Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes DES/DES … · Insuffisance rénale Atteinte...

Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes

d’immunoglobuline

Type Randall

Prise en charge thérapeutique

B. Arnulf

Immuno-hématologie

Hôpital Saint Louis

Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline

Type Randall

Randall RE, 1976 (AmJMed):

2 malades insuffisants rénaux terminaux,1 myélome à chaîne légère

Atteinte neuro et foie (2/2); gastrointestinale et cœur (1/2)

2/2 (kappa)

Atteinte rénale glomérulaire symptomatique ++++ (révélatrice)

syndrome néphrotique +hématurie microscopique, HTA

Insuffisance rénale

Atteinte cœur, foie, tube digestif, plexus choroïdes, poumon

LIGHT CHAIN DEPOSITION-RANDALL ET AL, Am J Med 1976


Type Randall

Sicard et al, NDT 2014


Type Randall sans proteinurie glomerulaire

• Présentation clinique

Age moyen : 54 ans

Insuffisance rénale : 90-100 %

HTA : 25-80 %

Protéinurie > 1 g/j : 75 %

Syndrome néphrotique : 20- 65 %

Hématurie microscopique : 30-60 %

En moyenne 2.7 ans avant dialyse, survie sans dialyse à 5 ans: 37%


Type Randall

Ronco PM et al. In : Schrier, Gottschalk. Diseases of the Kidney, 2001 : 2205; Pozzi,AmJ KD, 2003

Dépôts extra rénaux

hépatiques (parfois HTP), cardiaques, SNP,

moëlle osseuse, rate, pancréas,thyroïde, glandes salivaires,

tractus gastro-intestinal, peau, poumons ….


Type Randall

Atteinte Cardiaque

ECG: trouble rhytme et conduction, microvoltage

Echo: Hypertrophie, Aspect brillant, Septum épaissi >12 mm

IRM ?

NT-ProBNP et Troponine

Parfois cliniquement isolée et révélatrice

Rechercher amylose associée (30%)

Transplantation +++

3 formes

Nodulaire (12/22), 55 ans 0.7 à 4 cm, M/F 2/3

Diffuse (10/22), 58 ans M/F 2/1

Bulleuse/Kystique, 29 ans M/F 1/3


Type Randall

1 ou plusieurs nodules, Meilleur

pronostic,Myelome,MGUS,Lymphoplasm.

Macro W, MALT (50%)

Association à Amylose, Insuf. Rénale

Myelome,MGUS,Lymphoplasmo/Macro W,

MALT (67%)

Femme>homme jeune, rapidement

progressif (# LAM), transplantation

Hv4-34/Kappa V1, BALT localisé, Ag driven ?

Localisations pulmonaires


Type Randall

Localisations pulmonaires

http://ajrccm.atsjournals.org/content/vol173/issue7/images/large/777fig1.jpeg

- Hémopathie associée : - Myélome multiple (30 - 65 %) (série autopsique L/HCDD dans 5% des myélomes ) - MGUS/MM stage I - Waldenström - Plasmocytose médullaire > 5 % : 50 - 90 % Toujours rechercher: Amylose associée (cœur, poumon +++) ( 10%) Néphropathie à cylindres myélomateux ( 30-50%)


Type Randall

Myeloma cast

nephropathy Light chain

precipitation

Light chains filtered

(MW ~ 22 kDa)

Tamm-Horsfall

protein

AL amyloidosis

LCDD

• Histologie - M.O.: Epaississement et dépôts (rouge Congo-) des membranes

basales tubulaires (distales ++) , glomérulaires, vasculaires

Glomérulosclérose nodulaire (constante si HCDD)

- IF: Dépôts linéaires

Membranes basales tubulaires > glomérulaires,

vasculaires et capsule de Bowman

LCDD: k (65%) > l

HCDD : g1 > g3 > g4 (délétion CH1 ± CH2). a rare

- M.E: Dépôts granulaires amorphes

Versant externe membranes basales tubulaires

Versant interne MBG ou lamina densa

- Association amylose AL (10 %), NCM (33-50 %)

Mougenot B, Ronco P. In: La biopsie rénale. Droz D, Lantz B, eds. 1996 ; 237-65.


