

Patient 4deldel

0.040.11

11p15.4p15.4(3,765,195-‐3,809,332)x114q23.1q23.1(56,326,564-‐56,433,789)x1

RHOGOTX2

u





Délétions 14q23.1 emportant OTX2

  2 patients ayant une microphtalmie associée à un retard mental

14

Délétions 14q23.1 emportant OTX2

  Étude familiale du patient 3 confirme la pénétrance incomplète des altérations d’OTX2

Patient 3Δ|+Δ|+

14q23 OTX24q34 GPM6A

C9Δ|++|+

C10Δ|++|+

C7Δ|++|+

C6Δ|++|+

C5Δ|++|+

C4Δ|++|+

C3+|+Δ|+

C2Δ|++|+

C1+|++|+

Microphthalmia + mental retardation

Dopa-responsive dystonia + mental retardation



15


inheritance


Patient 3deldel

0.612.25

4q34q34(176,398,264-‐177,004,339)x114q22.2q23.1(54,287,767-‐56,543,234)x1

GPM6AOTX2 , GCH1

pat (inh)mat (inh)

Patient 4deldel

0.040.11

11p15.4p15.4(3,765,195-‐3,809,332)x114q23.1q23.1(56,326,564-‐56,433,789)x1

RHOGOTX2

u





Délétions connues pathogéniques

non classiquement associées à des anomalies oculaires chez 4 patients

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Caractérisation de délétions 17p13.3 impliquant YWHAE mais distales à PAFAHAB1

  Collaboration avec plusieurs centres de génétique français

  Étude de 4 patients porteurs de délétion 17p13.3 impliquant YWHAE mais distale à PAFAHAB1

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Caractérisation moléculaire par CGH-array 18

Corrélation génotype-phénotype

  Phénotype commun : retard mental, retard de croissance pré- et postnatal

  éventuellement associé à des anomalies de la substance blanche et des anomalies du développement cérébral de type Chiari 1 ou colobome ou malformation cardiaque ou malformation de l’appareil urinaire

DECIPHER Mignon-Ravix et al.patient A patient B patient C patient D patient 1350 patient 1 patient 2 patient 3 patient 4 patient 5 patient 1 patient 2 patient 3 patient 4 patient 5 patient 7

Molecular characterisationnucleotide coordinates 1-2104732 1-1963509 849065-2269423 1105199-1605301 1-2121959 1098132-1219139 1020780-2084049 1-1621896 615316-2259347 1-2260858 840922-1235324 1135022-2202835 514–2065664 1067074–1394633 842389–2257857 1136270–2168155 18901–1820903YWHAE del del del del del disrupted del del del del del del del del del del del

GrowthPrenatal growth retardation - + + + + - + + + NA - NA NA NA NA NA +Postnatal growth retardation +/- + + + + - + + + + NA + + + + - +current OFC z-score +3 SD -2.5 SD +2DS +1 SD NA -3 SD -1 SD -1 SD -1 SD -1 SD +3 SD NA NA NA NA NA NA

Developmentmild to moderate developmental disorder + + + + + + + + + + + + + + + + +

Facial featuresprominent forehead + + + + + + + NA + + + + + - + - -dowslanting fissures - + - + - - - + - - - + - + - - -epicanthus - + - - - + - - + - - - - - - - -broad nasal root + - + + - - + + + + + + + + - + -low set ears - + - - + + - + - - + - - + - - +palate and mouth - High arched palate,

short uvula, wide mouth

-- cleft palate - - large mouth bifid tongue submucosal cleft - thick upper lip - thick upper lip - - thick upper lip

retrognathia - + + - + + - + + - NA + + + - - -eye abnormality

coloboma - - -of retina and microcornea

of eyelids - of iris - - - - - - - - --

MRI brain abnormality -lissencephaly - - - - - - - - - - +/- - - - - - -white matter abnormalities micro cysts in the