Type Randall


Type Randall

HE IF

ME HCDD. Anti-gamma x 400

LCDD. Microscopie électronique

x 2000 x 5.000

Néphropathies et Ig monoclonales de type Randall

Néphropathies avec dépôts non-organisés (granulaires

amorphes) d’Ig monoclonales

Dépôts amorphes de type Randall (MIDD) Dépôts amorphes non-Randall

Chaîne légère Chaîne lourde Chaine légère IgM IgG1 Chaîne légère l

(k > l) délétion CH1 ou + chaîne lourde IgA IgG2

délétion CH1 + CH2 tronquée IgG3

(k > l)

LCDD HCDD LHCDD - Dépôts d’Ig monoclonales

de type non-Randall

- Maladie de Waldenström

Preud’homme et coll. Kidney Int 1994, Meier et al., Hématologie 2002

- Composant monoclonal sérique et/ou urinaire : 70- 80 % ( # 100% avec

FLC)

Ratio k/l: 3-4/1

LCDD : fréquence du sous-groupe de variabilité Vk IV

Glycosylation (polymerisation), résidus hydrophobes (matrice extracellulaire)

HCDD : chaîne g délétion constante CH1 (+ CH2 possible)

Chaîne lourde g tronquée formant une Ig entière (LHCDD) ou

circulante seule

Activation fréquente du complément : CH50, C3, C4 (Cgamma3)


Type Randall

Myeloma cast

nephropathy Light chain

precipitation

Light chains filtered

(MW ~ 22 kDa)

Tamm-Horsfall

protein

Fanconi

syndrome

AL amyloidosis

LCDD

The time has come for a term that separates MM and MGUS from monoclonal

gammopathies that result in renal damage.

MGRS: the monoclonal protein is playing a direct role in the kidney disease

MGUS: cases where no connection to end organ damage can be demonstrated.

This distinction will hopefully alert the physician to the seriousness of these conditions

and clarify the role of chemotherapy.

Leung et al., Blood 2012

Age

Degré d’insuffisance rénale au diagnostic

Syndrome tumoral (MGRS, MM, MW)

Atteinte extra-rénale (cœur+++)

Réponse hématologique et rénale au traitement

Maladie des dépôts d’Ig/type Randall (MIDD)

Facteurs pronostiques

MM Extra rénale Pozzi,AmJ KD, 2003

Lin., AmJ N, 2001

LCDD vs LCDD+NCM LCDD vs LCDD+NCM

OS OS

OS RS

Randall (MIDD): Facteurs pronostiques

Dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline

Type Randall

Traitement •Traitement symptomatique

HTA


Syndrome néphrotique

•Traitement de la prolifération plasmocytaire associée

MGRS

Myélome

Waldenström/MALT

•Traitement d’ « organe »

Transplantation rénale, cœur….poumon

Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’Ig/ Type Randall

Traitement

Référence: Traitement intensif

n Age/

sex

MLP Réponse

Immuno

Réponse

organe

Follow up

Saint Louis

2004

11 (10 MM)

42

7H

140(7)

TBI(4)

PR: 7/10

VGPR:3

CR: 1

Rein 4/11

Cœur 4/4

Foie 2/2

51 mois

3 patients

Retraités (MM)

Boston

2006

5 (2MM)

44,5

5H

200(4)

140(1)

CR

83%

Rein 2/5

Cœur 1

12 (4-29)

New York

2008

7 50

6H

140 6CR

Renal 5/7 23.6 mois

Mayo clinic

2008

6 (3MM)

43.5

4H

140 VGPR

92%

Rein 5/6

95%

31.7 mois

Toronto

2011 8 (2MM)

48 140(7)

200(1)

PR 40%

CR: 1

Rein 7/8

26 mois

(2-40)

Mayo Clinic

2012

16 55 - - Rein 57% 25 mois

Dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline

Type Randall

Traitement

Mayo clinic, 2008

http://ndt.oxfordjournals.org/content/vol23/issue6/images/large/gfm918fig1.jpeghttp://ndt.oxfordjournals.org/content/vol23/issue6/images/large/gfm918fig2.jpeg


Type Randall

Traitement

Bortezomib ? Bortezomib-Endoxan-Dex ?

Rationnel : inhibition protéasome

-Inhibition de la réponse au «stress »: Unfolded Protein Response

Inhibition de l’activation d’XBP1

-Inhibition de l’activation de NFkB

Diminution de la prolif. cell. mésangiales et de la glomérulosclérose

Pas d’adaptation de doses en cas d’insuffisance rénale

VD: 4 malades , 2 au diagnostic

6 cures

2CR, 2PR, reponse creat ¾

3 pts: HDT post velcade, vivants à 18 mois

1 non HDT rechute 2 mois ap velcade


Type Randall

Traitement

Bortézomib (Velcade°)

Kastritis et al, 2009

Kastritis et al, 2009 vers V (C) D x3 cures +/- High dose Melphalan

Bortezomib / LCDD

Bortezomib / LCDD

all LCDD HCDD LHCDD

Patients (n=) 49 35 (71.5%) 12 (24.5%) 2 (4%)

Age (years) 64.2 (54.8-71.4) 63.3 (54.3-68.3) 66.7 (59-74) 53.7 (51.8-55.6)

Male/female ratio 1.2 0.94 3 1

MGRS (n=)

38

26

12

0

Symptomatic

Myeloma (n=) 10 (20%) 7 1 2

Waldenstrom

macroglobulinemia 1 1 0 0

Number of cycles (n=) 4.5 (3-6) 4 (3-6) 6 (4.5-6) 6.5 (5.25-7.75)

BD 25 (51%) 20 (57%) 6 (50%) 0

CyBorDex 18 (36.7%) 12 (34%) 5 (41.7%) 1 (50%)

BTD 5 (10%) 3 (8.6%) 1 (8.33%) 1 (50%)

BRD 1 (2%) 1 (2.9%) 0 0

ASCT 18 (36.7%) 13 (37%) 3 (25%) 2 (100%)

Traitement

Cohen et al., unpublished 2014

Cohorte française (7 centres dont CDR Poiters, Limoges et CDC Amiens, Saint-Louis + Necker,)

Bortezomib / LCDD all LCDD HCDD LHCDD

Number of patients 49 35 (71.5%) 12 (24.5%) 2 (4%)

Hematological

response CR (n=5), VGPR

(n=27), PR (n=8),

NR (n=4)

>VGPR 65%

CR (n=3), VGPR

(n=20), PR (n=6),

NR (n=3)

>VGPR 65%

CR (n=2), VGPR

(n=5), PR (n=2), NR

(n=1) >VGPR 65%

VGPR (n=2),

Renal response 26 (53%) 18 (51%) 7 (58%) 2 (100%)

Median serum

creatinin at last follow

up (mmol/L)

166.5 ( 140-263) 168 (144-259) 132 (112-164) 122 (112.5-131.5)

Median 24 hour

proteinuria at last

follow up(g)

0.21 (0.17-0.77) 0.21 (0.18-0.87) 0.23 (0.13-0.73) 0.135 (0.02-0.7)

ESRD at last follow up 9 (18.75%) 7 (11.4%) 2 (16.7%) 0

death 5 (10%) 3 (8.5%) 2 (16.7%) 0

Follow up (months) 54 (10- 84) 60 (7-84) 22 (11-32) 6 (4.8-7.2)

Peripheral

neuropathy

Grade

MIDD: survie rénale et survie globale

Pozzi,AmJ KD, 2003, Cohen, unpublished

survie rénale survie globale

2014: Etude prospective phase II

Schéma thérapeutique

• Induction : VCD 3 à 4 cycles / 21j

(Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexa) V1.3 mg/m2 S/Cut + Dexa 20 : J1-2 J4-5 J8-9 J11-12; C: 500 mg J1 J8 per os