white matter including the corpus

callosum

Periventricular leukodystrophy with micro cysts in the

frontal regions

non specific leucopathy

- NA NA + - NA + + + + NA + - NA

other structural abnormalities in brain imaging triventricular dilatation,

enlargement of subarachnoid

spaces,CIM

enlarged frontal horns, disrupted paraventricular

cysts

prominent VR spaces

NA thinning of CC and frontal cortex

CIM - CIM, prominent VR spaces

prominent VR spaces

hypoplasia of the corpus callosum, ependymal and

periventricular and subcortical heterotopias,

polymicrogyric like appearance of the frontal

lobes

Wide perivascular spaces + low

cerebellar tonsils

Low cerebellar tonsils

NA Wide perivascular spaces

NA

other organ involvement - PDA, pulmonary arterial hypertension

unilateral club foot - PDA, pulmonary stenosis,

arachnodactyly

anteriorly placed anus, VUR,

hydronephrosis, arthrogryposis of

upper limbs

PFO, PDA clinodactyly of the fifth

finger, short second

phalanges

pectus excavatum, undescended

testes

PDA strabismus, nystagmus - - - - - -

Bruno et al.Study this study Sreenath Naganami et al.Patient

19


inheritance


Patient 3deldel

0.612.25

4q34q34(176,398,264-‐177,004,339)x114q22.2q23.1(54,287,767-‐56,543,234)x1

GPM6AOTX2 , GCH1

pat (inh)mat (inh)

Patient 4deldel

0.040.11

11p15.4p15.4(3,765,195-‐3,809,332)x114q23.1q23.1(56,326,564-‐56,433,789)x1

RHOGOTX2

u





Délétions connues pathogéniques

non classiquement associées à des anomalies oculaires chez 4 patients

20

Délétions 16p11.2

  Une délétion 16p11.2 a été décrite chez au moins 100 patients. Elle confère une susceptibilité à l’autisme et est associée à une obésité précoce et souvent sévère.

Patient 7 Patient 816p11.2 view 16p11.2 view

21


inheritance


Patient 3deldel

0.612.25

4q34q34(176,398,264-‐177,004,339)x114q22.2q23.1(54,287,767-‐56,543,234)x1

GPM6AOTX2 , GCH1

pat (inh)mat (inh)

Patient 4deldel

0.040.11

11p15.4p15.4(3,765,195-‐3,809,332)x114q23.1q23.1(56,326,564-‐56,433,789)x1

RHOGOTX2

u





Anomalies dont la causalité est incertaine 22

Conclusion Discussion

Intérêts de la CGH-array

  Taux d’anomalie certainement ou probablement causale chez plus de 12% des patients analysés

  comparable avec : ¤  Le taux devant un retard mental et/ou des malformations ¤  L’étude précédente de patients avec malformation

oculaire isolée ou associée : 5/37

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Intérêts de la CGH-array

  Possibilité de détecter des anomalies de très petite taille

4,3 Mb 3,8 Mb 0,33 Mb 0,08 Mb

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Perspectives

Séquençage haut débit

  « exome sequencing » approche puissante qui a permis l’identification de nombreux gènes ces 2 dernières années

  Projet de l’équipe de Nicolas Chassaing à Toulouse ¤  Sélection de 415 gènes candidats pour « targeted

sequencing » ¤  24 patients avec des malformations oculaires diverses ¤  35 gènes sélectionnés dans les régions identifiées par

CGH-array dans notre série de 65 patients

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Département de génétique de l’hôpital Robert Debré :   Pr Jacques Elion   Séverine Drunat, Bénédicte Gérard, Sophie Kaltenbach et l’équipe de Biochimie Génétique   Anne-Claude Tabet, Céline Dupont, Azzedine Aboura et l’équipe de cytogénétique   Alain Verloes, Marion Gérard, Sandrine Passemard, Clarisse Baumann, Laurence Perrin, Marie-Line Jacquemont et toute l’équipe de génétique clinique

Remerciements

Équipe de foetopathologie :   Anne-Lise Delezoide, Fabien Guimiot, Suonavy Khung-Savatovsky

Autres généticiens ayant adressé des patients :   Pierre Bitoun   Nicolas Chassaing   Marie Legendre, Serge Amselem   Annick Toutain, Laurence Faivre, Pr Dollfus

Unité de recherche 676 :   Pierre Gressens   Catherine Verney, Sophie Lebon, Jeannette Nardelli, Manuel Schiff

Laboratoire de cytogénétique de l’hôpital Jean Verdier :   Pr Brigitte Benzacken et Eva Pipiras   Céline, Jean, Karine, Myriam, Evelyne, Nathalie, Véronique et Sabrina

Claire-Marie Dhaenens, Bruno Copin

Merci pour votre attention

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