• Analyse de la réponse hématologique et rénale :

- Réponse hématologique et rénale (créat < 170 μmol/l) Et plasmocytes ≥10% au diag, âge


HTA ? Hématurie ?

signes extra rénaux

Protéinurie

EPU Alb

Albuminurie >40%

(>1g/24h)

Albuminurie < 30-40%

(

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surface

Lambda

Kappa

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surface

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surfaceexposed surface

Lambda

Kappa

AL amyloidosis

MIDD, others

Fanconi

syndrome Myeloma cast

nephropathy

Petit clone B

sans hémopathie avérée

+ néphropathie

= MGRS (« Monoclonal Gammopathy

of renal significance»)

Hematologic and Renal

Response by Therapy (MM) Hematologic Renal

OR/> VGPR

MP/VAD/VCMP 39% 26%

MP 35%/4% 34%

VMP 71%/30% 44%

BDD 72%/53% 62%

RD 55%/29% 72%

TD + ASCT 74%*/42% 74%

MYRE

Prise en charge thérapeutique de l’IR dans le MM

1 – Insuffisance rénale modérée et MM au diagnostic:

• 200 patients randomisés: CBD vs BD

2 – Insuffisance rénale sévère et MM au diagnostic:

• 90 patients dialysés (PBR = néphropathie à cylindres)

déplétion CLL par membrane HPC vs HD standard

Frank Bridoux + Jean Paul Fermand

POEMS Syndrome

Prise en charge thérapeutique

- Polyneuropathie

- Organomégalie

- Endocrinopathie

- gammapathie Monoclonale

- Signes cutanés

rare ( Europe/U.S.

mean age # 50 yrs, M/F 2/1

POEMS syndrome

Neuropathie périphérique et IgG/A monoclonale

Critères majeurs Critères mineurs

Polyneuropathie Organomégalie (splénomégalie,

hépatomégalie ou lymphadénopathie

Hémopathie B monoclonale (presque toujours λ) Oedèmes, épanchements pleuraux ou

ascite

Lésions osseuses ostéocondensantes Endocrinopathie (anomalies thyroïdiennes,

insuffisance surrénales, hypophysaire ou

gonadique, hyperparathyroïdie, diabète)

Maladie de Castleman Anomalies cutanées (hyperpigmentation,

hypertrichose, angiomes cutanés

gloméruloïdes, érythroses, acrocyanose,

flush, ongles blancs)

Elévation du taux sérique de VEGF Œdèmes papillaires

Thrombocytose/polyglobulie

POEMS: diagnostic

Dosages VEGF (pg/ml)

3760 700 1400 432 561 pg/ml

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

(A.Jaccard, Limoges, 2008)

POEMS : polyneuropathie

• 100 % (Pas de POEMS sans neuropathie)

• le + svt = le premier symptôme

• D’abord sensitive puis motrice,

distale, symétrique, d’évolution progressive et ascendante

• Pfs très invalidante

• ± œdème papillaire

hyperprotéinorachie sans hypercytose

uncompacted myelin

• EMG: neuropathie le + svt mixte axonale & démyelinisante

POEMS: Monoclonal plasma cell proliferation

• Asymptomatique

• Lésion(s) osseuse(s) (50-100%)

ostéocondensante totalement ou partiellement

unique (50%) or multiple pelvis +++, rachis et/ou côtes

Multiple osteosclerotic lesions of the pelvis

+++ bone window of CT scan

POEMS

Lésions ostéocondensantes

Habituellement, infiltration plasmocytaire (PC) médullaire < 5%

rarement, infiltration PC ou lympho-PC sans lésion osseuse

Ig monoclonale : 75-100%

IgA (45%), IgG (35%),

taux serique median # 10g/L

le + svt taux normal des Ig polyclonales

CL : (presque) toujours l

POEMS: Monoclonal plasma cell proliferation

POEMS

Prolifération plasmocytaire

Polyneuropathie

Autres manifestations

Organomégalie (foie, rate, adénopathies)

endocrinopathie (hypothyroïdoe, diabète,hypogonadisme)

atteintes cutanées (angiome, hypertrichose,scleroderm., hyperpigmentation

œdèmes (papillaire, fuite capillaire, sereuses, ascite)

signes généraux

HTAP

POEMS : manifestations hématologiques

Thrombocytose (60-90%)

Polyglobulie (#15%)

Thromboses artérielles et veineuses

n=18/99, 10 veineuses, 11 artérielles (Mayo Clinic)

• Pas d’activité auto-anticorps connu

• Pas de dépôt d’Ig

• +++ augmentation du taux sérique de VEGF ds la majorité des cas

critère de diagnostic « majeur » (Mayo clinic)

POEMS syndrome: physiopathologie un syndrome « VEGF » (vascular endothelium growth factor)?

Angiogenesis

angiomas

VEGF

Osteoblast sclerotic bone lesions

Endothelial lesion arteriopathy, pulmonary hypertension

Vascular permeability

neuropathy, edema

J Neurol, 2007

Pourquoi tjrs CL lambda?

préférentielle de 2 gènes Vl (Vl1 40*01 ou Vl1 44*01)?

28/35 pts

POEMS syndrome: Traitement?

• Maladie détectable dans la moelle ou non

• Au maximum 2 lésions osseuses ou non

POEMS: prise en charge thérapeutique

IMW 2013 – D’après Dispenzieri A et al., abstr. S5-1, actualisé

46

Correspondances en Onco-

Hématologie

Plasmocytose clonale médullaire ?

Évalu

ati

on

in

itia

le a

pp

rofo

nd

ie

Oui Non

> 2 lésions osseuses

Traitement

systémique

Irradiation des sites

concernés à dose curative

Me

ille

urs

so

ins

de

su

pp

ort

Oui Non

plasmocytome unique (ou multiple ds zones limitées) irradiation loco-régionale (au moins 40 grays)

POEMS syndrome: traitement

Traitement efficace amélioration des ≠ manifestations

lente pour les signes neuro., rapide pour les autres même en l’absence d’une réponse immuno-chimique complète

correlée au taux de VEGF

lésions osseuses disséminées (ou infiltr. plasmocytaire médullaire diffuse)

high dose melphalan

+ autotransplantation

Standard dose chemo (alkylating

agents, dexamethasone, lenalidomide)

traitement “systémique” +++ diagnostic précoce

pour prévenir évolution

neuro irréversible

POEMS : traitement • Lésions osseuses non irradiables ou plasmocytose

médullaire ou pas de lésion osseuse

traitements intensifs avec autogreffe de

cellules souches


Irradiation

locorégionale

45 Gys

(15-30 séances)

38/142 POEMS (1999-2011)

Humeniuk et al., Blood 2013

Mayo Clinic

• Survie à 4 ans : 97 %

• PFS à 4 ans : 52 %

• Facteurs de risque de rechute

- DLCO < 70 %

- Existence d’une protéinurie

• 100% des patients évaluables répondeurs

• Réponses hématologiques et cliniques +++++

Traitemement “classique” Autogreffe


IMW 2013 – D’après Dispenzieri A et al., abstr. S5-1, actualisé

Correspondances en Onco-

Hématologie

Patients autogreffés pour un POEMS à la Mayo Clinic

SG

SSP

➜ Entre mars 1999 et octobre 2011 ; ASCT : n = 59

➜ Suivi moyen : 40 mois (0-147 mois)

(facteurs de risque de

rechute : IgG lambda

et PET +)

POEMS syndrome: autogreffe

POEMS: Nouveaux traitements

• Anti-VEGF

• Thalidomide

• Bortezomib

• Lenalidomide

POEMS: traitement par anti-VEGF (Bevacizumab)

(Badros et al, Blood, 2005)

POEMS: Avastin : toxicité

Chez 3/7 des patients publiés l’Avastin entraîne une

baisse du taux de VEGF mais

– aggravation neurologique et apparition

syndrome de fuite capillaire

– décès dans un tableau de défaillance multi-

viscérale dans les 4 à 9 semaines après la

première injection d ’Avastin

Kanai, Int J Med 2007

Chute brutale du taux de VEGF : • aggravation neurologique : apoptose

neurones

• fuite capillaire : apoptose des

cellules endothéliales et collapsus

d ’une grande quantité de néo-

vaisseaux

POEMS traitement:

Lenalidomide (Revlimid°)

• 1 cas publié dans Blood (A Dispenzieri) avec excellente évolution

• Série française rétrospective de 20 pts (15 centres)

11 hommes et 9 femmes, âge # 60 ans Lésions condensantes: 17 pts

IgA l: 13 pts, IgA k : 1 pt, IgG l 5 pt, FLC l : 1 pt

Royer et al, Am J Haematol, Mar 2013

Réponses : médiane 9 cycles tt (2 à 12)

Hémato : 19 / 20 évaluables, > 25%

Cliniques : 16 /20

VEGF : mesuré chez 17 pts Avant tt : 2400 pg/l (1196 – 10100)

A 1 an : 537 pg/l (304-3270)

(nle < 500 pg/l)

POEMS: Lenalidomide série française 20 malades

• Tolérance :

– 1 cas de thrombose, 1 DRESS syndrome, 8 neutropénie

• Survie :

– Avec un suivi médian de 19 mois (6-48) après le début

du Revlimid tous les patients sont vivants

4 pts ont rechuté de 9 à 18 mois après l’arrêt du Revlimid

Royer et al, Am J Haematol, Mar 2013

Patients éligibles:

vérification des

inclusions

Groupe 1: patients pouvant

être traité par irradiation ou

traitement intensif:

2 cycles Len-Dex

Groupe 2: tous les autres patients:

9 cycles Len-Dex

Irradiation

Traitement

intensif

Suivi

avec Len seul

(maintenance)

pendant un an

Suivi

pendant un an

(sans traitement)

Essai de phase II: association Revlimid-Dexamethasone dans

le syndrome POEMS

PHRC 2011

Protocole POEMS: Rev-Dex

Après 2 cycles de Revlimid

Temps de marche 10 mètres:

Avt tt : 15 sec

Après 1 cycle : 12 sec

Après 2 cycles : 10 sec

Après irradiation: 8 sec

• 20 patients inclus (+ 2 en attente)

• Mediane VEGF n=14

Avant traitement : 1618 pg/l (705-4517)

Après 1 cycle : 461 pg/l (132-2029)

Devant une neuropathie périphérique inexpliquée:

recherche d’une Ig monoclonale (IEF)

si IgG, IgA, BJ ou hypogammaglobulinémie

radiographies du squelette axial (bassin ++)

Devant un plasmocytome condensant ou mixte:

recherche d’une Ig monoclonale

recherche des signes d’un POEMS (EMG)

Diagnostic d’extension

incluant IRM du rachis et myélogramme

Dosage VEGF

POEMS syndrome: diagnostic

POEMS syndrome: Conclusions

• Traitement – importance d ’un diagnostic précoce

– Recherche d ’une lésion osseuse localisée ( irradiable)

– Traitement de référence = Intensification + autogreffe

• si lésions osseuses multiples

• si plasmocytose médullaire

• si irradiation d ’une lésion unique non efficace

– Si TT intensif impossible ou rechute : Lenalidomide?

– Dans tous les cas : protocole Revlimid/Dex

POEMS syndrome: Perspectives

• Traitement

Anticorps monoclonaux ?

anti CD38 (Daratumumab…)

• Physiopathologie

lien chaîne légère lambda et VEGF, autres

symptomes VEGF « indépendants »

Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes DES/DES … · Insuffisance rénale Atteinte...

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